Пилоидная астроцитома (ПА) — глиальная опухоль низкой степени злокачественности, которая составляет около 25—30% всех опухолей ЦНС у детей и занимает, таким образом, первое место по частоте встречаемости в детском возрасте [1, 2, 40]. По данным большинства авторов, дети составляют около 70% общего числа больных с ПА. По данным D. Walker и соавт. [12], пик встречаемости приходится на возраст 3—5 лет. В 50% случаев ПА локализуется в мозжечке. В остальных случаях — в стволе мозга и супратенториально: в области зрительных путей, гипоталамусе и подкорковых узлах. Существенно реже опухоль встречается в области спинного мозга [6, 12]. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения от 2007 г. (WHO, 2007) [14], выделяют ПА I степени злокачественности (WHO grade I) и пиломиксоидный вариант ПА, который ввиду частых рецидивов и возможного метастатического распространения опухоли был отнесен ко II степени [36]. Следует отметить, что в ряде работ встречаются сообщения о трансформации ПА в глиомы III степени злокачественности [7, 8, 11], особенно при локализации опухоли в хиазмальной области [36].

Хирургическое удаление опухоли – основной вид лечения первичных и рецидивирующих ПА различной локализации [1, 2, 4, 12, 44, 47]. Исключение составляют эндофитные опухоли зрительных путей, ассоциированные с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1), и изолированная опухоль зрительного нерва при сохранной зрительной функции [2, 50, 51]. Как известно, радикальность операции – один из основных прогностических факторов у больных с ПА различной локализации. По данным литературы, показатель 10-летней общей выживаемости (10-ОВ) составляет от 80 до 100% в случаях тотального удаления опухоли [2, 4, 8]. Радикальная операция, как правило, достижима у больных с ПА мозжечка, экзофитными опухолями ствола, при некоторых опухолях больших полушарий и III желудочка. Субтотальное удаление опухоли и существенное уменьшение ее объема (debulking) во многих случаях возможно у больных с опухолями в области хиазмы и подкорковых узлов.

Проведение биопсии эндофитной опухоли зрительных путей (без NF1) — вопрос до сегодняшнего дня дискутабельный.

По данным большинства авторов [2, 44, 47], у больных с субтотальным или частичным удалением опухоли, показатель 10-летней безрецидивной выживаемости (10-БРВ) не превышает 15—20% для всех локализаций, с высоким риском развития рецидива в ранние сроки после операции. Этот факт говорит о необходимости обсуждения вопроса комбинированного или комплексного лечения больных с радикально неоперабельными ПА.

Динамическое наблюдение (wait-and-see approach) рекомендуется следующим группам больных c ПА: после тотального удаления опухоли; в тех случаях, когда удаление опухоли не представляется возможным у больных в возрасте до 3 лет с бессимптомными опухолями; с ПА зрительных путей на фоне NF1 или без него, бессимптомно протекающих или вызывающих минимальную симптоматику независимо от возраста [5, 13, 17, 46, 48]. Это связано с тем, что у ряда больных возможно длительное бессимптомное течение заболевания, что позволяет отложить проведение любого вида лечения на более поздние сроки. Это особенно актуально у детей младшего возраста. Кроме того, у больных с ПА зрительных путей (как на фоне NF1, так и без него) описаны случаи спонтанного регресса опухоли без лечения [34, 41, 46].

Лучевая терапия (ЛТ) в течение многих лет является стандартом в лечении больных с ПА. Тем не менее оптимальная тактика ЛТ и определение показаний к различным ее видам до сегодняшнего дня являются предметом дискуссии [3, 11, 15, 16, 31, 33]. ЛТ, как самостоятельный метод лечения, применяется у больных с небольшими, труднодоступными для удаления ПА, эндофитными опухолями зрительных путей, остаточными опухолями после нерадикального удаления, а также при лечении рецидивов ПА [3, 6, 15, 18, 21, 22, 32, 49). По данным большинства авторов [15, 31—33, 49], ЛТ улучшает показатели БРВ и ОВ (табл. 1).

Стереотаксическая лучевая терапия (СРТ) и стереотаксическая радиохирургия (СРХ) на сегодняшний день являются методами выбора в лечении больных с ПА. Применение стереотаксической техники позволяет существенно снизить нагрузку на окружающие здоровые ткани и соответственно риск развития осложнений и лучевых реакций (37—47).

По данным K. Cohen и соавт. [9], J. Boethius и соавт. [3], СРХ и СРТ способствуют длительной ремиссии заболевания при неоперабельных опухолях. По мнению авторов, большинство больных должны проходить СРТ сразу после хирургического удаления опухоли либо при возникновении рецидива.

C. Hadgipanayis и соавт. [29] оценили результаты радиохирургического лечения ПА различной локализации у 37 детей. В 18 наблюдениях опухоль располагалась в области ствола, в 5 — в области таламуса, в 3 — в области мозолистого тела, зрительных путей и гипоталамической области; остальные ПА располагались конвекситально. Средняя доза облучения, подводимая на край опухоли, составила 15 Гр (9,6—22,5 Гр). На серии контрольных МРТ-исследований выявлен полный ответ опухоли в 10 наблюдениях, частичный ответ — в 8 и стабилизация — в 7. Прогрессия опухоли имела место у 12 детей. Кроме того, авторы отметили, что показатели контроля роста опухоли несколько лучше (71%) у больных, прошедших ЛТ первично, в отличие от прошедших лечение после возникновения рецидива опухоли (64%). G. Simonova и соавт. [22] оценили результаты радиотерапевтического лечения у больных с астроцитомами grade I—II (ПА — 47%) с использованием методики гипофракционирования. Разовая очаговая доза (РОД) составила 5 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) — 25 Гр. Динамическое наблюдение проводилось в течение 5 лет. Частичный или полный «ответ» опухоли наблюдался в 83% случаев, стабилизация болезни — в 11%, прогрессия — в 6%. Среднее время «ответа» опухоли на лечение составило 18 мес. Показатель 5-БРВ составил 88%. Количество осложнений — 6%.

Применение классического фракционирования (1,8—2,0 Гр) рекомендуют большинство авторов в крупном обзоре литературы [3], при этом СОД определяется в основном толерантностью критических структур. 24 больным (средний возраст 6,5 года) с глиомами хиазмы и гипоталамической области проведен курс ЛТ в режиме стандартного фракционирования: РОД 1,8 Гр, СОД 54 Гр. Показатель 5-БРВ составил 88%, ОВ — 100%. Авторы отмечают, что подведение дозы выше 54—56 Гр на хиазмальную область сопряжено с высоким риском развития зрительных нарушений. Подведение дозы выше 55—60 Гр на структуры ствола головного мозга при лечении больных с ПА также связано с высоким риском развития токсичности. В табл. 2

Ряд авторов [12, 20, 24, 25, 38] рекомендуют применять химиотерапию у детей младшего возраста (до 5 лет) с неоперабельными глиомами низкой степени злокачественности (low grade glioma, LGG), в том числе ПА (особенно у больных с NF1), с большими остатками опухоли после операции и при возникновении рецидива. Это позволяет отсрочить и в ряде случаев заменить проведение ЛТ.

В современных протоколах по лечению LGG у детей (SIOP, HIT LGG) чаще всего используют комбинацию винкристина и карбоплатина [51]. По данным авторов, ответ опухоли на проводимое лечение достигает 50—60% с рецидивами у 35% больных в первые 3 года после лечения.

Решение вопроса о выборе тактики лечения больных с ПА глубинной локализации (зрительные пути, подкорковые узлы, ствол мозга) основывается на оценке комплекса параметров, включающих возраст больного, длительность заболевания, наличие NF1, размеры и топографию опухоли, характер ее роста, наличие солидного и кистозного компонентов. В литературе показана эффективность радикального хирургического удаления, лучевой и химиотерапии. Настоящая работа посвящена оценке результатов СРТ и СРХ у больных с ПА различной локализации и определению роли и места ЛТ в лечении больных с ПА различных возрастных групп.

За период с апреля 2005 г. по май 2010 г. в отделении радиологии и радиохирургии НИИ нейрохирургии РАМН проведено лечение 101 больного с диагнозом интракраниальной ПА, в том числе 70 больных детского возраста (до 17 лет включительно) и 31 взрослый, мужского пола — 51 больной, женского — 50. Медиана возраста — 15,1 года (9,8 года у детей и 28,7 года у взрослых). У 90 (89,2%) больных проведена гистологическая верификация опухоли (в 83 случаях — удаление опухоли, в 7 — биопсия). У 11 (10,8%) больных диагноз ПА поставлен на основании клинико-рентгенологических данных: у 9 — опухоли зрительных путей (у 3 на фоне NF1), из них у 6 — опухоли зрительного нерва, у 1 — опухоль в области ножки мозга, у 1 — глубинно расположенная опухоль в левой височной области (впоследствии подтвержденная гистологически). Распределение больных в соответствии с локализацией опухоли и возрастом представлено в табл. 3.

Нейрорентгенологические методы обследования (компьютерная — КТ и магнитно-резонансная томография — МРТ) были использованы для определения локализации заболевания, радикальности операции, проведения топометрических исследований перед ЛТ и радиохирургией и динамического наблюдения за больными. МРТ осуществлялась на 2 аппаратах фирмы «General Electric», создающих магнитное поле напряженностью 1,5 Т. Для планирования стереотаксического облучения всем больным проведена МРТ в режимах Т1, Т2, 3D-SPGR и топометрическая КТ с контрастным усилением. По данным МРТ, у 90 (91%) больных нейрорентгенологическая картина заболевания была представлена зоной гетерогенно измененного сигнала, с наличием участков повышенной плотности, что особенно четко выявлялось при введении контраста. В 29 (30%) наблюдениях в опухоли выявлялись кисты.

Удаление опухоли перед ЛТ проведено у 90 больных: 64 (71%) были оперированы однократно, 19 (21%) — дважды ввиду возникновения рецидива, 7 (7,7%) больным проведены 3 операции и более. У 22 (22,5%) больных СРТ или СРХ проводилась через 6 мес и более от последней операции удаления опухоли. Оценка радикальности операции (рис. 1)

После операции гистологическая верификация проведена у всех 90 больных. Пролиферативная активность (экспрессия Ki67) оценена во всех наблюдениях. Расширенное иммуногистохимическое исследование выполнено у 12 больных с рецидивами ПА, возникшими после курса ЛТ.

Стереотаксическое облучение проводилось на линейных ускорителях Novalis, Примус, КиберНож и установке Гамма-нож. СРХ проведена у 35 (34,7%) больных. В настоящей работе в большинстве случаев — 66 (66,3%) больным проводилась СРТ как более безопасный метод лечения ПА, расположенных в области критических структур (табл. 4).

Статистический анализ включал выявление зависимых признаков (критерий ранговой корреляции Спирмена), построение кривых продолжительности жизни и выявления влияния отдельных признаков на продолжительность жизни (предельная оценка по произведению Каплана—Мейера и построение кривой продолжительности жизни по группам), определение факторов риска (логнормальная регрессионная модель) и кластерный анализ кривых продолжительности жизни. Для всех вероятностных величин определялись доверительные интервалы. Расчеты проводились с помощью пакета программ статистической обработки Statistica 8.0.

Медиана наблюдения за больными от момента начала заболевания составила 52 мес (2—228 мес). 88 (87%) больных (59 детей и 29 взрослых) были доступны катамнестическому осмотру.

На момент завершения катамнестического наблюдения (12.2010) из 88 больных, прошедших курс ЛТ, 87 (98,8%) живы. Медиана наблюдения за больными от момента проведения ЛТ составила 22,7 мес (6—60 мес). Показатель 5-БРВ для всех групп больных первично составил 67% (рис. 2).

У 5 больных отмечено изолированное увеличение степени контрастирования опухоли, без явного увеличения ее суммарного объема, что потребовало проведения дальнейшего обследования (КТ-перфузионное исследование, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) головы с метионином), не выявившего признаков прогрессии опухоли.

У 20 (22,7%) больных в среднем через 15 мес (4—24 мес) от момента завершения ЛТ отмечено увеличение размеров опухоли (рецидив), сопровождающееся нарастанием неврологической симптоматики. Из них у 14 (70%) больных выявлено увеличение объема опухоли за счет кистозного компонента с одновременным уменьшением солидного компонента, у 4 (25%) — увеличение зоны накопления контрастного вещества и одновременно увеличение кистозного компонента. Только у 2 (5%) больных выявлено увеличение опухоли за счет солидного компонента. В 1 случае ситуация расценена как продолженный рост опухоли на основании данных ПЭТ (индекс накопления — ИН радиофармпрепарата 2,3). У всех больных рецидивы опухоли были локальными. При анализе возникших рецидивов отмечено, что увеличение кист после СРТ коррелирует с наличием кист в опухоли перед лечением (р=0,02; рис. 4).

Все больные, которым проведен курс СРТ и СРХ, были разделены на две группы: 1-я группа — прошедшие СРТ — 66 (66%) больных; 2-я группа — прошедшие СРХ — 35 (34%). СРТ проводилась при размерах опухоли более 3 см и локализации в области зрительных путей, СРХ — при размерах опухоли до 3 см и ее локализации вдали от зрительных путей. Статистически достоверных различий в группах не выявлено, однако у больных, прошедших СРХ, отмечалась тенденция к увеличению частоты кистозных рецидивов опухоли (рис. 5; p=0,14).

При оценке влияния СОД на скорость возникновения рецидивов выявлено, что у больных, прошедших курс СРТ в СОД более 50 Гр, отмечается существенное увеличение частоты кистозных рецидивов в сравнении с больными, получившими СОД на опухоль менее 50 Гр (рис. 6; р=0,07).

Изучена динамика очаговых и общемозговых неврологических симптомов. Характер и выраженность симптомов заболевания зависели в основном от локализации ПА, ее размеров, наличия лучевой реакции.

Как видно на рис. 8,

Для оценки результатов лечения опухолей различной локализации все больные разделены на четыре группы: 1-я группа — с опухолью зрительных путей (нервов, хиазмы и трактов); 2-я группа — с опухолью таламуса; 3-я группа — с опухолью ствола головного мозга; 4-я группа — с опухолью мозжечка. По данным статистического анализа отмечено достоверное различие (p=0,02) в этих группах: наибольшее количество кистозных рецидивов выявлено у больных с опухолями таламуса и мозжечка (рис. 9).

При оценке таких параметров, как возраст, пол, радикальность предшествующей операции, а также первичность заболевания или больной проходил лечение по поводу рецидива опухоли, достоверной разницы в частоте возникновения кистозных рецидивов опухоли не отмечено. Кроме того, на частоту кистозных рецидивов не влияет наличие у больного NF1 или величины индекса мечения Ki 67 (более или менее 5%).

Приводим клинические наблюдения.

1. Больной С., 7 лет. Из анамнеза: ребенок болен с апреля 2007 г., когда отметил появление слабости и неловкости в правой руке, более выраженной в кисти. При обследовании по месту жительства на МРТ головы с контрастным усилением выявлено кистозное объемное образование левой ножки мозга (рис. 10).

По данным контрольной МРТ через 6 мес после удаления выявлена небольших размеров остаточная опухоль, гетерогенно копящая контрастное вещество. Принято решение о проведении СРХ на область остаточной опухоли в СОД 15 Гр по 90% предписанной изодозе (рис. 11).

По данным контрольной МРТ через 4 и 8 мес после СРХ отмечено увеличение зоны накопления контрастного вещества и увеличение зоны отека в проекции опухоли (рис. 12, а).

Данная ситуация расценена как зона лучевого повреждения. Больному предложено дальнейшее динамическое наблюдение. По данным МРТ через 3 года после СРХ отмечается полное исчезновение зоны контрастирования и кистозного компонента. Признаков остаточной опухоли нет (рис. 14).

Данное наблюдение — пример эффективности радиохирургического лечения у больного с ПА. Следует отметить, что после проведения стереотаксического облучения (особенно радиохирургического лечения) возможно появление зоны патологического накопления контрастного вещества на контрольных МРТ-томограммах, которое необходимо дифференцировать между продолженным ростом опухоли (появление зоны анаплазии) и лучевым повреждением опухоли и прилежащих мозговых структур. Для дифференциального диагноза может быть использована ПЭТ головы с метионином. В данном наблюдении ПЭТ подтвердила отсутствие признаков активной опухоли у больного.

Клинико-морфологический анализ кистозных рецидивов. Из 20 больных, у которых отмечено увеличение объема опухоли после СРТ и СРХ, ввиду нарастания общемозговой или очаговой неврологической симптоматики — 18 (90%) больных были повторно оперированы: 12 (66,7%) проведено удаление опухоли, 6 (22,2%) — стереотаксическое опорожнение кисты. Двум больным проведена ПЭТ головы с метионином, только у одного отмечен высокий ИН — 2,03, что расценено как продолженный рост опухоли, назначен курс ПХТ. Второй больной ввиду отсутствия нарастания клинической симптоматики и низкого ИН (1,48) оставлен под динамическим наблюдением.

Все 18 оперированных больных с кистозным или кистозно-солидным увеличением опухоли находятся на динамическом наблюдении. Медиана наблюдения составляет 11,8 мес (1—36 мес). Признаков повторного увеличения объема опухоли или рецидива на настоящий момент не получено.

2. Больная А., 20 лет. Первые симптомы заболевания проявились в 2000 г., когда больную стала беспокоить приступообразная головная боль пульсирующего характера в височных и лобной областях, а также появились эпизоды потемнения перед глазами с последующей кратковременной утратой сознания, тошнотой и рвотой. За 2 мес до поступления в НИИ нейрохирургии частота и интенсивность головной боли резко наросла. Они стали ежедневными, преимущественно утренними, стали сопровождаться тошнотой. При обследовании по месту жительства выявлено объемное образование пинеальной области. Больная госпитализирована в НИИ нейрохирургии. По данным дополнительного проведенного обследования подтверждено наличие опухоли пинеальной области. 14.08.08 проведена операция: удаление опухоли пинеальной области; эндоскопическая перфорация дна III желудочка. Гистологическое заключение: ПА с полиморфизмом ядер, пролиферацией эндотелия сосудов. В неврологическом статусе после операции отмечен регресс гипертензионно-гидроцефальной, стволовой и мозжечковой симптоматики. Учитывая наличие остаточной опухоли, участки инфильтративного роста по данным интраоперационных наблюдений, гистологию опухоли, принято решение о проведении курса СРТ (рис. 15, а).

В сентябре—октябре 2009 г. проведен курс СРТ в СОД 54 Гр. Перенесла удовлетворительно.

По данным МРТ через 6 мес после СРТ, отмечено увеличение зоны накопления контрастного вещества и увеличение кистозного компонента опухоли (рис. 15, б). По данным ПЭТ с метионином, признаков продолженного роста опухоли нет (ИН=1,48). Таким образом, речь вероятнее всего шла о лечебном патоморфозе, проявляющемся кистозно-дегенеративными изменениями. Учитывая стабильное состояние больной, отсутствие нарастания очаговой симптоматики, принято решение о дальнейшем динамическом наблюдении с периодичностью 1 раз в 6 мес. Через 24 мес — уменьшение степени контрастирования опухоли (рис. 15, в). Через 30 мес после ЛТ отмечен практически полный регресс солидного компонента и существенное уменьшение кистозного (рис. 15, г).

Морфологический анализ рецидивов. Как известно, ПА микроскопически состоят из биполярных астроцитов с длинными отростками и наличием волокон Розенталя (эозинофильные гомогенные волокна вытянутой формы) (рис. 16, а),

У всех 12 оперированных больных с «рецидивами» был проведен подробный морфологический и иммуногистохимический анализ гистологического материала первой операции (перед ЛТ) и рецидива. Проводилась сравнительная оценка возможной малигнизации ПА, наличия дегенеративных изменений в опухоли и лучевого патоморфоза.

При сравнительном анализе гистологического материала у всех оперированных больных с «рецидивами» отмечено нарастание реактивно-дегенеративных изменений в опухоли в виде появления очагов некроза, большого количества кист, выраженного гиалиноза стенок сосудов, нарастания ядерного полиморфизма и снижение (!) пролиферативного индекса Ki67. В целом можно было отметить отсутствие нарастания малигнизации и усиление регрессивного дегенеративного компонента во всех наблюдениях (рис. 17).

3. Больная А., 18 лет. Из анамнеза известно, что с 6 лет прихрамывает на правую ногу, правые конечности отстают в росте от левых. В апреле 2005 г. по месту жительства проведена КТ головного мозга, выявлено новообразование в области ствола мозга. Какого-либо лечения не проводилось. С февраля 2006 г. наросла слабость в правых конечностях, изменился почерк, движения в руке стали неловкими, пользуется преимущественно левой рукой при самообслуживании.

По данным МРТ головы с контрастным усилением выявлена отграниченная опухоль левой половины моста и среднего мозга. 15.05.06 опухоль удалена. Результат биопсии — ПА с микрокальцификатами.

Ввиду наличия значительных остатков опухоли принято решение о проведении СРТ: 06—08.06 г. — курс СРТ на ускорителе Novalis, РОД 1,8 Гр, СОД 59,4 Гр (рис. 18).

В январе 2008 г. отмечается ухудшение состояния в виде нарастания гемипареза, глазодвигательных нарушений, появления правосторонней гемигипестезии. По данным контрольной МРТ, существенное уменьшение солидного компонента и признаки увеличения объема опухоли за счет кистозного компонента (рис. 19).

Ввиду ухудшения состояния и увеличения кистозного компонента опухоли 18.03.08 больная повторно оперирована в НИИ нейрохирургии. Проведено иссечение стенок кисты и небольших фрагментов опухоли.

Проведен сравнительный анализ гистологических препаратов, взятых при первой и последней операциях: признаков малигнизации опухоли нет, напротив, отмечается нарастание дегенеративных изменений в опухоли в виде появления безъядерных зон (некроза), микрокист, гиалиноза сосудов и ядерного полиморфизма (рис. 20).

На сегодняшний день (2 года 10 мес после повторного удаления и 4,5 года после СРТ) общее состояние больной относительно удовлетворительное. В клинической картине заболевания отмечается практически полный регресс симптоматики. По данным МРТ от января 2011 г., признаков остаточной опухоли нет (рис. 21).

Один из наиболее значимых аспектов нашей работы — клинико-морфологическое сопоставление результатов СРТ и СРХ у больных с так называемыми кистозными изменениями в опухоли, которые во многих случаях расценивают как рецидив.

Проведено морфологическое изучение гистологического материала и его сравнительный анализ. Как известно, дегенеративно-дистрофические изменения являются характерными признаками ПА. Часто можно отметить различной степени выраженности ядерный и клеточный полиморфизм и даже наличие редких митозов, пролиферации эндотелия сосудов и некротических изменений, не являющихся свидетельством злокачественной трансформации [25, 28]. Морфологическое исследование позволило сделать заключение, что изменения в опухоли, сопровождающиеся уменьшением солидного компонента и нарастанием кистозного, служат проявлением реактивно-дегенеративных изменений в опухоли после СРТ или СРХ. При этом выявлена корреляция между использованием высоких доз СРХ и СРТ и более ранними сроками формирования кистозно-дегенеративных изменений в опухоли.

Таким образом, установлено, что данные изменения не являются истинным рецидивом опухоли, способны к обратному развитию и при отсутствии нарастания неврологической симптоматики лечения не требуют. Это также подтверждается возможностью обратного развития (регресса) этих изменений в отдаленные сроки (2 года и более) после ЛТ. Следовательно, из 20 больных с подозрением на рецидив опухоли в настоящее время истинный рецидив (подтвержденный ПЭТ с метионином) имел место только в 1 наблюдении. Общий ответ опухоли на проведенное стереотаксическое облучение составил 99% при медиане наблюдения 22,7 мес. Осложнений не зарегистрировано.

Анализируя данные анамнеза 38 больных с рецидивами, которые были повторно оперированы перед курсом ЛТ, было отмечено, что 15 (40%) рецидивов произошли в течение первых 2 лет от момента первой операции, 21 (55%) — в течение 3 лет, и 27 (71%) — в течение первых 5 лет. Это говорит о необходимости проведения стереотаксического облучения у больных с неполным (субтотальным или частичным) удалением ПА в ранние сроки после операции. Этот факт находит подтверждение в литературе: по данным большинства авторов, 10-БРВ для больных с неполным удалением опухоли не превышает 10—20% [2, 44, 47].

Как известно, СРТ и СРХ во многих протоколах являются методами выбора в лечении больных с ПА старше 5 лет и взрослых. Применение стереотаксической техники позволяет существенно снизить нагрузку на окружающие здоровые ткани и соответственно снизить риск развития осложнений и лучевых реакций. Это особенно ва