Лейкоэнцефалопатия взрослых с аксональными сфероидами и пигментированной глией (ЛСПГ, adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, OMIM 221820) представляет собой редкое неврологическое заболевание, характеризующееся демиелинизацией белого вещества головного мозга, отеком аксонов и пигментацией глиальных клеток. Данный термин охватывает два клинически и гистологически схожих заболевания — наследственную диффузную лейкоэнцефалопатию со сфероидами и пигментную ортохроматическую лейкодистрофию, которые раньше рассматривались как самостоятельные нозологии, однако сейчас объединены общим термином [1, 2].

ЛСПГ считается редкой патологией. Истинная распространенность заболевания неизвестна из-за низкой осведомленности врачей, в связи с чем значительная часть случаев остается нераспознанной. Заболевание чаще дебютирует в возрасте от 30 до 50 лет, однако описаны случаи выявления данного состояния в раннем детском возрасте и на 8-м десятилетии жизни. У женщин симптомы ЛСПГ проявляются раньше (40 лет), чем у мужчин (47 лет) [1, 2].

Наиболее частая причина ЛСПГ — аутосомно-доминантные мутации гена рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), который регулирует развитие, пролиферацию, активацию и выживание мононуклеарных фагоцитов и микроглии в ЦНС [2]. Выделено по меньшей мере 106 различных вариантов мутаций CSF1R, при этом выраженной корреляции между генотипом и фенотипом не установлено. У членов одной семьи, имеющих идентичные мутации гена CSF1R, клинические фенотипы могут существенно различаться. Вследствие мутаций de novo и генетического мозаицизма пенетрантность ЛСПГ высокая, но неполная [3, 4]. Опубликованы сообщения о носителях мутаций в возрасте старше 70 лет без клинических симптомов заболевания [2]. Пациенты с ЛСПГ, связанной с мутацией CSF1R, составляют порядка 10—25% популяции взрослых с лейкодистрофией [5]. У 20 пациентов с диагностированной лейкоэнцефалопатией с поздним началом, у которых не обнаружено мутаций гена CSF1R, были выявлены биаллельные мутации в гене AARS, причем у большинства из них наблюдался аутосомно-рецессивный тип наследования [6].

До внедрения в клиническую практику генетических методов исследования диагноз ЛСПГ устанавливался с учетом результатов биопсии головного мозга или данных аутопсии. При световой и электронной микроскопии образцов ткани головного мозга (мозолистое тело, пирамидные пути, перивентрикулярные области лобных и теменных долей) пациентов с ЛСПГ обнаруживаются участки вакуолизированного и демиелинизированного белого вещества. К характерным гистопатологическим проявлениям данного заболевания относятся деформированные астроциты и пигментированные железом или липофусцином клетки микроглии [7, 8]. Для ЛСПГ характерны также повреждение гематоэнцефалического барьера и наличие сосудистых нарушений, схожих с церебральной амилоидной ангиопатией [9].

На ранних стадиях заболевания клинические симптомы ЛСПГ, как правило, неспецифичны и отсутствие подтверждения мутаций гена CSF1R затрудняет проведение дифференциальной диагностики с другими заболеваниями.

У членов одной семьи, являющихся носителями одинаковых мутаций гена CSF1R, скорость прогрессирования симптомов может существенно варьировать [10]. От дебюта заболевания до смерти обычно проходит около 7 лет (диапазон 1—29 лет) [11, 12]. К типичным проявлениям относятся изменения в эмоционально-волевой сфере (наиболее часто — депрессия), когнитивные нарушения с исходом в деменцию лобного типа с расторможенностью, снижением критики, неспособностью концентрации внимания, снижением памяти, утратой приобретенных навыков и постепенным присоединением расстройств высших корковых функций — моторной афазии, аграфии, акалькулии. Кроме того, частыми проявлениями ЛСПГ являются пирамидный синдром (спастичность, гиперрефлексия, геми- или тетрапарез), экстрапирамидные нарушения (ДОФА-резистентный акинетико-ригидный синдром, брадикинезия, постуральные нарушения, тремор, дистония, дискинезия), бульбарные и псевдобульбарные симптомы (дисфагия, дизартрия, небный миоклонус), мозжечковая атаксия, гемианопсия, нарушения чувствительности, а также эпилептические приступы. При прогрессировании заболевания нарушаются ходьба и другие целенаправленные движения, возникает дезориентация в месте, времени и собственной личности, а продуктивный контакт с пациентом становится практически невозможным [11, 12].

Вариабельность и неспецифичность клинических проявлений ЛСПГ обусловливают высокую частоту ошибочной диагностики таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, лобно-височная деменция, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, нормотензивная гидроцефалия, болезнь Крейтцфельдта—Якоба, васкулиты ЦНС и др. [11, 12].

К типичным нейровизуализиционным находкам по данным КТ относятся небольшие перивентрикулярные кальцификаты вблизи передних рогов боковых желудочков. Пораженные участки имеют низкую интенсивность сигнала и не накапливают контраст. Связь между образованием кальцификатов и патогенетическими механизмами, лежащими в основе заболевания, до настоящего времени не установлена [13].

Ведущая роль в диагностике ЛСПГ принадлежит МРТ головного мозга. У досимптомных носителей мутаций на T2-WI часто обнаруживаются не соответствующие возрасту неспецифические гиперинтенсивные очаги в белом веществе больших полушарий [1].

Типичными нейровизуализационными находками у пациентов с клиническими проявлениями ЛСПГ являются двусторонние, асимметричные, сливные очаги в подкорковых и глубинных отделах белого вещества, локализующиеся преимущественно в лобных и теменных долях головного мозга. На T1-WI пораженные области имеют гипоинтенсивный сигнал и не накапливают гадолиний при контрастировании, на T2-WI и FLAIR-режиме очаги выглядят гиперинтенсивными. В связи с поражением белого вещества характерно расширение желудочков уже на ранних стадиях заболевания. С течением времени в патологический процесс вовлекаются затылочные и височные области, развивается очаговая или общая атрофия головного мозга, которая преобладает в лобных или лобно-теменных отделах [14]. К характерным признакам ЛСПГ относится также истончение коры и мозолистого тела. Следует учитывать, что для ЛСПГ нетипичны значительное изменение серого вещества и атрофические изменения ствола, не поражается или минимально вовлекается мозжечок [1, 2, 12].

У некоторых пациентов с ЛСПГ на DWI-последовательностях могут выявляться небольшие участки ограничения диффузии, которые сохраняются в течение нескольких месяцев и зачастую ошибочно интерпретируются как инсульт.

При МР-спектроскопии отмечается значительное повышение уровней холина, миоинозитола и лактата, а также снижение пика N-ацетиласпартата, что может использоваться в дифференциальной диагностике ЛСПГ с церебральной аутосомно-доминантной артериопатией с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) [1, 2, 15]. Количественная оценка белого вещества посредством анализа диффузии воды при ЛСПГ может осуществляться в режиме DTI [16].

При исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) отклонения, как правило, не выявляются. У некоторых пациентов в ЦСЖ могут обнаруживаться олигоклональные иммуноглобулины, а также повышенное содержание белка легкой цепи нейрофиламента NF-L (маркер гибели нейронов и повреждения аксонов) [12].

В настоящее время общепринятой специфической терапии не существует, заболевание неизбежно приводит к летальному исходу в течение нескольких лет. У некоторых пациентов предпринимались попытки трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, что в ряде случаев приводило к клинической стабилизации, но в 1 случае закончилось смертельным исходом. Несмотря на то что паркинсонизм является ДОФА-резистентным, учитывая возможные индивидуальные особенности, целесообразно пробное назначение препаратов L-ДОФА. Следует учитывать, что при наличии депрессии антидепрессанты не дают стойкого положительного эффекта, а назначение типичных нейролептиков может способствовать возникновению эпилептических приступов и усугублению проявлений паркинсонизма [12].

Клиническое наблюдение

Пациентка А., 43 лет, находилась на стационарном лечении в неврологическом отделении РНПЦ неврологии и нейрохирургии.

Анамнез заболевания: считает себя больной с июля 2020 г., когда отмечался эпизод падения без видимой причины. За медицинской помощью не обращалась. В октябре 2021 г. было проведено оперативное лечение по поводу halus valgus с двух сторон, после чего стала отмечать изменение походки. В начале 2022 г. присоединились жалобы на слабость в нижних конечностях, изменение почерка, нарушение памяти.

Генеалогический анамнез: имеет 2 здоровых детей (мальчики), сестру 34 лет.

В июне 2022 г. пациентке выполнена МРТ головного мозга без контрастного усиления: МР-картина демиелинизирующего процесса в веществе головного мозга с признаками активности процесса. Нейровизуализационные данные характерны для рассеянного склероза. Подоболочный отек зрительного нерва слева. Госпитализирована в Витебскую областную клиническую больницу, откуда была выписана с диагнозом: дегенеративное заболевание ЦНС? Акинетико-ригидный синдром. Цервикальная дистония. Астенический синдром.

В июле-августе 2022 г. находилась на стационарном лечении в РНПЦ неврологии и нейрохирургии. По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением: в белом веществе головного мозга, преимущественно перивентрикулярно, определяются очаги, участки повышения сигнала на T2WI и Flair. Боковые, III желудочки, кортикальные борозды полушарий мозга диффузно расширены. Заключение: МРТ-картина больше в пользу резидуальных изменений вследствие перенесенного монофазного процесса. Проведено исследование ЦСЖ: бесцветная, прозрачная, общий белок 0,34 г/л, глюкоза 3,26 ммоль/л, цитоз ¹/₃, лимфоциты 1·10⁶ /л. Исследование ЦСЖ на вирусы — результат отрицательный. Консультирована психологом: когнитивный статус ближе к когнитивному снижению по смешанному типу (на фоне брадифрении). Оценка по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) 22 балла за счет нарушения ориентации и памяти (норма 28—30 баллов), по Батарее лобной дисфункции (FAB) 14 баллов (норма 16—18 баллов). Проведена пульс-терапия глюкокортикостероидами — метилпреднизолон 1000 мг внутривенно капельно 5 дней с последующим переходом на пероральный прием по убывающей схеме в течение 3 мес. Выписана с диагнозом: демиелинизирующее заболевание ЦНС, монофазный процесс по данным МРТ с умеренным акинетико-ригидным синдромом, выраженным когнитивным снижением. На фоне приема глюкокортикостероидов положительной динамики не отмечалось.

В сентябре 2022 г. при повторной госпитализации в РНПЦ неврологии и нейрохирургии выполнялся ТАП-тест, получен отрицательный результат. По данным МРТ шейного и грудного отделов позвоночника: дегенеративные изменения шейного и грудного отделов позвоночника, экструзия межпозвоночного диска C_V—C_VI. На МРТ головного мозга: в белом веществе больших полушарий, преимущественно перивентрикулярно, определяются очаги, участки повышения сигнала на T2WI и на FLAIR с вовлечением в патологический процесс дугообразных волокон. Заключение: по данным МРТ (учитывая отсутствие патологических очагов в шейном и грудном отделах спинного мозга) больше данных в пользу прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

В апреле 2023 г. пациентке выполнено исследование ДНК методом клинического секвенирования (большая неврологическая панель): обнаружена гетерозиготная мутация c.2342C>T в гене CSF1R, что при соответствующем фенотипе позволило диагностировать наследственную диффузную лейкоэнцефалопатию со сфероидами.

В октябре 2023 г. повторно выполнена МРТ головного мозга: в белом веществе головного мозга, преимущественно перивентрикулярно, определяются участки повышения сигнала на T2WI и на FLAIR (рис. 1), отмечается вовлечение в процесс дугообразных волокон. Боковые, III желудочки, кортикальные борозды полушарий мозга диффузно расширены (см. рис. 1, а). В левом каротидном бассейне отмечается снижение перфузии в режиме CBF (рис. 2 на цв. вклейке). Заключение: МР-картина мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Рис. 1. Пациентка А. (11.10.2023).

а — МРТ T2 FLAIR-режим, в белом веществе головного мозга, преимущественно перивентрикулярно, определяются очаги, участки повышения сигнала. Боковые, III желудочки, кортикальные борозды полушарий мозга диффузно расширены; б — МРТ T1-режим, в белом веществе головного мозга, преимущественно перивентрикулярно, определяются очаги, участки повышения сигнала.

Рис. 2. Пациентка А. (11.10.2023). МРТ CBF-режим, снижение перфузии в левом каротидном бассейне.

Неврологический статус: пациентка в сознании, ориентирована верно. Черепные нервы: зрачки равновеликие, нистагма нет, движения глазных яблок в полном объеме, снижена конвергенция, носогубные складки симметричны, язык по средней линии. Рефлексы орального автоматизма не вызываются. Сила верхних и нижних конечностей достаточная. Легкая аксиальная ригидность. Мышечный тонус в верхних конечностях повышен по экстрапирамидному типу с феноменом «зубчатого колеса», в нижних — по пластическому типу, больше слева. Глубокие рефлексы повышены, больше слева, вызываются с расширенных зон. Брюшные рефлексы вызываются, подошвенные — отсутствуют с обеих сторон, рефлекс Бабинского слева. Тремор кисти слева. В пробе Ромберга неустойчива. Пальценосовую и коленно-пяточную пробы выполняет с легкой интенцией. Убедительных расстройств поверхностной чувствительности не выявлено. Суставно-мышечная чувствительность не нарушена. Менингеальных симптомов нет. Передвигается с поддержкой. Нарушена инициация движения, отмечается дистоническая установка левой стопы (супинация) при попытке ходьбы. Камптокормия. Нарушение функции тазовых органов по типу недержания мочи.

Когнитивный статус: значения по шкале MoCA — 19 баллов (норма ≥26 баллов), MMSE — 23 балла (норма 28—30 баллов), FAB — 11 баллов (норма 16—18 баллов). Заключение психиатра с учетом результатов нейропсихологического тестирования: F 02.80. Деменция легкой степени при нейродегенеративном заболевании ЦНС с кинетической и кинестетической афазией.

Пациентка выписана из РНПЦ неврологии и нейрохирургии с диагнозом: наследственная диффузная лейкоэнцефалопатия со сфероидами, ассоциированная с мутацией c.2342C>T в гене CSF1R, с выраженным акинетико-ригидным синдромом, выраженной астазией-абазией, с двусторонней пирамидной недостаточностью, нарушение функции тазовых органов по типу недержания мочи. F02.80. Деменция легкой степени с кинетической и кинестетической афазией.

Поскольку выявление миссенс-мутации в гене CSF1R ассоциировано с доминантной формой наследственной диффузной лейкоэнцефалопатии со сфероидами, было рекомендовано выполнение NGS-секвенирования по Сэнгеру для уточнения происхождения и клинического значения выявленной мутации. По результатам исследования обнаружено носительство указанной мутации у клинически здорового отца, которому в октябре 2023 г. была выполнена МРТ головного мозга: в белом веществе обоих полушарий на T2WI и FLAIR определяется множество гиперинтенсивных очагов (рис. 3, а). Желудочки расширены: правый боковой на уровне тела — до 21 мм, левый боковой — до 24 мм, III — 9 мм, IV — 16 мм (рис. 3, б). Неврологический статус соответствует норме. При тестировании состояния когнитивных функций по MoCA — 21 балл, по MMSE — 26 баллов. Вероятно, снижение данных показателей по отношению к нормативным значениям обусловлено возрастными изменениями (пациенту 67 лет). Наличие мутации в гене CSF1R у отца может отражать неполную пенетрантность либо доклиническую стадию болезни, поскольку в литературе описаны случаи очень позднего начала и значительных внутрисемейных различий по возрасту манифестации симптомов заболевания.

Рис. 3. Пациент В. (13.10.2023).

а — МРТ T2 FLAIR-режим, в белом веществе обоих полушарий головного мозга определяется множество гиперинтенсивных очагов; б — МРТ T2 FLAIR-режим, желудочковая система расширена.

В октябре 2023 г. сестре пациентки также была выполнена МРТ головного мозга: на T2WI- и FLAIR-режиме перивентрикулярно в дорсальных отделах лобной доли слева обнаружен участок повышенного МР-сигнала 8,2×3,5 мм (рис. 4, а). Желудочковая система обычной конфигурации, симметрична, расширена (рис. 4, б). Центральные отделы боковых желудочков (D<S) — 16,8 мм слева и 12,0 мм справа, III — до 9,7 мм, IV — не изменен. Заключение: супратенториальная вентрикуломегалия. Единичный локальный участок измененного сигнала в лобной доле слева. Неврологический статус соответствует норме. Состояние когнитивных функций по MoCA (29 баллов) и MMSE (30 баллов) соответствует возрастной норме. Генетическое исследование не проводилось.

Рис. 4. Пациентка Ю. (13.10.2023).

а — МРТ T2 FLAIR-режим, локальный участок повышенного МР-сигнала перивентрикулярно в дорсальных отделах лобной доли слева 8,2×3,5 мм; б — МРТ T2 FLAIR-режим, желудочковая система расширена.

Обсуждение

На сегодняшний день отсутствуют общепринятая классификация генетически обусловленных форм лейкоэнцефалопатий, а также четкие критерии постановки диагноза ЛСПГ. Описанный нами клинический случай заболевания, связанный с мутацией гена CSF1R, соответствует основным характеристикам данной патологии, опубликованным в современной литературе. Среди особенностей приведенного нами наблюдения следует отметить дебют клинических проявлений с двигательных нарушений, поскольку чаще первыми симптомами ЛСПГ являются когнитивные и/или личностные расстройства, а двигательный дефицит, как правило, присоединяется на более поздних стадиях заболевания. Долабораторная диагностика ЛСПГ опирается, прежде всего, на данные МРТ головного мозга. В приведенном клиническом описании у пациентки выявлены участки пораженного белого вещества (гиперинтенсивность в режимах T2 и FLAIR) на фоне расширения желудочковой системы, а также кортикальных борозд полушарий мозга. МР-картина мультифокальной лейкоэнцефалопатии явилась основным нейровизуализационным признаком, позволившим заподозрить ЛСПГ у данной пациентки. Согласно данным литературы, наиболее часто у пациентов с ЛСПГ ошибочно диагностируются рассеянный склероз, лобно-височная деменция, CADASIL, острое нарушение мозгового кровообращения, кортикобазальная дегенерация, изолированный васкулит ЦНС и др. Следует помнить о том, что ЛСПГ часто манифестирует у взрослых пациентов на фоне сопутствующих цереброваскулярных заболеваний, соответственно, клинические симптомы и нейровизуализационные признаки данных состояний могут маскировать проявления друг друга и задерживать своевременную постановку правильного диагноза [12]. Генетический скрининг на носительство мутаций в основных кандидатных генах наследственных лейкоэнцефалопатий следует рекомендовать не только пациентам с наличием характерных нейровизуализационных изменений и клинических проявлений, но и прямым родственникам по восходящей и нисходящей линиям носителей мутаций, в том числе при отсутствии у них симптомов заболевания [10, 12]. Решающее значение для диагностики ЛСПГ в описанном нами клиническом наблюдении имело выполнение генетического исследования ДНК методом клинического секвенирования, которое позволило обнаружить гетерозиготную мутацию c.2342C>T в гене CSF1R. Таким образом, характерный фенотип, типичные нейровизуализационные изменения при проведении МРТ головного мозга, нормальный состав ЦСЖ и генетическое подтверждение мутации гена рецептора колониестимулирующего фактора 1 позволили установить диагноз ЛСПГ у обследованной нами пациентки. До настоящего времени сохраняется проблема гиподиагностики данного заболевания, поскольку оно остается малоизученным, а осведомленность среди практикующих врачей — недостаточной. Кроме того, не разработаны общепринятые алгоритмы диагностики и подходы к терапии пациентов с ЛСПГ. Данные литературы, посвященные этой проблеме, весьма немногочисленны, а в русскоязычных источниках имеются лишь единичные публикации. Таким образом, дальнейшее изучение данной нозологии является весьма актуальной задачей и может способствовать улучшению качества оказания помощи пациентам с ЛСПГ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.