Пациенты с жалобами на боль в области нижней части спины (БНЧС) составляют значительную часть амбулаторного приема специалистов различного профиля — неврологов, врачей общей практики, мануальных терапевтов, остеопатов и пр. Болевой синдром в этой области возникает эпизодически в течение жизни у 65—80% населения во всем мире, а ежегодно — у 25—40% [1]. Эпидемиологические исследования, проведенные в РФ, показали, что 35—90% взрослого населения на протяжении жизни переносят не менее одного эпизода боли в спине, при этом в различных социальных группах дорсалгии составляют от 20 до 80% случаев временной нетрудоспособности [2]. Помимо болевых ощущений, у пациентов с БНЧС зачастую наблюдается значимое напряжение паравертебральных мышц, выраженность которого может варьировать в значительных пределах (рис. 1).

Рис. 1. Внешний вид пациента с острой неспецифической болью в области нижней части спины и выраженным напряжением паравертебральных мышц (симптом «распорки»).

Согласно отечественным Клиническим рекомендациям по лечению скелетно-мышечных (неспецифических) болей в области нижней части спины [3], триаду фармакологических средств, используемых в терапии острой боли, составляют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), миорелаксанты и витамины группы B. Несмотря на традиционный взгляд на то, что из всех вышеперечисленных препаратов именно НПВП вносят самый значимый вклад в успешность лекарственной терапии пациентов с вертеброгенными дорсалгиями, в недавнем сравнительном анализе эффективности и переносимости различных фармакологических средств для лечения данной патологии (НПВП, миорелаксанты, противоэпилептические препараты, простые анальгетики, слабые опиоиды, глюкокортикостероиды и их комбинации) было показано, что наиболее выраженный положительный эффект от лечения по сравнению с плацебо наблюдался у пациентов, принимавших толперизона гидрохлорид (ТГ) [4]. Миорелаксанты рекомендуются для уменьшения, с одной стороны, болезненного гипертонуса мышц, а с другой — интенсивности болевого синдрома (коанальгетическое действие) [5].

Группа миорелаксантов неоднородна, лекарственные препараты, входящие в нее, отличаются друг от друга как по эффективности, так и по частоте и выраженности развития побочных эффектов. В РФ наиболее часто назначаемым миорелаксантом является ТГ (Мидокалм) [6]. Структура толперизона близка к структуре местных анестетиков, особенно лидокаина, он обладает высоким сродством к ионным каналам клеточных мембран нейронов [7]. ТГ действует как стабилизатор мембран нервных клеток и не обладает существенным сродством к холинергическим, адренергическим, дофаминергическим или серотонинергическим рецепторам ЦНС. Он подавляет патологическую активность моно- и полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга, устраняет избыточное возбуждение ретикулярной формации, приводя к миорелаксации без развития седативного эффекта и синдрома отмены [8, 9]. В этом его отличие от других центральных миорелаксантов — бензодиазепинов, баклофена и тизанидина. Многоцентровые клинические исследования в РФ показали, что применение ТГ по 150 мг 3 раза в сутки с целью снижения болезненного напряжения паравертебральных мышц [10], а также добавление ТГ к НПВП при острой неспецифической БНЧС (ОБНЧС), значимо уменьшают выраженность алгического синдрома и ускоряют функциональное восстановление пациентов [11].

Мидокалм может быть назначен как перорально (таблетированная форма), так и парентерально в виде внутримышечных инъекций. Возможна ступенчатая схема лечения, включающая применение препарата вначале в виде таблеток с последующим переходом на парентеральное введение. До настоящего момента остаются неизученными вопросы целесообразности, эффективности и места ступенчатой схемы использования ТГ в лечении пациентов с ОБНЧС, несмотря на многочисленные исследования, проведенные с применением этого препарата (табл. 1).

Таблица 1. Основные исследования, проведенные с применением ТГ

Цель исследования — анализ эффективности и переносимости различных схем применения ТГ в лечении пациентов с ОБНЧС. Основные задачи исследования: оценить показатели эффективности применения различных схем ТГ у пациентов с ОБНЧС (по результатам анализа динамики изменения визуально-аналоговой шкалы боли (ВАШ-Б)); оценить показатели безопасности применения и переносимости ТГ у пациентов с ОБНЧС; разработать оригинальный алгоритм использования различных схем применения ТГ у пациентов с ОБНЧС.

Материал и методы

В открытом наблюдательном многоцентровом исследовании приняли участие 90 пациентов (43 мужчины и 47 женщин) с ОБНЧС (M54.5 по МКБ-10) в возрасте от 18 лет и старше (54,3 [48,7; 61,3] года) (исследование ТОЛЕДО).

Критерии включения: пациенты с ОБНЧС старше 18 лет; подписанное информированное согласие.

Критерии невключения: заболевания и состояния, которые, по мнению исследователя, затрудняют интерпретацию результатов обследования (могут оказать влияние на оценку конечных точек); применение, в том числе разовое, парацетамола, НПВП в любой лекарственной форме и других обезболивающих препаратов в течение предшествующих 48 ч до рандомизации; тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические и неврологические заболевания (любые заболевания или состояния, которые угрожают жизни больного или ухудшают прогноз основного заболевания, а также делают невозможным проведение клинического исследования у больного); психические заболевания, сведения о злоупотреблении наркотическими/лекарственными препаратами и/или алкоголизме; повышенная чувствительность к ацеклофенаку, витаминам группы B, ТГ, по данным анамнеза; хронический болевой синдром в области нижней части спины.

Пациенты, включенные в исследование, в дальнейшем случайным образом (метод конвертов) были разделены на 2 группы. Лечение больных 1-й группы (n=45) включало базовую терапию — НПВП (ацеклофенак 200 мг/сут, 10 сут), витамины группы B (1 мес) — и прием пролонгированной формы ТГ (450 мг/сут, длительностью не менее 14 сут per os). В терапии пациентов 2-й группы (n=45) также использовалось базовое лечение, к которому добавляли ступенчатую схему приема ТГ — 2 мл в/м 2 раза в день 5 дней, затем пролонгированная форма ТГ 450 мг/сут (не менее 10 сут). Контрольные исследования и диагностические процедуры проводились на 3 визитах: визит 1 — скрининг и начало терапии (день 1); визит 2 — промежуточный (день 14); визит 3 — заключительный (день 30). Для более точного анализа эффективности проводимой терапии на визите 1 все пациенты были разделены дополнительно на 3 подгруппы в зависимости от интенсивности болевых ощущений по ВАШ-Б (легкий — значения по ВАШ-Б 5—44 мм), умеренный — 45—74 мм, выраженный — >74 мм).

Оценка эффективности и переносимости лечения осуществлялась на основании анализа следующих показателей: интенсивность болевого синдрома — по ВАШ-Б (100 мм) [18]; дважды модифицированный тест Schober (MMST) [19]; функциональная активность, связанная с болью в спине (опросник Роланда—Мориса, ОРМ) [20]; шкала приверженности лечению (Drug Attitude Inventory, DAI-10) [21]; шкала оценки дневной сонливости Epworth (ESS) [22]; длительность приема ТГ (сутки); частота и характер нежелательных явлений (НЯ), отказ от применения препарата в дальнейшем.

Статистический анализ включал формирование базы данных в программе Excel, в которую вносились полученные в ходе исследования результаты. Использовались общепринятые методы анализа из пакета программ Statistica 7.0 («StatSoft, Inc.», США) в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований [23]. Значимость различий между количественными величинами оценивали по критериям t Стьюдента (для нормально распределенных величин) или Манна—Уитни (в случае непараметрических данных). Пороговый уровень значимости был принят равным 0,05.

Результаты

Среди 90 пациентов, включенных в исследование, незначительно преобладали женщины, с избыточной массой тела и длительностью заболевания 7,4±1,3 сут. Болевой синдром преимущественно беспокоил пациентов в первую половину дня и уменьшался после физической нагрузки. Общая характеристика больных представлена в табл. 2.

Таблица 2. Общая характеристика пациентов с ОБНЧС (n=90)

Примечание. ИМТ — индекс массы тела, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

В 1-й группе было зарегистрировано 12 (26,7%) пациентов с легким болевым синдромом, 24 (53,3%) — с умеренным и 9 (20%) — с выраженным. Во 2-й группе легкий болевой синдром был диагностирован у 13 (28,9%) пациентов, умеренный — у 22 (48,9%), выраженный — у 10 (22,2%) (табл. 3). На фоне проводимой терапии отмечалась значимая положительная динамика в виде снижения интенсивности боли во всех основных группах и подгруппах, по сравнению с исходными значениями. Обращает на себя внимание, что число пациентов с легким болевым синдромом не отличалось в двух группах. Среди пациентов с умеренной болью статистически значимо более полный контроль над болью отмечался во 2-й группе на визитах 1 (p=0,0013) и 3 (p=0,0021). Среди пациентов с выраженным болевым синдромом лучший результат от лечения на визите 3 наблюдался во 2-й группе (p=0,0016).

Таблица 3. Динамика изучавшихся параметров у обследованных больных, M±SD

Примечание. * — p<0,05 по сравнению между группами; Δ — p<0,05 по сравнению с исходными данными.

Помимо уменьшения выраженности болевого синдрома, на фоне проводимого лечения у всех пациентов также статистически значимо увеличилась амплитуда движений в пояснично-крестцовом отделе позвоночника (по данным анализа результатов теста MMST) и улучшилась функциональная активность (по данным анализа результатов опросника ОРМ), по сравнению с исходным состоянием. Во 2-й группе наблюдались более значимые положительные изменения по сравнению с 1-й группой среди пациентов с умеренно выраженным болевым синдромом (на визитах 2 и 3), а также среди пациентов с выраженной болью (на визите 3).

Следует отметить высокую приверженность терапии у пациентов обеих групп: среднее значение опросника DAI-10 имело положительное значение на протяжении всего исследования. В первые 14 сут терапии у пациентов 1-й группы приверженность была значимо выше по сравнению с пациентами 2-й группы, однако по прошествии 30 сут наблюдения межгрупповых различий не наблюдалось.

На фоне проводимой терапии у наблюдаемых пациентов не отмечались признаки избыточной дневной сонливости согласно анализу результатов оценки дневной сонливости по шкале ESS. На всех визитах в обеих группах среднее значение ESS оставалось в диапазоне до 8 баллов (без значимого межгруппового различия).

После анализа средней длительности приема ТГ оказалось, что у пациентов с легкой и выраженной болью значимых различий между 1-й и 2-й группами не было (рис. 2). При умеренно выраженном болевом синдроме пациенты 2-й группы использовали ТГ значимо меньший срок (16,4±1,6 сут) по сравнению с пациентами 1-й группы (19,6±2,2 сут, p=0,0022).

Рис. 2. Средняя длительность приема ТГ в исследуемых группах.

* — p<0,05.

В обеих исследуемых группах отмечались НЯ в виде головокружения на фоне снижения артериального давления — 2 (4,4%) пациента в 1-й группе и 1 (2,2%) — во 2-й, диспепсии — 3 (6,7%) пациента в 1-й группе и 4 (8,9%) — во 2-й, а также аллергического дерматита — 1 (2,2%) пациент в 1-й группе и 2 (4,4%) — во 2-й. Все вышеуказанные НЯ были выражены незначительно и не явились основанием для отказа от проводимой терапии.

Обсуждение

Несмотря на кажущуюся простоту начальной терапии и дальнейшей маршрутизации пациентов с неспецифической БНЧС, в курации пациентов этого профиля имеется ряд тонких нюансов, которые могут подчас определить в целом успешность проводимого лечения. Это относится, в частности, и к назначению миорелаксантов как базовых препаратов для лечения пациентов с вертеброгенными дорсалгиями. Согласно результатам Кохрейновского обзора, посвященного применению миорелаксантов для лечения вертеброгенных дорсалгий, препараты этой группы «эффективны, однако наличие нежелательных явлений требует применения их с осторожностью» [24]. Действительно, значительная часть миорелаксантов обладает выраженными побочными эффектами в виде сонливости, головокружения, расстройства внимания, что ограничивает их широкое применение в неврологической практике. В этом отношении ТГ выделяется среди всех препаратов этой группы благоприятным профилем безопасности и переносимости. Он не влияет на когнитивные функции и способность водителя управлять транспортным средством, а также не вызывает седацию [25], поэтому может рассматриваться как препарат первой линии среди средств этой группы. Наличие формы для парентерального введения ТГ позволяет лечащему врачу применять различные схемы назначения препарата, исходя из особенностей заболевания у конкретного пациента.

В представленном открытом исследовании оценивались эффективность и переносимость применения различных схем ТГ для лечения пациентов с острой неспецифической дорсалгией. У одной группы больных с ОБНЧС использовался исключительно пероральный прием ТГ, у другой — ступенчатая схема: парентеральное введение с последующим переходом на пероральный прием. Согласно результатам исследований, посвященных анализу эффективности применения противоболевых препаратов для лечения скелетно-мышечной боли, снижение интенсивности болевого синдрома не зависит от способа введения лекарственного вещества [26, 27]. Этот постулат, однако, имеет отношение лишь для тех препаратов, которые имеют практически идентичный активный состав как для перорального, так и для парентерального приема. Говоря о ТГ (Мидокалм), это не совсем так, поскольку в ампуле препарата содержится 2,5 мг лидокаина, который сам по себе обладает противоболевой активностью. Поэтому на момент начала исследования мы предполагали, что ступенчатая схема приема ТГ будет иметь некоторые преимущества перед исключительно пероральным приемом.

При оценке эффективности лечения пациентов с ОБНЧС с легким болевым синдромом никаких различий в исследуемых параметрах получено не было, а при умеренной и выраженной боли ступенчатая схема оказалась более эффективной в отношении как снижения интенсивности болевого синдрома, так и увеличения амплитуды движений в поясничном отделе позвоночника, а также увеличения функциональной активности больных. При легкой и умеренной боли 2-недельный прием ТГ в составе комплексной терапии оказался достаточным для достижения полного контроля над болью, в то время как у пациентов с выраженной болью для этого потребовалось около 30 сут. На наш взгляд, это важный результат проведенного исследования, поскольку в инструкции к ТГ нет указаний на четкий срок применения препарата, а в большинстве работ, проведенных ранее [15, 16, 17], ТГ применялся всего 14 сут, что, вероятно, недостаточно для ряда пациентов с изначально высокой интенсивностью болевого синдрома.

Также необходимо отметить, что среди больных, получавших ТГ только перорально в первые 2 нед терапии, наблюдалась более высокая приверженность лечению. Это неудивительно, поскольку в ряде исследований было показано, что главным свойством препарата, ассоциированным с высоким комплаенсом со стороны пациентов, является удобство его приема [28, 29]. В данном случае применение пролонгированной формы ТГ 450 мг 1 раз в сутки (Мидокалм Лонг), безусловно, является более удобным, по сравнению с внутримышечным введением препарата 2 раза в сутки. Комбинация НПВП, миорелаксанта и витаминов группы B имела хороший профиль переносимости, без развития выраженной седации, дневной сонливости, головокружения, расстройства внимания и памяти, что соответствует результатам исследований, проведенных ранее [15, 25].

По результатам проведенного исследования, нами предлагается использовать индивидуализированный протокол назначения ТГ, основанный на стратификации пациентов по интенсивности болевого синдрома, оцененной по ВАШ-Б (рис. 3). Такой подход позволяет четко разделить тех пациентов, в лечении которых возможно успешное назначение исключительно пероральной формы препарата на 14 дней (легкий болевой синдром, значения по ВАШ-Б 5—44 мм), а также больных, которым показана ступенчатая терапия ТГ в течение или 15 дней (умеренный болевой синдром, значения по ВАШ-Б 45—74 мм), или 25 дней (выраженный болевой синдром, значения по ВАШ-Б >74 мм).

Рис. 3. Протокол индивидуализированного назначения ТГ для лечения пациентов с ОБНЧС.

Заключение

Значительное увеличение частоты применения миорелаксантов для лечения неспецифической скелетно-мышечной БНЧС, наблюдаемое в настоящее время, диктует необходимость разработки унифицированных схем использования данных лекарственных форм с целью повышения эффективности проводимого лечения. В настоящем исследовании продемонстрировано, что применение ТГ в составе комплексной терапии острой вертеброгенной дорсалгии является эффективным и безопасным, а предложенный протокол стратификации пациентов по уровню интенсивности болевого синдрома позволяет четко выделить тех пациентов, в лечении которых целесообразно использовать ступенчатую схему назначения препарата.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.