Эпидемиология

Эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах, неизменно свидетельствуют, что соотношение распространенности депрессии у женщин по сравнению с мужчинами составляет примерно 2 к 1 [1—7]. Такое различие фиксируется с раннего подросткового возраста, начиная с 12—14 лет [8—10]. По данным исследования Всемирной организации здравоохранения, такие гендерные различия во встречаемости депрессии наименее выражены в молодых возрастных группах и усиливаются у взрослых [11]. В недавно проведенном методом опроса исследовании в Испании среди пожилого населения (6520 человек старше 65 лет) выявлено наличие депрессивного расстройства у 16,8% женщин и 7,1% мужчин [12]. Тогда как среди женщин выше распространенность депрессивных расстройств, среди мужчин значительно чаще выявляются алкоголизм и другие виды зависимости [13, 14]. При депрессии в рамках биполярного расстройства и депрессии, сопутствующей соматическим заболеваниям, для женщин характерны более тяжелая симптоматика и более выраженное влияние на качество жизни [15, 16].

Существует устойчивая взаимосвязь между частотой наиболее распространенных психических расстройств и рядом социальных факторов, затрагивающих как мужчин, так и женщин. К ним относятся уровень дохода, проживание в условиях бедности и низкое материальное положение, наличие финансовых долгов, низкий уровень образования, безработица, а также социальная изоляция и отсутствие поддержки [17—20]. В исследовании J. Sendra-Gutiérrez и соавт. [12], по результатам многофакторного анализа, на частоту депрессии у женщин старше 65 лет значимо влияли низкий уровень грамотности, наличие хронического заболевания, затруднения при ходьбе и недостаток или отсутствие интереса со стороны окружающих, а у мужчин этой возрастной группы наличие депрессии чаще выявлялось при наличии болевого синдрома. Иными словами, речь идет о специфических гендерных различиях влияния социальных факторов.

Клинико-психологические аспекты

В процессе анализа причин таких гендерных различий некоторыми исследователями было сформулировано предположение о наличии характерной дискриминации по половому признаку в существующих критериях диагностики депрессии [21—23]. Ученые и практикующие врачи, специализирующиеся в психологии мужчин и маскулинности, выразили сомнения, касающиеся обоснованности эпидемиологических данных о том, что мужчины испытывают депрессию гораздо реже, нежели женщины [21—26]. Ими был поставлен вопрос о том, являются ли эти показатели абсолютными или отражают разницу в том, как мужчины и женщины ощущают депрессию и справляются с ней [27, 28].

Известно, что суицид является наиболее серьезным последствием депрессии, которая лежит в основе более ¹/₂ совершенных самоубийств [29]. Несмотря на то, что у женщин отмечается более высокое количество депрессий и попыток суицида, вероятность гибели мужчин от него от 2 до 6 раз выше, чем у женщин[25, 30, 31]. Результатом исследований в этой области стали альтернативные гипотезы существующих гендерных различий в частоте диагностики депрессивных расстройств. Рядом исследователей были предоставлены объяснения такого расхождения в частоте диагностики, которые были сфокусированы на влиянии социально сконструированных гендерных ролей на переживание и выражение депрессивных симптомов [25, 32, 33]. Так, предполагается, что для мужчин может быть сложно опознать или осознать многие из симптомов депрессии, указанные в диагностических руководствах, вследствие действия социально подкрепленных маскулинных стандартов, включая уверенность в собственных силах, ограничение эмоций и жесткость [24, 34—36].

Более того, было высказано предположение о том, что некоторые мужчины могут испытывать другие депрессивные симптомы, помимо тех, которые указаны, например, в DSM-5, т.е. проявлять депрессию способами, не соответствующими существующим диагностическим критериям [37, 38]. Примеры таких способов включают чрезмерную поглощенность работой, гнев, изоляцию, раздражительность, употребление алкоголя или других веществ, приводящих к изменению психического состояния, импульсивность, трудоголизм и повышенное сексуальное влечение, уклонение от обращения за помощью и физические болевые ощущения [22, 24, 35]. Такое атипичное проявление симптомов депрессии было расценено как фенотипический вариант прототипного депрессивного расстройства, при котором маскулинные гендерные ролевые нормы оказывают влияние на ощущение и выражение прототипных депрессивных симптомов у мужчин [34].

Отчасти из-за того, что традиционные симптомы депрессии (например, печаль, плаксивость) находятся в противоречии с социальными идеалами маскулинности, мужчины могут неохотно признаваться в том, что они испытывают такие ощущения [39]. Исследования показали, что мужчины, ведущие себя в соответствии с традиционными мужскими гендерными нормами, имеют свойство поддерживать отрицательное отношение к обращению за помощью, хотя и чаще испытывают симптомы депрессии [40, 41]. Показано, что уровень недиагностированной депрессии у мужчин значительно выше, чем у женщин [35, 42]. Мужчины обращаются за психологической помощью гораздо реже, чем женщины [43], и тем, кто все-таки решает обратиться за помощью, с меньшей долей вероятности будет поставлен верный диагноз [44]. Считается, что это различие во многом обусловлено влиянием маскулинных стандартов, которые придают особое значение самодостаточности, силе и неуязвимости [43, 45, 46].

В совокупности эти факторы могут объяснять значительный уровень гиподиагностики депрессии у мужчин [21, 47]. В соответствии с такими психосоциальными объяснениями значительное расхождение в распространенности депрессивных расстройств между мужчинами и женщинами во многом зависит от приверженности индивидов к доминирующим фемининным или маскулинным гендерным ролевым стандартам [48]. Представление о том, что мужчины могут либо не подтверждать традиционные симптомы депрессии, либо маскировать депрессию за другими особенностями поведения, реализовалось в возникновении понятия «маскированная», или «мужская» депрессия [21, 23, 25, 35] и это обозначение стало все более широко использоваться в научной литературе [24, 26, 34, 49, 50]. В рамках существующих источников были сформулированы четыре концептуальные модели, которые рассматривают то, каким образом пол влияет на формирование ощущений, выражений и реакций на депрессию у мужчин: концепция межполовых различий, концепция маскированной депрессии, концепция мужской (маскулинной) депрессии и концепция гендерно-дифференцированной реакции.

Концепция межполовых различий основывается на предположении, что депрессия существует как одна и та же болезнь у мужчин и женщин, но с некоторыми фенотипическими вариациями. Однако, несмотря на достаточную популярность этой концепции, было установлено, что устойчиво зафиксированы только два различия: во-первых, по сравнению с женщинами мужчины с меньшей долей вероятности склонны к руминации в ответ на подавленное настроение [51], во-вторых, мужчины с меньшей долей вероятности обращаются за помощью при депрессии [43], что было отмечено и в более поздних исследованиях [52—54]. Поиск помощи считается стигматизирующим у мужчин, полагающих, что будут подвергнуты критике или остракизму за обращение к специалисту в области психического здоровья [55].

В метаобзоре A. Cavanagh и соавт. [56], посвященном различиям в экспрессии симптомов депрессии у мужчин и женщин, показано, что женщины сообщают о высокой частоте и выраженности симптомов, соответствующих стандартным диагностическим критериям депрессии, в то время как мужчины — о высокой частоте и выраженности альтернативной симптоматики. В частности, мужчины сообщают о неадекватных стратегиях самоконтроля и решения проблем, в том числе о злоупотреблении алкоголем или наркотиками, а также о повышенной склонности к риску и слабом контроле импульсов с большей частотой, чем женщины с депрессией. Напротив, женщины с депрессией сообщили о симптомах, которые относятся к настроению и метаболическим и физиологическим процессам с более высокой частотой и интенсивностью, включая нарушение аппетита и изменение веса, нарушение сна, усталость и потерю энергии, подавленное настроение, уменьшение интереса и удовольствия, а также потерю либидо. D. Bennett и соавт. [57] в своем исследовании отмечают, что девочки с депрессией испытывают большую неудовлетворенность своим телом, нежели мальчики. Девочки отмечали большее уныние или угнетенное настроение, разочарование в себе, самообвинение, чувство несостоятельности, проблемы с концентрацией внимания, сложности с работой, утомление и беспокойство о здоровье, чем мальчики с депрессией. И напротив, мальчики имели более высокий клинический уровень ангедонии, угнетенного настроения по утрам и утренней усталости.

Концепция маскированной депрессии предполагает, что мужчины с большей вероятностью выражают свой эмоциональный и психологический стресс в форме «депрессивных эквивалентов» [34], поскольку прямое допущение выражения печали или уязвимости у мужчин рассматривается как общественно неприемлемое [23]. Отсюда и сформировалась гипотеза о существовании формы «маскированной», или «скрытой» депрессии у некоторых мужчин [22, 24, 26]. Считается, что гендерно-дифференцированные социокультуральные традиции создают ограничивающие нормы, определяющие, как мужчины должны думать, чувствовать и вести себя [36, 58—60]. В свою очередь такие стандарты формируют, как мужчины реагируют на такие проблемы, как депрессия [61]. Например, мужчины, строго придерживающиеся нормы эмоционального стоицизма, могут иметь трудности в идентификации горя, уныния или подавленного настроения [22, 26, 62, 63].

Концепция маскулинной депрессии опирается на идею о возникновении так называемого гендерно-ролевого напряжения, связанного с необходимостью соответствовать определенным маскулинным стандартам, например стремлению к высокому статусу, доминированию и власти, независимости и эмоциональному контролю. Модель гендерно-ролевого напряжения [59, 60] утверждает, что мужчины, следующие таким маскулинным нормам, социализируются со стремлением к соответствию недостижимым и порой неадекватным культурным критериям. Предполагается, что такое напряжение подвергает мальчиков и мужчин риску возникновения эмоциональных сложностей (например, депрессии) и создает значительные барьеры для адаптивного преодоления проблем по мере их возникновения. Осознание или ощущение мужчиной несоответствия между идеализированным образом самого себя (т.е. стремящимся к максимальному соответствию) и реальным «Я» (т.е. неспособным достичь соответствия) может спровоцировать чувство стыда и, как следствие, депрессию [64]. Маскулинный гендерный ролевой конфликт определяется как психологический стресс [58, 65], а неспособность достичь ожидаемых инструментальных целей была определена как характерный фактор риска для мужчин, испытывающих подавленность [66]. Стыд, связанный с отрицательной оценкой аффективных состояний, определяет отсутствие выражения эмоций у мужчин [67], которые имеют свойство делиться эмоциональными переживаниями только тогда, когда уверены, что их не будут стыдить за выражение уязвимости [68].

Исследователями были разработаны и другие аналогичные модели [36, 65, 69], которые предполагают, что маскулинность может влиять на то, как мужчины ощущают и выражают депрессию и реагируют на нее. Поскольку маскулинные гендерные стандарты, как правило, поощряют действие и не одобряют самоанализ, мужчины, которые переживают депрессивное состояние и на которых такие нормы влияют сильнее, чем на других, гипотетически проявляют большее количество симптомов экстернализации. В результате вместо того, чтобы испытывать действительно маскированную депрессию, некоторые мужчины могут переживать форму «маскулинной депрессии», которая является фенотипическим вариантом прототипной депрессии [34]. Фактически исследования подтверждают положительную связь между соответствием стандартам маскулинности и депрессией [70—72].

Концепция гендерно-дифференцированной реакции опирается на предположение о том, что маскулинность может влиять не только на то, как мужчины реагируют на депрессию как расстройство, но и на то, как они реагируют в целом на отрицательные эмоции, включая подавленное настроение, гнев, уныние и т.д. Ее основное предположение заключается в том, что то, как люди реагируют на подавленное состояние, оказывает сильное воздействие на вероятность развития эпизода депрессии, а также продолжительность и тяжесть таких эпизодов в случае их возникновения. В соответствии с этой идеей люди, склонные к глубоким размышлениям в ответ на подавленное состояние, с большей долей вероятности начнут испытывать депрессию, и такие эпизоды будут более продолжительными и тяжелыми [73, 74]. И напротив, у людей, которые отвлекают себя от подавленного настроения, с меньшей степенью вероятности может развиться эпизод депрессии. Данные, полученные в результате исследований детских и подростковых стратегий преодоления трудностей, показывают, что мальчики с большей долей вероятности будут использовать стратегии, подразумевающие избегание отрицательных эмоциональных реакций, чем девочки [75, 76]. Например, по результатам наблюдательного продольного исследования, количество случаев выражения печали и тревожности у мальчиков в раннем школьном возрасте снижается на 50% по сравнению с дошкольным возрастом. С таким снижением были связаны реакции родителей, преимущественно отцов, на эмоции [77].

M. Addis [34] указывает, что социальное научение маскулинным гендерным стандартам может привести к тому, что мужчины будут отвлекать себя от отрицательных эмоциональных реакций, избегать их или злиться в ответ на них. Мужчины и мальчики также знают, что различные реакции на отрицательные эмоции, такие как злоупотребление алкоголем или ненужный риск, могут действовать как средство обозначения себя как маскулинной личности, как и полагается в определенных социальных контекстах. Дифференцированная эмоциональная социализация также связана с развитием проблем экстернализации, таких как злоупотребление алкоголем и наркотиками и агрессия [78—81]. Такой тип обучения не ограничивается реакциями на подавленное состояние. Выражение горя, печали, тревожности и страха, как правило, осуждается маскулинными стандартами. Исследования показывают, что уровень недиагностированной депрессии у мужчин значительно выше, чем у женщин [35, 42]. Усугубляя проблему, мужчины обращаются за психологической помощью гораздо реже, чем женщины [43], и тем, кто все-таки решает обратиться за помощью, с меньшей долей вероятности будет поставлен верный диагноз [44]. Неспособность обратиться за помощью является особой проблемой для мужчин, которые обращаются к профессионалам почти в 2 раза реже женщин [43, 52—54].

Это различие во многом обусловлено распространяющимся влиянием маскулинных стандартов, которые придают особое значение самодостаточности, силе и неуязвимости [43, 45, 46]. Такие типичные для мужчин проблемы, как маскулинные стандарты и алекситимия, могут ограничивать их способность выражать печаль или другие традиционные симптомы депрессии. В результате мужчины могут не предавать огласке информацию о чувстве депрессии и отказываться от лечения [34]. Вместо того, чтобы прямо выразить свою печаль, мужчины могут перенаправлять свои отрицательные эмоции в экстернализованное поведение: крики, насилие и злоупотребление алкоголем и наркотиками [26, 34, 26]. Также многие мужчины могут не знать, что такое их поведение связано с депрессией [23].

Нейробиологические механизмы

При рассмотрении нейробиологических механизмов депрессии следует отметить, что основные данные в этой области были получены на основании экспериментальных работ, выполненных на лабораторных животных. Трудности и ограничения адекватного исследования на животных психопатологии человека очевидны и не нуждаются в обосновании. Однако следует учесть, что эти ограничения еще более выражены при оценке влияния пола на развитие, поскольку по соображениям удобства работы с самцами (в том числе в связи с отсутствием необходимости контролировать и учитывать эстральный цикл) именно на самцах была выполнена большая часть исследований на грызунах, и данные в основном этих исследований легли в основу сформировавшихся представлений о нейробиологических механизмах депрессии.

Одним из важнейших факторов, связанных с развитием депрессии и других аффективных расстройств, являются нежелательные, в первую очередь психотравмирующие, события, перенесенные в течение жизни, особенно в детском возрасте (ранний, или «детский» стресс), способствующие стойким изменениям нейроэндокринной системы, регулирующей адаптацию организма к стрессовым воздействиям [82, 83]. Накоплены данные о том, что эмоциональное поведение взрослых животных после различных стрессовых воздействий в неонатальном периоде зависит от пола [84]. Показано, что кратковременный ранний стресс часто повышает поведенческую устойчивость крыс к повторному воздействию стресса у взрослых [85]. Материнская депривация в позднем периоде лактации у мышей оказывает длительное воздействие на социальное доминирование, а также на фенотипы тревоги и депрессии в зависимости от пола [86]. Следует отметить, что результаты модельных доклинических исследований эффектов раннего стресса (наиболее часто — отлучения детенышей от матери) неоднозначны: некоторые работы свидетельствуют, что стресс в раннем возрасте способствует тревожноподобному поведению и/или повышает восприимчивость к последующим стрессорам, а в других исследованиях получены противоположные результаты [87]. Однако более глубокий анализ выявленных противоречий показывает, что такие факторы, как пол, а также время и тяжесть воздействия стресса в раннем возрасте и у взрослых, определяют, способствует ли конкретное воздействие адаптивному или дезадаптивному поведению в дальнейшей жизни. На основании экспериментальных данных можно предположить, что самцы с большей вероятностью, чем самки, проявляют адаптивные реакции на легкие стрессоры в раннем возрасте [87]. В качестве раннего стресса у грызунов используют и другие воздействия, в том числе связанные с ограничением гнездового материала, что осложняет заботу матери о потомстве [88]. На этой модели показано, что такое воздействие приводит к раннему проявлению специфического для самок депрессивного фенотипа, и эта модель потенциально может быть полезна для оценки риска развития психопатологии в зависимости от пола. Показаны сложные взаимодействия между стрессом в раннем и подростковом возрасте, между стрессом и полом животных, а также между стрессом и уровнем эстрогена у самок грызунов в формировании поведенческих фенотипов взрослых животных [89]. Многие исследования связи стресса в детстве и развития депрессии были сосредоточены на механизмах, лежащих в основе того, как такой стресс приводит к изменениям в системах половых гормонов, нейромедиаторов, функции гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси и эпигенетике. Предполагается, что неблагоприятные последствия в основном зависят от временного окна, в течение которого возникает детский стресс, пола и возраста взрослого человека. При этом ранний стресс может приводить к депрессии, зависимой от пола, с помощью множества механизмов, которые в настоящее время активно изучаются [90].

Исследования стресса в раннем возрасте демонстрируют длительное воздействие острого и хронического стресса на развитие мозга. Аверсивные стимулы могут закрепляться биологически, создавая индивидуальную уязвимость к психологическим и психиатрическим проблемам в дальнейшей жизни. Известно, что при стрессе активируется гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система (ГГАС) и происходит выброс в кровь гормонов глюкокортикоидов, влияющих на целый ряд специфических рецепторов в организме, в том числе в структурах мозга. Гиппокамп, миндалина и медиальная префронтальная кора — это важные лимбические структуры, участвующие в процессах, влияющих на психическое здоровье, и содержащие высокую плотность рецепторов глюкокортикоидов. Гипервозбуждение симпатической нервной системы на фоне устойчивой аллостатической нагрузки на ГГАС и ее связи вносит важный вклад в психопатологии взрослых после травмы раннего детства [91]. У людей с депрессивным расстройством выявляется хронически повышенная активность ГГАС, что посредством разных физиологических путей взаимосвязано с изменениями работы вегетативной нервной системы, снижением вариабельности сердечного ритма, а также может влиять на активацию тромбоцитов и прогрессирование атеросклероза [92]. Действительно, в результате активации ГГАС при расстройствах настроения и психотических расстройствах кортизол, как правило, повышен. Однако у пациентов с биполярным расстройством и психозом, перенесших стресс в раннем возрасте, обнаруживаются сниженные реакции кортизола на пробуждение, психологические стрессоры и физиологические манипуляции по сравнению с пациентами без предшествующего стресса в раннем возрасте. Эти ослабленные реакции возникают у пациентов с биполярным расстройством и психозами на фоне повышенной выработки кортизола. Хотя показатели кортизола, как правило, повышаются при депрессии, доказательства иного профиля активации ГГАС у лиц, перенесших стресс в раннем возрасте, остаются неубедительными [91].

На основании данных предклинических исследований предполагается, что половые различия в реакции на стресс в раннем возрасте могут играть решающую роль в дифференциальной уязвимости между полами [93]. Так, показана повышенная реактивность ГГАС у самок грызунов, ее большая чувствительность к длительным последствиям стресса в раннем возрасте, которая, возможно, и лежит в основе повышенного риска развития стресс-зависимых психических расстройств у женщин. Очевидно, что воздействие различных стрессоров на нервную систему начинается в самом раннем возрасте, и реакция ГГАС, направленная на адаптацию к ним, во многом сходна у мужчин и женщин. При этом причины и механизмы половых различий в предрасположенности к депрессии и другим психическим расстройствам не до конца ясны; однако, учитывая результаты клинических исследований последних десятилетий, невозможно полностью объяснить эти различия социальными факторами.

Итак, изменение ГГАС в ответ на стресс является одним из ключевых факторов риска предрасположенности к депрессии, связанной со стрессом в раннем возрасте. Исследования на наиболее популярной модели раннего стресса показали, что отлучение от матери на длительные периоды вызывает изменения оси ГГАС. Эти изменения сохраняются и во взрослом возрасте и напоминают те, которые наблюдаются у взрослых людей с депрессией, включая гиперактивность оси ГГАС. Кроме того, появляется все больше свидетельств, что воспаление, связанное с дисфункцией ГГАС, играет важную роль в предрасположенности к депрессии, связанной со стрессом в раннем возрасте. Люди, пережившие стресс в детстве, имеют более высокий уровень провоспалительных цитокинов, нарушенную иммунную систему и подвержены депрессии [94, 95]. Недавно было обнаружено, что кишечная микробиота играет важную роль в регуляции поведения и также связана с депрессией путем ряда механизмов, опосредованных ГГАС. Вероятно, происходят перемещение кишечной микробиоты и изменение ее состава, вызванное ранним стрессом [94, 96].

Целый ряд и других клеточных и молекулярных механизмов может участвовать в половых различиях реакции на ранний стресс. Например, при моделировании раннего стресса показано, что реакции глиальных клеток зависят от пола и типа клеток [84, 97]. Анализ данных многочисленных исследований на грызунах показал, что стрессорные события в раннем возрасте не только могут вызывать поведенческие и нейроиммунные изменения, но и влияют на окислительный стресс, причем такие эффекты зависят от пола и исследуемой области мозга [98]. Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) является ключевым регулятором развития и пластичности нервной системы. Долгосрочные изменения в системе BDNF связаны с ранним стрессом и симптомами депрессии у взрослых, при этом взаимосвязь между стрессом и BDNF сложна и осуществляется на различных уровнях [99]. Половые различия в экспрессии BDNF после воздействия стресса в раннем возрасте могут способствовать специфической для пола восприимчивости к эмоциональной дисфункции [100].

Показано, что стресс в раннем возрасте вызывает скрытые транскриптомные изменения, проявляющиеся после стресса у взрослых, причем в зависимости от пола паттерны этих изменений различаются [101]. Эпигенетические механизмы играют решающую роль в адаптивных и дезадаптивных процессах, регулируя экспрессию генов без изменения генома. В ряде работ исследовали роль микроРНК в дезадаптивных процессах, связанных с ранним стрессом, как в подростковом, так и во взрослом возрасте. Полученные результаты позволяют предположить участие определенных микроРНК в развитии депрессии и суицидального поведения [102]. Недавно показано, что пол животного играет решающую роль в реакции микроРНК гипоталамуса как на ранний стресс, так и на острый стресс у взрослых, причем у самцов наблюдаются более выраженные изменения постнатального стресса [103]. Сравнение эффектов ингибитора амидгидролазы жирных кислот (FAAH) URB597 и селективного ингибитора обратного захвата серотонина пароксетина на вызванное ранним стрессом депрессивноподобное поведение и экспрессию микроРНК в отделах мозга крыс, ассоциированных с депрессией, показало различия у самцов и самок [104], что свидетельствует о потенциальной важности разработки подходов к лечению, специфичных для пола. Другие эпигенетические механизмы, в том числе изменения метилирования ДНК моноаминоксидаз под действием раннего стресса, также играют существенную роль в последующем развитии депрессивноподобного состояния [105].

Данные литературы указывают на роль половых стероидных гормонов в гендерной дифференцировке мозга в подростковом периоде, в том числе морфологической организации структур лимбической системы и подкорковых ядер [106—109], хотя наиболее четко это влияние продемонстрировано в работах на животных [110—112]. Данная дифференцировка является важным этапом формирования гендерного поведения, однако в условиях стресса, особенно хронического, становится основой для гендерных особенностей реактивности ГГАС у мужчин и женщин. Значительно более подробно структурный гендерный диморфизм мозга изучен в рамках экспериментальных работ. Например, было показано, что левое медиальное ядро миндалевидного тела у самцов крыс превышает его объемы у самок еще в препубертатном периоде, что объяснялось увеличением количества и ветвистости дендридных отростков у нейронов [113]. При этом в правом миндалевидном ядре морфология нейронов у самцов не отличалась от самок, но количество самих нейронов было выше. Авторы предполагают, что за счет таких структурных особенностей девочки с большей вероятностью расценят и запомнят определенные социальные сигналы как угрозу [114].

J. Weathington и B. Cooke [115] продемонстрировали в эксперименте на крысах наличие полового диморфизма в экспрессии рецепторов к кортикотропин-рилизинг фактору (КРФ) в миндалевидном теле до и после полового созревания. В своем обзоре D. Bangasser и R. Valentino [116] описывают и другие важные гендерные различия в работе КРФ при стрессорных воздействиях, в частности в длительности активности КРФ1-рецептора после стресса и в преобладании активации разных сигнальных путей у мужчин и женщин. Описанные работы выполнены на животных, однако эти данные также могут отражать механизмы гендерных различий чувствительности ГГАС к стрессовым событиям и неодинаковой предрасположенности у мужчин и женщин к аффективным расстройствам.

В работах на грызунах достаточно четко описаны различия в уровнях глюкокортикоидных гормонов с наличием более высоких базовых уровней у самок и их взаимосвязью с уровнями половых гормонов [117, 118]. Подобные базовые различия не выявлялись в исследованиях у здоровых мужчин и женщин [119, 120], а исследования активности ГГАС в условиях стрессовой провокации, как правило, модулирующей острый стресс, давали разнородные результаты в зависимости от типа стрессора и характеристик испытуемых (возраст, наличие аффективного расстройства и т.д.) [116]. Интересные результаты получены B. van der Voorn и соавт. [121] в метаанализе исследований у детей и подростков, где в подгруппе младше 8 лет у мальчиков были выявлены более высокие уровни кортизола в «точечных» пробах (слюне и сыворотке крови), а также в пробах суточной мочи по сравнению с девочками; при этом среди детей от 8 до 18 лет кортизол в слюне и сыворотке крови был выше у девочек, тогда как суточный кортизол оставался выше у мальчиков. В литературе есть также клинические данные о половых различиях в работе ГГАС в перинатальном и раннем возрастном периодах [122]. В частности, у детей, подверженных до рождения повышенным уровням глюкокортикоидов за счет лекарственного лечения, а также у матерей, страдающих бронхиальной астмой, среди девочек выявляли более высокие уровни кортизола в пуповинной крови [123, 124]. В другом исследовании у детей, рожденных недоношенными, A. Quesada и соавт. [125] выявили более высокие уровни утреннего кортизола у девочек, чем у недоношенных мальчиков или доношенных детей обоих полов. У недоношенных девочек, а также девочек, чьи матери получали курс лечения глюкокортикоидами при беременности, отмечалась более выраженная реакция кортизола при выполнении социального стресс-теста Триера, чем у мальчиков [125, 126].

Исследователи, изучавшие последствия жестокого обращения с детьми, пришли к выводу, что наличие некоторых структурных различий нервной системы между мальчиками и девочками может быть связано с разным восприятием своего окружения [114]. Значительную роль приписывают различиям в структуре миндалевидного тела, участвующего в обработке эмоций и оценке стимулов из окружающей среды как благоприятных либо представляющих опасность [114, 127].

Ранее морфометрические исследования выявили более значимое увеличение объемов миндалевидного тела у мальчиков, чем у девочек, в процессе полового созревания при сравнении с детьми без психических расстройств [87, 89, 106, 108]. Предполагается, что структурные различия возникают под влиянием половых гормонов во время половой дифференцировки еще в пренатальном периоде [128], а в период полового созревания становятся более выраженными. В вышеописанных клинических морфометрических исследованиях выявлено также увеличение объемов гиппокампа с обеих сторон в процессе полового созревания в большей степени у девочек, чем у мальчиков [106, 108]. Описанные морфометрические различия миндалевидного тела и гиппокампа в процессе полового созревания были взаимосвязаны с уровнями половых гормонов.

Для оценки восприятия социальных сигналов мужчинами и женщинами проводились исследования функциональной МРТ с измерением активности нейронных сетей в областях, участвующих в распознавании эмоций и выражений лица (миндалевидное тело, орбитофронтальная кора, передняя поясная кора). Отмечено, что в сравнении с мужчинами женщины более чувствительны к стимулам, представляющим угрозу [129], хотя также предполагается, что миндалевидное тело у мужчин может быть более селективно при оценке стимулов как угрожающих [130, 131]. Гендерные различия в распознавании и обработке различных эмоциональных сигналов хорошо продемонстрированы в подобных нейровизуализационных и электрофизиологических исследованиях [132—135], в том числе у детей и подростков [136, 137].

Гиппокамп — структура, очень чувствительная к стрессу, и нарушения в работе гиппокампа описаны при множестве психических расстройств, включая депрессию и посттравматическое стрессовое расстройство. Гиппокамп, по-видимому, особенно восприимчив к стрессу в раннем возрасте с постепенным уменьшением объема в зависимости от количества типов (множественности) или тяжести воздействия. В клинических исследованиях показано, что именно эти факторы, наряду с полом, являются наиболее важными предикторами объема гиппокампа взрослого человека [138]. В экспериментах на грызунах показано, что ранний стресс влияет на развитие синаптической пластичности в поле CA1 гиппокампа в зависимости от пола, что в некоторой степени подтверждает предположение о том, что созревание гиппокампа под действием этого фактора ускоряется у самцов [139].

Таким образом, уязвимость к эмоциональным расстройствам, включая депрессию, обусловлена взаимодействием между генами и окружающей средой, особенно в ранние, чувствительные («критические») периоды развития. Неблагоприятный жизненный опыт в раннем возрасте изменяет экспрессию и высвобождение медиаторов стресса и нейромедиаторов в определенных областях мозга, а взаимодействие этих медиаторов с развивающимися нейронами и нейронными сетями может перепрограммировать их развитие и привести к длительным структурным и функциональным изменениям, связанным с когнитивными и эмоциональными последствиями [140]. Тем не менее до сих пор неисследованными остаются ассоциации между изменениями развития нейросетей и количественными и качественными характеристиками аверсивных стрессорных факторов. Где кончается «нормальный» эустресс и начинается патологический дистресс? Неясно, как именно последствия раннего стресса трансформируются в структурные и функциональные изменения в отдельных нейронах и нейронных сетях. Необходимы комплексные подходы на людях и животных моделях и многоуровневый анализ, чтобы исследовать разнообразные последствия неблагоприятных событий раннего возраста для развивающегося мозга.

Заключение

Несомненно, что на фоне влияния гендерного поведения и социальных факторов структурно-морфологические, электрофизиологические, нейроэндокринные, молекулярные, генетические и эпигенетические особенности способствуют разному проявлению психических расстройств у мужчин и женщин. Такие качественные различия свидетельствуют о необходимости формулировки и проверки фундаментальной механистической трансляционной концепции для разработки патогенетически обоснованных подходов к дифференциальной терапии психических расстройств в зависимости от пола.

Работа поддержана Автономной некоммерческой организацией «Московский центр инновационных технологий в здравоохранении», грант №0602-3.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.