В числе всех лекарственных средств психотропные препараты наиболее часто прописываются для применения вне зарегистрированных показаний, «вне инструкции», т.е. off-label [1]. Так, в США психотропные препараты часто прописываются для лечения психических расстройств, в отношении которых они не одобрены Food and Drug Administration (FDA), и off-label назначение психотропных препаратов составляет 25—80% продаж лекарственных средств [2]. Это подтверждается в другом исследовании, показавшем, что психиатрия занимает одно из лидирующих мест по наиболее высокой распространенности использования лекарственных препаратов не по прямому назначению, наряду с такими направлениями, как кардиология, неврология и заболевания дыхательных путей (астма) [3]. Off-label показания для антидепрессантов, антиконвульсантов и антипсихотиков расширяются с каждым годом [4]. Это актуализирует проблему off-label назначения психотропных препаратов.

Понятие применения препаратов off-label раскрывается правилами надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза (ЕАЭС), утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.16 №87. Согласно данным Правилам, применение off-label представляет намеренное назначение лекарственного препарата с медицинской целью не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению. Off-label использование препаратов предполагает не только назначение психотропных средств вне официальных показаний (аннотаций), но также и у групп пациентов особого риска. «Off-label-use» предполагает применение препарата для нерекомендованного возраста или/и в неодобренной форме применения [5, 6].

Назначение off-label включает применение лекарственных средств при заболевании, лечение которого не предполагается показаниями того или иного лекарственного препарата; использование лекарственного препарата иным способом, например когда лекарство одобрено в виде капсулы, но вместо этого принимается в оральном растворе; использование лекарственного препарата в другой дозировке; использование препарата в другой возрастной группе, помимо указанной в инструкции.

Несколько исследований в Индии установили, что назначение психотропных препаратов составляет до 42% всех назначений, при этом off-label применение достигает 48,9%, наиболее часто (37,2%) — в отношении дозировок [7, 8]. В США вопрос о назначении лекарственных препаратов off-label регулируется FDA. Препарат должен быть одобрен FDA, причем такое одобрение осуществляется на базе клинических рекомендаций. Подчеркивается, что медицинские работники должны разъяснять пациенту случаи назначения лекарственного препарата off-label. Основным критерием такого назначения является отсутствие альтернативных вариантов лечения либо случаи, когда лечение препаратами, имеющими соответствующие показания, не принесло необходимых результатов.

Имеется довольно большое количество разъяснений относительно порядка сбора и предоставления информации о результатах использования лекарственных препаратов off-label. На официальном сайте Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) особое внимание уделяется исследованию побочных реакций при использовании лекарственных средств не по назначению (в том числе у детей) [9]. На официальном сайте Национального центра биотехнологической информации (NCBI, США) приводятся примеры результатов назначения лекарственных препаратов off-label. Считается, что использование лекарств не по назначению может принести реальную пользу пациентам прежде всего в случаях, когда отсутствуют альтернативные варианты проведения лечения [10]. На территории Европейского Союза (ЕС) активно проводятся исследования положительных и отрицательных результатов назначения лекарственных препаратов off-label. По мнению заинтересованных сторон (пациентов и медицинского персонала), существенные положительные стороны назначения лекарственных препаратов off-label обнаруживаются именно в случаях отсутствия альтернативы лечения лекарственными препаратами, имеющими соответствующее назначение и показания к применению. К отрицательным последствиям назначения лекарственных препаратов off-label относят риски негативных последствий применения лекарств, а также отсутствие гармонизации норм национального законодательства государств — членов ЕС [11].

Можно привести ряд аргументов в пользу применения off-label: расхождение реальной практики и предписаний в аннотациях; предупреждение о безопасности препаратов зачастую не соответствует реальной практике [12] (например, лечение возбуждения при деменции бензодиазепинами официально считается безопасным, в отличие от атипичных антипсихотиков, у которых указано больше побочных явлений); показаний для препаратов прописано больше, чем используется (например, для аминазина официально зарегистрированы показания: шизофрения, рвота, тошнота, беспокойство перед оперативным вмешательством, острая интермиттирующая порфирия, столбняк, икота и др., при этом назначение аминазина при мигрени, зуде, холере является off-label); нет возможности зарегистрировать показания, так как препарат вышел из-под действия патента; проведение клинических исследований стоит больше, чем прибыль от препарата; сложности в проведении клинических исследований в детском и подростковом возрасте.

В рамках ЕС высказываются мнения, что вопросы правового регулирования назначения лекарственных препаратов off-label являются актуальными. Консенсус по off-label-use содержит кумулятивные критерии назначения препаратов [13]: критерий 1 — «Наличие у пациента тяжелого (угрожающего жизни или серьезно на длительное время нарушающего качество жизни) заболевания»; критерий 2 — «Отсутствие специфических средств лечения»; критерий 3 — «Анализ научных данных дает основание предположить, что данным препаратом может быть достигнут эффект (куративный или паллиативный) у данного пациента». В 2016 г. EMA была издана Надлежащая практика использования лекарств не по прямому назначению (Good Off-Label Use Practices — GOLUP) [14]. Согласно п. 1 GOLUP, использование лекарственных средств off-label проводится при соблюдении таких критериев, как наличие медицинских показаний, заключение о наличии показаний сделано на основании экспертизы медицинского работника, имеющего соответствующую квалификацию; отсутствие альтернативных препаратов, которые можно использовать по назначению либо в случае, если при повторном использовании существующих лекарственных препаратов (используемых в соответствии с назначением) результат лечения оказался неудачным; соблюдение требования к критическому изучению и научному исследованию лекарственных препаратов, применяемых off-label; информирование пациентов и их законных представителей относительно лекарственных препаратов, назначаемых off-label; назначение off-label только после тщательной оценки со стороны квалифицированного медицинского персонала; проработка процесса сбора и анализа отчетности о неблагоприятных последствиях применения лекарственных препаратов off-label; свобода действий квалифицированного медицинского персонала с соблюдением приоритета интересов пациента и соблюдением этических норм; поддержка уполномоченными государственными органами медицинских работников, осуществляющих назначение off-label с соблюдением всех вышеперечисленных принципов.

FDA признало, что off-label использование препаратов может стать стандартом, и выпустило руководство для фармацевтических компаний, разрешающее распространение дискуссионных статей об использовании препаратов вне показаний среди профессионалов (Psychiatric News, March 21). Риски такой терапии включают отказ страховых компаний оплатить лечение [15].

Метаанализ распространенности и предикторов назначения off-label в рамках национальной амбулаторной службы США (National Ambulatory Medical Care Surveys, NAMCS) охватил случаи посещения внебольничными пациентами с хроническими заболеваниями психиатрической практики, при которых для одного психического расстройства назначалось не менее одного психотропного препарата [16]. На основании этих критериев в исследование было включено 18,5 (1,3%) млн визитов из общего количества 1,85 блн. амбулаторных посещений. Было выявлено, что 12,9% (95% ДИ 12,2—15,7) назначений были off-label (по показаниям, не одобренным FDA). С назначением препаратов off-label связаны такие факторы, как посещение психиатра, в отличие от клинициста другого профиля (OR: 1,06, 95% ДИ, 1,01—1,12; p=0,03), определенный территориальный регион, в данном исследовании — Запад США (OR: 1,09, 95% ДИ, 1,01—1,17; p=0,02), наличие 3 хронических заболеваний или более (OR: 1,12, 95% ДИ, 1,02—1,14; p=0,003). Напротив, наличие государственной медицинской финансовой поддержки (OR: 0,91, 95% ДИ, 0,88—0,96; p=0,03) негативно коррелировало с off-label назначением. Полученные результаты позволяют предположить, что препараты, назначаемые вне рекомендаций FDA, могут быть клинически эффективны и/или безопасны [16].

Оценка назначений психотропных препаратов для отдельных диагнозов в 2005 и 2013 гг. выявила, что с учетом расширения показаний растет назначение антидепрессантов при тревоге (на 3,4%); антипсихотиков при депрессии (8,3%), биполярном расстройстве (3,4%), тиках, расстройствах аутистического спектра (1,5%). Off-label применение антидепрессантов при синдроме дефицита внимания и связанных с ним психических расстройствах и анксиолитиков при биполярном расстройстве возросло на 1,1 и 1,3% соответственно. Авторы отмечают, что назначение психотропных препаратов связано с добавлением новых показаний и ростом данных, подтверждающих эффективность препаратов [17].

Опыт применения трициклических антидепрессантов (ТЦА) не по показаниям, т.е. не при депрессии, и габапентина у больных алкоголизмом продемонстрировал симптоматическое улучшение, причем и улучшение, и побочные эффекты оказались дозозависимыми. Отмечена повышенная чувствительность к ТЦА как дополнительной терапии при фибромиалгии (сухость во рту, вялость), даже в малых дозах. При этом наблюдаются положительные результаты, о которых необходимо сообщить пациентам: улучшение качества сна и умеренное снижение боли [18].

В клинической практике имеет место распространенное применение психотропных препаратов off-label, несмотря на отсутствие убедительных научных доказательств эффективности такого применения и потенциальный возрастающий риск побочных эффектов. Готовность врачей делать назначения off-label часто является следствием положительного опыта применения для конкретных состояний, что приводит к расширению такой практики [19]. Но только 16% назначений off-label были прямо поддержаны вескими доказательствами. Еще 40% имеют косвенную поддержку со стороны убедительных доказательств для других препаратов того же класса [20]. Риск побочных эффектов лекарств на 54% выше, когда они используются не по прямому назначению без веских научных данных, чем когда применяются по показаниям.

По данным, полученным НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева в 2019 г. в рамках выездных мероприятий в «прикрепленные» субъекты Российской Федерации для изучения и анализа состояния организации оказания медицинской помощи по профилю «психиатрия» и «психиатрия-наркология», в психиатрической и наркологической службах РФ наблюдается назначение препаратов off-label (см. таблицу).

В России в ранее действовавшей редакции статьи 37 Федерального закона от 21.11.11 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (в редакции Федерального закона от 03.08.18 №323-ФЗ) косвенно затрагивался вопрос о возможности применения лекарственных препаратов не по инструкции. В частности, допускалось назначение лекарственных препаратов, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи, при наличии медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии. Это положение претерпело некоторые изменения в виде указания на возможность применения лекарственных препаратов не в соответствии с клиническими рекомендациями, которые по Федеральному закону от 25.12.18 №489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральному закону «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций должны стать основой для оказания медицинской помощи. В настоящее время ч. 15 ст. 37 Закона об основах охраны здоровья граждан сформулирована следующим образом: «Назначение и применение лекарственных препаратов, медицинских изделий и специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии». При этом, согласно Приказу Минздравсоцразвития России от 05.05.12 №502н «Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации», врачебная комиссия принимает решения о назначении лекарственных препаратов при наличии медицинских показаний, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи (п. 4.7). В соответствии с пунктами 6, 8 Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, утвержденного Приказом Минздрава России от 14.01.19 №4н, медицинским работникам запрещается оформлять рецепты при отсутствии у пациента медицинских показаний на незарегистрированные лекарственные препараты, на лекарственные препараты, которые в соответствии с инструкцией по медицинскому применению предназначены для применения только в медицинских организациях, на наркотические средства и психотропные вещества, внесенные в список II Перечня, зарегистрированные в качестве лекарственных препаратов в целях применения для лечения наркомании. Однако при наличии медицинских показаний (индивидуальная непереносимость, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии осуществляется назначение и оформление назначения лекарственных препаратов, не входящих в стандарты оказания медицинской помощи [21].

Понятия «стандарт оказания медицинской помощи», «клинические рекомендации» и «инструкция по применению лекарственного препарата» не синонимичны. Правовыми актами предусмотрено назначение лекарственных препаратов с отклонением от стандартов оказания медицинской помощи и клинических рекомендаций, но не инструкции по применению препарата, в которой, собственно, и указаны показания и противопоказания, что представляется некорректным. Стандарт медицинской помощи определяет, какие лекарственные препараты должны использоваться согласно номенклатуре, но в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) и по решению врачебной комиссии допускается использование лекарственных препаратов, помимо включенных в стандарт.

Практическое применение лекарственных препаратов off-label в России и в зарубежных странах обусловлено объективной необходимостью: динамичность рынка лекарственных препаратов, значительное количество резистентных случаев, направленность на индивидуализацию терапии. Целесообразно изменение практики назначения лекарственных препаратов off-label в Российской Федерации. Необходимо уточнение терминологии и процедуры назначения лекарств off-label. Лечащий врач вправе инициировать начало процедуры рассмотрения врачебной комиссией вопроса о назначении лекарственных препаратов off-label, а пациент вправе ставить перед врачом вопрос о возможности такого назначения. Перед применением лекарственного препарата лечащий врач должен предоставить пациенту достоверную информацию об ожидаемых результатах терапии, о безопасности и риске для пациента.

Можно констатировать, что в настоящее время во всем мире качественная клиническая практика off-label активно действует, в то время как в России юридическая основа применения препаратов off-label недостаточно разработана.

В последнее время принят ряд новых документов, регламентирующих назначения фармакотерапии вне инструкции. Распоряжение Правительства Российской Федерации №1180-р от 16.05.22 включает Перечень заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по его применению, в том числе F04-F59; F63-F69; F70-F79; F80.3; F84-F99 // Психические расстройства и расстройства поведения, G00-G14; G23-G26; G31-G99 // Болезни нервной системы. Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 30.12.21 №482-ФЗ дополнил статью 20 частью 12 следующего содержания: «В случае оказания несовершеннолетнему медицинской помощи лечащий врач обязан проинформировать несовершеннолетнего, достигшего возраста, установленного частью 2 статьи 54 настоящего Федерального закона, одного из родителей или иного законного представителя несовершеннолетнего, не достигшего этого возраста, о применяемом лекарственном препарате, в том числе применяемом в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, о его безопасности, ожидаемой эффективности, степени риска для пациента, а также о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного препарата на состояние здоровья пациента.»; статью 37 частью 14.1: «В стандарты медицинской помощи детям и клинические рекомендации допускается включение зарегистрированного на территории Российской Федерации лекарственного препарата, применяемого в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, в случае соответствия такого лекарственного препарата требованиям, установленным Правительством Российской Федерации. Перечень заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, устанавливается Правительством Российской Федерации»; статью 54 частями 4 и 5: «4. Несовершеннолетним при оказании им медицинской помощи могут быть назначены лекарственные препараты, включенные в стандарты медицинской помощи детям и клинические рекомендации и применяемые в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, в соответствии с частью 14.1 статьи 37 настоящего Федерального закона. 5. Лица, страдающие заболеваниями или состояниями (группами заболеваний или состояний), включенными в перечень заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), установленный уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, при достижении ими совершеннолетия вправе до достижения ими возраста 21 года наблюдаться и продолжать лечение в медицинской организации, оказывавшей им до достижения совершеннолетия медицинскую помощь при таких заболеваниях или состояниях (группах заболеваний или состояний).». В Приказе Минздрава России от 02.02.22 №46н «Об утверждении Положения об организации клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации и оказания медицинской помощи в рамках клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (в том числе порядка направления пациентов для оказания такой медицинской помощи), типовой формы протокола клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации» (Зарегистрирован 27.05.22 №68607) указано, что применение лекарственных препаратов и (или) медицинских изделий, зарегистрированных в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и Правилами государственной регистрации медицинских изделий в Российской Федерации по параметрам применения, не указанным в инструкциях по медицинскому применению лекарственного препарата, инструкциях по применению и (или) руководстве по эксплуатации медицинских изделий, допускается в случае, если в протоколе клинической апробации указаны сведения по применению лекарственного препарата и (или) применению медицинского изделия с указанием ссылок на клинические исследования эффективности и безопасности применяемого режима дозирования лекарственного препарата и (или) способа применения медицинского изделия при данном заболевании либо ссылок в ведущих отечественных и (или) зарубежных рецензируемых научных журналах и изданиях. Перед началом применения лекарственных препаратов и (или) медицинских изделий по параметрам применения, не указанным в инструкции по применению лекарственного препарата, инструкциях по применению и (или) руководстве по эксплуатации медицинских изделий, лечащий врач должен проинформировать пациента (в случаях, установленных законодательством Российской Федерации, родителей или законных представителей) о лекарственном препарате и (или) медицинском изделии, об ожидаемой эффективности предлагаемой терапии, о безопасности лекарственного препарата и (или) медицинского изделия, степени риска для пациента, а также о действиях в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного препарата или медицинского изделия на состояние его здоровья.

Несмотря на определенный прогресс в этом вопросе, для пациентов во взрослой психиатрической практике применение off-label терапии осуществляется только по решению врачебной комиссии. Сохраняет актуальность вопрос обоснования назначения препаратов off-label на основе научно-клинических исследований и опыте применения лекарственных препаратов на законодательном уровне.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Примеры назначений препаратов off-label психиатрами и наркологами в России