Факторы риска развития психотических расстройств, связанных с употреблением синтетических катинонов

Синтетические катиноны (СКат) — это группа современных психоактивных веществ (ПАВ), которые являются синтетическими аналогами алкалоида «катинон», содержащегося в листьях растения кат (Catha edulis) [1, 2]. На современном рынке нелегальных ПАВ СКат занимают второе место по объему среди всех синтетических ПАВ, после синтетические каннабиноиды [3]. Широкое распространение СКат стали получать начиная с 2010 г., когда в качестве «эконом-версии» MDMA (3,4-метилендиокси-N-метамфетамин) в Европе появился мефедрон (4-метилметкатинон) [4, 5]. С годами количество синтезируемых СКат только растет, на настоящий момент зафиксировано не менее 300 вариантов молекул, которые относятся к этой группе [6, 7]. По данным А.Р. Асадуллина и соавт. [8], с 2013 по 2016 г. 75% от выявленных синтетических ПАВ в республике Башкортостан составил α-пирролидиновалерофенона (α-пвп) и 3,4-метилендиоксипировалерона (MDPV). Высокая распространенность СКат как в мире, так и в России повлекла рост психозов, связанных с их употреблением [9, 10].

К клинико-динамическим особенностям психозов при употреблении СКат относят фрагментарность симптоматики, частичную или формальную критику к состоянию, отсутствие психиатрической истории в прошлом, острое начало без видимой предиспозиции [11]. По данным анализа литературы, проведенного L. Orsolini и соавт. [12], психотические расстройства, связанные с употреблением СКат, чаще всего были представлены психомоторным возбуждением, персекуторными формами бреда, вербальными, визуальными и тактильными галлюцинациями, самоповреждением, дезорганизованным мышлением, кататонией. В ряде публикаций в рамках психотических расстройств вследствие употребления СКат, также были описаны острый параноид, вербальные галлюцинации, делирий, бред отравления, кататония [13, 14]. При этом психотическая симптоматика чаще всего сопровождается соматоневрологическими проявлениями, характерными для опьянения СКат: гиперемией кожных покровов, мидриазом, тахипноэ, тахикардией, гипертензией.

До настоящего времени еще остаются неизученными вопросы, касающиеся факторов риска и предикторов развития психотических расстройств, связанных с употреблением СКат.

Целью исследования являлось выявление факторов риска и предикторов развития психотических расстройств у пациентов, употреблявших СКат.

Набор пациентов проходил в отделении острых отравлений, отделении неотложной наркологической помощи и в линейном наркологическом отделении.

Критерии включения: возраст старше 18 лет, информированное добровольное согласие на исследование, обнаружение в организме путем химико-токсикологического анализа СКат или их метаболитов, соответствие критериям следующих диагнозов по МКБ-10: «F15.0 Острая интоксикация стимуляторами», «F15.2 Синдром зависимости от стимуляторов», «15.3 Синдром отмены психостимуляторов», «F15.5 Психотическое расстройство, связанное с употреблением стимуляторов», «T40.9 Острое отравление другими психодислептиками».

Критерии невключения: ранее установленные диагнозы «F20 Шизофрения», «F25 Шизоаффективное расстройство», «G40 Эпилепсия»; а также острые или обострение хронических соматических и неврологических заболеваний (в том числе онкологических и системных заболеваний), препятствующих участию в научном исследовании; обнаружение других ПАВ в биологических средах при химико-токсикологическом анализе; положительный анализ RW, HIV; беременность.

Исследование соответствовало положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным Этическим комитетом.

В исследование были включены 176 пациентов (111 (63,1%) мужин, 65 (36,9%) женщин). Me возраста составила 27 [22,0; 32,0] лет.

Пациенты были разделены на основную и контрольную группы в зависимости от наличия психотического расстройства. Основная группа (98 человек) — пациенты, перенесшие психоз. Группа сравнения (78 человек) — пациенты без психотических расстройств. Под психотическим расстройством понималось состояние, в рамках которого присутствовали бред и/или галлюцинации. С помощью клинико-психопатологического, параметрического и статистического методов были изучены предикторы и факторы риска развития психотических расстройств, связанных с употреблением СКат.

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых <50) или критерия Колмогорова—Смирнова (при числе исследуемых >50). Количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁—Q₃), так как распределение отличалось от нормального. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона. Количественные показатели в двух группах при отсутствии нормального распределения сравнивались при помощи U-критерия Манна—Уитни. Построение прогностической модели вероятности определенного исхода выполнялось при помощи метода логистической регрессии. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R² Найджелкерка. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.8.8 (ООО «Статтех», Россия). Химико-токсикологический анализ (ХТА) осуществлялся путем газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС).

Исследование имело определенные ограничения. Сбор данных в части случаев проходил со слов самих пациентов, когда не было возможности связаться с родственниками или получить доступ к предшествующей медицинской документации. Кроме того, оценить объем употребления СКат подлинно затруднительно, так как ХТА было качественным, а не количественным, а объем употребляемого вещества в чистом виде мог кардинально разниться в зависимости от приобретенной смеси.

Социально-демографические показатели пациентов, включенных в исследование, в группах были схожими (табл. 1). В обеих группах преобладали мужчины. Большинство пациентов имели образование выше среднего. На бирже труда в основной группе состояли 11,2% пациентов, на иждивении у родителей были 22,4%. В контрольной группе на бирже труда состояли 2,6% пациентов, на иждивении родителей находились 15,4%. Эти различия не достигали статистической значимости. Несмотря на более высокий уровень безработицы, в основной группе в браке состояли значительно больше, чем в группе сравнения, и эта разница была статистически достоверной (p=0,001).

Таблица 1. Социально-демографические показатели в группах

Примечание. * — статистически значимые различия (p=0,001).

В качестве предполагаемых факторов риска изначально были выделены 29 показателей, которые включали следующие категории: наследственность (по психиатрической и наркологической патологии), развитие в детском возрасте (патология беременности и родов, а также ранние признаки психических расстройств), данные о пубертатном периоде, клинико-динамические характеристики наркологического заболевания, психический статус. Анализ данных проходил в два этапа. На первом этапе каждый показатель оценивался как отдельная переменная. В результате было обнаружено, что большинство показателей не имело статистически достоверных различий. В частности, наследственность по психическим заболеваниям была отягощена у 20,4% пациентов в основной группе, против 20,5% пациентов в группе сравнения (p=0,986), а семейная отягощенность суицидами как косвенная характеристика наличия тяжелых психических расстройств в семье также была практически равной в группах (7,1 и 10,3% соответственно). Статистически достоверные различия в группах продемонстрировали четыре показателя.

Во-первых, пациенты, перенесшие психоз, были старше, об этом говорит медиана возраста, которая в основной группе (n=98) (30 [22; 33]) выше, чем в группе сравнения (n=78) (25 [21; 30]) (p=0,002). Это позволяет сделать предположение, что у пациентов более старшего возраста наблюдается более высокий риск развития психоза.

Вторым статистически значимым показателем была длительность ежедневного употребления СКат до поступления в стационар. Было установлено, что у пациентов, употреблявших СКат более 21 дня, психозы случались в 75,8% (n=25) случаев. У пациентов, употреблявших СКат менее 7 дней, психозы случались в 54,6% (n=65) случаев. У пациентов, употреблявших СКат от 7 до 21 дня, психозы случались в 33,3% (n=8) случаев. Различия в приведенных показателях были статистически значимы (p=0,006). Таким образом, потребители СКат имеют высокий риск психоза независимо от длительности употребления ПАВ. Даже краткосрочный период употребления СКат в половине случаев приводит к развитию психоза. При увеличении длительности ежедневного употребления СКат психозы развиваются чаще.

Третьим статистически значимым показателем являлся вид употребляемого СКат. Употребление α-пвп и смесей, его содержащих, намного чаще приводило к развитию психозов, в отличие от употребления мефедрона. Психотические расстройства развивались у 65,3% (n=62) пациентов, употреблявших α-пвп, и 61,8% (n=21) — употреблявших смеси, содержавшие α-пвп. У употреблявших мефедрон психотические расстройства развивались всего в 31,9% (n=15) случаев (p<0,001) (pМефедрон — α-пвп <0,001; pМефедрон — Смесь катинонов =0,015).

Четвертый показатель, который демонстрировал различия — это связь между частотой развития психоза и прохождением реабилитационной программы. У пациентов, не проходивших реабилитацию, психоз развился у 59,2% (n=90), а у тех, кто имел опыт реабилитации — у 33,3% (n=8) (p=0,018). Можно предположить наличие положительного эффекта от получаемых в процессе реабилитации навыков и знаний о возможных тяжелых последствиях употребления ПАВ. Тем не менее, малочисленность пациентов, проходивших реабилитационную программу (n=24), ограничивает возможность однозначно интерпретировать значимость различий. На втором этапе статистического анализа проводилась оценка совокупного влияния факторов риска на развитие психоза. Была разработана прогностическая модель с помощью метода бинарной логистической регрессии, в уравнение было включено также 29 показателей. Большинство из них не демонстрировали статистически значимого влияния на вероятность возникновения психоза. В итоговую модель были включены лишь 6 из них: возраст, пол, опыт прохождения реабилитации, количество дней употребления СКат, наличие патологии беременности у матери, психический инфантилизм, страх темноты в детстве. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

P=1/(1+e^-z)×100%

z=–4,681+0,149X—1,289X_ПР—1,424X_ПБ+2,270X_ПИ+ +1,278X_{женский}+0,049X_ДУ+0,749X_СТ,

где P — вероятность психоза, X — возраст (годы), X_ПР — прохождение реабилитации (0 — Нет, 1 — Да), X_ПБ — патология беременности (0 — Нет, 1 — Да), X_ПИ — психический инфантилизм (0 — Нет, 1 — Да), X_{женский} — пол (0 — мужской, 1 — женский), X_ДУ — дней употребления подряд до поступления, X_СТ — страх темноты (0 — Нет, 1 — Да).

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель объясняет 30,9% наблюдаемой дисперсии группы.

Были выделены факторы, увеличивающие и уменьшающие шансы наступления психоза. Показатели, имеющие отношение шансов (Odds Ratio, OR) >1,0, увеличивают шанс наступления события (психоза), а имеющие OR<1,0 уменьшают шанс наступления события (табл. 2).

Пять факторов повышали риск наступления психоза. Женский пол увеличивал вероятность наступления психоза в 3,590 раза. При увеличении возраста на 1 год шансы возникновения психоза увеличивались в 1,160 раза. При увеличении количества дней употребления ПАВ перед психозом на 1 шанс возникновения психоза увеличивались в 1,050 раза. Риск развития психоза увеличивался при наличии психического инфантилизма в 9,678 раза. Страх темноты в детском возрасте увеличивал шансы наступления психоза в 2,114 раза.

Следующие показатели снижали риск наступления психоза: прохождение реабилитации в анамнезе снижало шансы развития психоза в 3,630 раза; наличие ранней органической патологии ЦНС (гипоксическая энцефалопатия) уменьшало шансы развития психоза в 4,152 раза. Можно предположить, что «протективный» эффект органической патологии ЦНС заключается в большей чувствительности таких пациентов к воздействию ПАВ (известно, что пациенты с органическим поражением ЦНС хуже переносят психотропные лекарственные средства). Это в свою очередь приводит к уменьшению разовой дозы употребляемого ПАВ.

Важно отметить, что именно сочетание всех этих факторов в данной конфигурации оказывало влияние на вероятность наступления психотического расстройства в представленной выборке. Как можно заметить по данным, представленным в табл. 2, нескорректированные показатели (Unadjusted — показатели сами по себе, без поправки на другие представленные показатели) в большинстве своем не оказывали значимого влияния на вероятность развития психоза. В то время как показатели «с поправкой» друг на друга (Adjusted — показатели с поправкой влияния всех параметров одновременно) демонстрировали значимое влияние на шансы возникновения психоза.

Таблица 2. Влияние факторов риска на шансы развития психоза

Примечание. Для оценки p для каждой из независимых переменных использовался тест Вальда; * — статистически значимые различия (p<0,05).

Оценка взаимосвязи между показателем логистической функции P и вероятностью наступления психоза была произведена с помощью ROC-анализа (рис. 1, 2).

Рис. 1. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности развития психоза от значения логистической функции P.

По оси X — частоты ложноположительных событий (специфичность), по оси Y — частоты истинно положительных событий (чувствительность). Кривая изображает отношение чувствительности к специфичности при разных значениях функции P.

Рис. 2. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений логистической функции P.

По оси X — функции P, по оси Y — чувствительности и специфичности в %. Кривая черного цвета — специфичность в зависимости от значения функции P. Кривая серого цвета — чувствительность в зависимости от значения функции P. Вертикальная линия обозначает точку cut-off, в которой значения чувствительности и специфичности обладают наилучшими значениями.

Площадь под ROC-кривой составила 0,770±0,035 с 95% ДИ 0,702—0,838. Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,516. Развитие психоза прогнозировалось при значении логистической функции P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 77,6 и 69,2% соответственно.

Таким образом, параметры, которые продемонстрировали статистическую значимость, могут помочь предположить вероятность наступления психоза у пациента, а значит, при сборе анамнеза и оценке психического статуса стоит обращать пристальное внимание на эти аспекты. Важно отметить, что при оценке прогностической модели ее логичность должна преобладать над статистической эффективностью. Полученные нами показатели и выделенные факторы, влиявшие на риск развития психоза, представляются логичными и эмпирически обоснованными, но модель требует проверки на больших выборках.

Результаты изучения наследственной отягощенности и социально-демографических показателей позволяют сделать вывод, что все, кто употребляют СКат, сталкиваются с риском развития психоза независимо от этих показателей. Аналогичные результаты можно наблюдать в исследованиях по метамфетаминовым психозам, большинство исследователей не находят связи между социодемографическими показателями, наследственной отягощенностью и психозом [15, 16]. Эти результаты позволяют с большей уверенностью говорить, что психозы, вызываемые СКат, — это свойство данного вида ПАВ. Также результаты исследований психозов, связанных с метамфетамином, демонстрируют связь между длительностью ежедневного употребления и частотой психозов [17, 18]. Это соответствует полученным результатам: пациенты, употреблявшие СКат более 21 дня, значительно чаще сталкивались с развитием психоза, тем не менее даже краткосрочное употребление СКат несет значительный риск развития психоза. Также было установлено, что у потребителей α-пвп психозы развиваются чаще. Это соответствует данным обзора литературы L. Orsolini и соавт. [12], в котором указывается, что большинство пациентов с психозом, описанных в нескольких десятках клинических случаев, употребляли MDPV или α-пвп [19, 20]. Из этого можно сделать вывод, что пирролидин-замещенные катиноны обладают большим потенциалом к развитию психоза. В соответствии с полученными результатами пациенты, имевшие опыт реабилитации, реже сталкивались с развитием психоза. Это согласуется с результатами исследований, в которых изучали пациентов с первым психотическим эпизодом и зависимостью от ПАВ. В них также было установлено, что пациенты после прохождения реабилитации реже сталкиваются с развитием тяжелых расстройств психики [21, 22].

Таким образом, полученные результаты демонстрируют, что ПАВ-индуцированные психозы — это особая группа расстройств, требующая отдельного внимания специалистов. К факторам, повышающим риск развития психоза, относятся: женский пол, возраст, длительность ежедневного употребления, наличие признаков психического инфантилизма, страх темноты в детстве. К факторам, снижающим риск развития психоза, относятся: опыт прохождения реабилитации и перинатальное гипоксическое поражение ЦНС. Разработанная прогностическая модель обладает достаточно высокими показателями специфичности и чувствительности, но требует проверки на больших выборках. Полученные результаты позволяют наметить поле для дальнейшего изучения, а также могут оказаться полезными в рутинной клинической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.