Когерентность электроэнцефалограммы и периферические маркеры повреждения нервной ткани при депрессивных расстройствах

Депрессия существенно влияет на качество жизни, на нее приходятся примерно 50% обращений в психиатрические учреждения [1, 2]. При этом распространенность депрессивных расстройств и депрессивных симптомов значительно увеличилась в течение последнего десятилетия [3, 4]. Согласно эпидемиологическим данным, распространенность депрессии колеблется от 20 до 25% у женщин и от 7 до 12% у мужчин [1, 2]. Немаловажной проблемой в здравоохранении остается трудность терапии пациентов с депрессивными расстройствами [5, 6]. Согласно последним данным, около 40% пациентов с депрессией не достигают клинической ремиссии после приема антидепрессантов [5]. Все это требует дальнейших исследований данной патологии.

Современные исследования в области патофизиологии психических и поведенческих расстройств свидетельствуют о вовлечении различных нейробиологических процессов, включая нейровоспалительный ответ, нейрогенез и дегенерацию нейронов, что диктует необходимость системного подхода к поиску потенциальных биомаркеров [7, 8]. Согласно ряду наблюдений, депрессивные расстройства характеризуются трансформацией нейроиммунного функционирования, дисфункцией нейропластичности, изменением глиальной или астроцитарной плотности и экспрессии медиаторов воспаления как в центральной нервной системе (ЦНС), так и на периферии [7—9]. Современные гипотезы о механизмах развития депрессивных расстройств в качестве одного из возможных рассматривают нейровоспаление, что подтверждается выводами ряда исследований [1, 8, 10, 11]. Во-первых, активация иммунной системы приводит к изменению поведения, которое проявляется также и во время депрессивного эпизода: снижение настроения, ангедония, анорексия и снижение массы тела. Во-вторых, при депрессивном расстройстве обнаруживаются в крови периферические маркеры воспаления. В-третьих, нейровоспалительные заболевания часто сопутствуют депрессии. Однако основным ограничением нейровоспалительной гипотезы на сегодняшний день является недостаточность исследований, наглядно подтверждающих наличие воспалительных изменений в головном мозге у больных депрессивными расстройствами.

С другой стороны, в современной биологической психиатрии, нейропсихиатрии и клинической нейрофизиологии в качестве одного из ведущих патофизиологических механизмов депрессии рассматривается дезорганизация функций ЦНС [12, 13], которая также может быть следствием нейровоспалительных процессов. Чаще всего эти нарушения проявляются в виде функционального разобщения (disconnection) мозговых структур [12, 14]. Одним из методов изучения такого разобщения является исследование когерентности электроэнцефалограммы (ЭЭГ), которая отражает степень связи между разными областями коры головного мозга [12, 15]. Многие авторы высказывают мнение, что когерентность ЭЭГ — надежный маркер дисфункции нейропластичности головного мозга [12, 15].

Таким образом, использование комплексного междисциплинарного подхода, объединяющего лабораторные и инструментальные методы исследования, в изучении патогенеза депрессивного расстройства является в настоящее время актуальным и востребованным во всем мире, что подтверждается многочисленными работами как в России, так и за рубежом.

Цель исследования — оценить параметры когерентности ЭЭГ и содержание периферических маркеров повреждения нервной ткани у больных депрессивными расстройствами.

Исследование было проведено с соблюдением всех принципов Хельсинкской декларации и одобрено локальным Этическим комитетом при НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Все обследуемые пациенты, а также здоровые лица из группы контроля дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.

Отбор пациентов для исследования проводился на базе отделения аффективных состояний клиники НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Проведение ЭЭГ-исследования, а также определение нейромаркеров осуществлялось в лаборатории молекулярной генетики и биохимии НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Всего в рамках данного исследования были обследованы 30 пациентов (8 (26,7%) мужчин и 22 (73,3%) женщины) в возрасте от 20 до 60 лет, поступивших на лечение с диагнозом «Аффективное расстройство в рамках единственного депрессивного эпизода» или «Рекуррентного депрессивного расстройства» (F32, F33 по МКБ-10). В качестве контрольной группы для нейрофизиологических и лабораторных исследований обследованы 30 психически и соматически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту. Диагностическая оценка и клиническая квалификация расстройства осуществлена врачами-психиатрами с применением клинико-психопатологического, клинико-динамического и психометрического методов.

Критерии включения: согласие пациента на исследование, установленный диагноз аффективного расстройства (F32 или F33) по МКБ-10, возраст 18—60 лет.

Критерии невключения: деменция, умственная отсталость, другие тяжелые органические заболевания головного мозга с выраженными когнитивными нарушениями (энцефалиты, менингиты, последствия черепно-мозговой травмы и др.), острые или хронические декомпенсированные соматические заболевания, требующие интенсивного терапевтического вмешательства.

Степень выраженности депрессии оценивалась по шкале оценки депрессии Гамильтона — Hamilton Rating Scale for Depression (HDRS-17).

Основные социально-демографические и клинико-динамические характеристики участников исследования представлены в табл. 1.

Таблица 1. Социально-демографические и клинико-динамические характеристики участников

Статистически достоверных различий по возрасту и полу выявлено не было (p>0,05).

Забор крови для исследований проводился в 1-й день поступления в стационар (до лечения) с 8 до 9 ч утра натощак. Из полученной цельной крови методом центрифугирования выделялась сыворотка, которая хранилась в морозильной камере при –80 °C. Определение концентрации кальций-связывающего белка S100b, основного белка миелина MBP и глиального фибриллярного кислого протеина GFAP в сыворотке крови исследуемых лиц проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов DY1820-05 Human S100B DuoSet ELISA, DY4228-05 Human MBP DuoSet ELISA и DY2594-05 Human GFAP DuoSet ELISA («R&D Systems», США) («Сэндвич»). Количественную оценку результатов анализа проводили на мультимодальном микропланшетном ридере Thermo Scientific Varioskan LUX (ЦКП «Медицинская геномика», Томский НИМЦ). Конечные результаты выражали в единицах, рекомендованных фирмами-изготовителями для построения калибровочных графиков из стандартных навесок определяемого вещества (пг/мл для S100 и MBP и нг/мл для GFAP).

Запись ЭЭГ проводились в утренние часы до начала терапии, в состоянии покоя с закрытыми глазами (фоновая проба) по международной системе 10—20% монополярно при помощи 16-канального энцефалографа «Неврополиграф» (ООО «Неврокор», Москва) при сопротивлении электродов не более 10 кОм в диапазоне частот от 0,5 до 70 Гц. На полученных ЭЭГ-записях удалялись артефактные фрагменты с помощью автоматической процедуры: исключались эпохи, в которых наблюдались чрезмерно большие потенциалы (>150 мкВ). Рассчитывались усредненные значения коэффициентов внутри- и межполушарной когерентности для тета- (4—7 Гц), альфа- (8—13 Гц) и бета- (14—40 Гц) ритмов. Длительность анализируемых участков равнялась продолжительности всей пробы и составляла не менее 2 мин.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью программы Statistica 12. Основные данные представлены в виде медиан — Me и межквартильного размаха — [Q₁; Q₃]. Для сравнения двух независимых выборок (контроль—пациенты) использовался критерий Манна—Уитни. Для выявления взаимосвязей — критерий ранговой корреляции Спирмена (r_s). Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Количественный анализ фоновой ЭЭГ с вычислением значений коэффициентов когерентности показал, что в целом в группе больных с депрессивными расстройствами отмечаются более низкие показатели по сравнению с контролем, в том числе статистически значимо более низкие коэффициенты межполушарной когерентности альфа-, бета- и тета-ритмов по сравнению с контролем (табл. 2). Также отмечено, что в группе пациентов регистрируются статистически значимо более низкие коэффициенты внутриполушарной когерентности альфа-ритма в левом и правом полушариях, бета-ритма в правом полушарии по сравнению со здоровыми.

Таблица 2. Коэффициенты когерентности ЭЭГ в группе контроля и пациентов с депрессивными расстройствами (Me [Q₁; Q₃])

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — уровень статистической значимости при сравнении групп с помощью критерия Манна—Уитни p>0,05.

При анализе концентрации маркеров нейродеструкции—нейрорепарации в сыворотке крови был выявлен ряд различий (табл. 3). Уровень S100b у больных с депрессивными расстройствами не превышал контрольных значений. Содержание GFAP у пациентов также не превышало контрольных показателей. Однако в группе пациентов обнаружилась статистически значимо более высокая концентрация MBP по сравнению с контрольной группой.

Таблица 3. Концентрация нейромаркеров в группе контроля и пациентов с депрессивными расстройствами (Me [Q₁; Q₃])

Статистически значимые корреляции были обнаружены между коэффициентами когерентности ЭЭГ и сывороточными маркерами у больных с депрессивными расстройствами, в частности между когерентностью альфа-ритма в левом полушарии и MBP, альфа-ритма в правом полушарии и GFAP, бета-ритма в правом полушарии и GFAP, тета-ритма в левом полушарии и S100b, а также тета-ритма в правом полушарии и GFAP (табл. 4). В целом отмечается обратная (отрицательная) корреляция между показателями когерентности ЭЭГ и нейромаркерами.

Таблица 4. Корреляции между когерентностью ЭЭГ и нейромаркерами у пациентов с депрессивными расстройствами

Примечание. * — уровень статистической значимости коэффициента ранговой корреляции Спирмена (p>0,05).

Таким образом, в исследовании были показаны изменение когерентности ЭЭГ и уровня маркеров нейродеструкции—нейрорепарации в сыворотке крови у больных с текущим депрессивным эпизодом в рамках однократного депрессивного эпизода и рекуррентного депрессивного расстройства.

Согласно данным количественной ЭЭГ с вычислением усредненных коэффициентов внутри- и межполушарной когерентности биоэлектрической активности коры головного мозга, можно сделать вывод о значительном снижении межнейрональных связей — разобщении у больных депрессией. Причем такое разобщение наблюдается как между полушариями мозга, так и внутри каждой гемисферы в разных частотных диапазонах ЭЭГ, что подтверждается другими исследованиями [12, 14, 16]. Похожие данные были получены авторами в исследованиях пациентов с алкогольной зависимостью [17, 18], шизофренией [19] и рядом других психических и неврологических расстройств [20, 21].

Исследование периферических нейромаркеров показало, что наиболее значимые изменения обнаруживаются для MBP, концентрация которого была статистически значимо выше у пациентов с депрессивными расстройствами по сравнению с нормой. Данный параметр является одним из главных маркеров деструкции оболочки миелина (демиелинизации), поэтому его повышенное содержание в сыворотке крови указывает на процессы нейродегенерации [8, 22]. Стоит отдельно отметить, что была достоверно подтверждена связь между структурными (повышение MBP в сыворотке крови) и функциональными (снижение когерентности ЭЭГ) изменениями в головном мозге больных депрессией (см. табл. 4). Как известно, разрушение миелина, возникающее вследствие повреждения белого вещества головного мозга, сопровождается выходом из пораженной ткани и накоплением маркеров нейродеструкции (прежде всего, MBP и GFAP, S100b) в цереброспинальной жидкости, а проникая через гематоэнцефалический барьер, они индуцируют синтез антител к миелину. Активацию иммунной системы рассматривают как универсальную неспецифическую реакцию на патологический процесс в мозге [23]. Повреждение белого вещества в головном мозге приводит к снижению межнейрональных связей, что находит отражение в виде функционального разобщения и, как следствие, снижения когерентности биоэлектрической активности.

Проведенное исследование показало, что у больных с депрессивными расстройствами отмечаются признаки нейродегенерации, выражающиеся в снижении когерентности ЭЭГ и повышенной концентрации MBP в сыворотке крови. Полученные результаты наглядно подтверждают наличие воспалительных изменений в головном мозге у больных депрессией, что отражается в структурных и функциональных изменениях. Эти данные указывают на необходимость разработки и внедрения новых методик в терапевтическую тактику ведения пациентов с депрессивными расстройствами с целью редукции нейродегенеративных изменений и повышения качества реабилитационных программ.

Исследование проведено в рамках выполнения гранта Российского научного фонда №22-15-00084, https://rscf.ru/project/22-15-00084/.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.