Болезнь Альцгеймера (БА) широко известна как самая распространенная форма деменции с преимущественным началом в конце 7-го — на 8-м десятилетиях и генетической предрасположенностью, т.е. немоногенным наследованием. Вместе с тем существуют редкие аутосомно-доминантные (АД) формы, отличающиеся от обычной БА, помимо семейного накопления, более ранней манифестацией и в части случаев сопутствующими неврологическими симптомами, общее обозначение этих форм — ранняя семейная БА (РСБА). Известны 3 гена РСБА: ген белка-предшественника бета-амилоида APP (Amyloid Precursor Myelin), гены пресенилина 1 PSEN1 и пресенилина 2 PSEN2. Связанные с ними клинико-генетические формы названы в OMIM соответственно БА1 (OMIM 104760), БА3 (OMIM 607822) и БА4 (OMIM 606889) с нумерацией по хронологии картирования генов (БА2, в этиологии которой играет роль аллель APOE4 гена APOE, не является ранней и имеет более сложное наследование, чем обычная АД) [1]. Также РСБА часто обозначают по причинным генам.

Основную долю составляет БА3, гораздо реже встречается БА1, самая редкая — БА4. Ранней считается БА, проявившаяся до 65 лет, но чаще РСБА манифестирует уже на 5—6-м десятилетиях, а при БА3 — раньше, иногда с 3-го десятилетия. Кроме более раннего начала, БА3 отличается тяжестью и частым наличием спастического парапареза (СП), нехарактерного для других РСБА. БА3 с сопутствующим СП обозначают как БА3-СП. В ряде случаев имеют место другие сопутствующие неврологические расстройства. Редкость и недостаточная известность болезни, не имеющей специфичной нейровизуализационной картины, затрудняют клиническую диагностику, особенно если не прослеживается семейная отягощенность и/или спастический парапарез опережает когнитивные нарушения. Нередко больные годами наблюдаются с другими диагнозами или без диагноза. Методы экзомного секвенирования MPS значительно облегчили и ускорили диагностику.

Представлен семейный случай БА3-СП с новой мутацией PSEN1, выявленный полноэкзомным секвенированием WES с последующим семейным секвенированием по Сэнгеру. Это первое наблюдение РСБА в Медико-генетическом научном центре (МГНЦ).

Клиническое наблюдение

Больная П. (пробанд), жительница Саратова, инвалид II гр., обратилась в консультативное отделение МГНЦ в 2008 г. в возрасте 33 лет с жалобами на прогрессирующие трудности ходьбы; сопровождавшая ее мать отмечала у дочери также нарастающие поведенческие расстройства, снижение интеллекта, нарушение речи.

Пробанд — единственный ребенок русских родителей, не состоящих в кровном родстве. Мать 54 лет здорова (осмотрена), отец умер в 46 лет от болезни сердца (предположительно, давно не жил с семьей); дед по линии отца покончил с собой; бабушка и дед по линии матери умерли от соматических болезней; единственный сын 13 лет был здоров (присутствовал на приеме, осмотрен).

Анамнез собран со слов матери пробанда и по медицинским документам. В детстве и юности развивалась обычно, имеет среднее образование, окончила училище; в 20 лет родила сына; брак распался. С 29—30 лет появилась тяжесть в ногах, замедлилась походка, стала спотыкаться, падать (без потери сознания); трудности ходьбы усиливаются. При целенаправленном расспросе мать отмечает, что еще за годы до появления двигательных расстройств у больной было нарушено поведение (немотивированная агрессивность, грубость); работала не по специальности на неквалифицированной работе, но снижение интеллекта и памяти на бытовом уровне стало заметным позже, особенно в течение последнего года, также ухудшилась речь, появилось слюнотечение. Неоднократно обследована по месту жительства. При повторных МРТ головного мозга выявлена умеренная неспецифичная непрогрессирующая кортикальная атрофия, при МРТ спинного мозга — начальные дистрофические изменения грудного отдела позвоночника. Данные психиатрического и нейропсихологического обследования отсутствуют. Предположенный в начале болезни диагноз рассеянного склероза был исключен. Клинически диагностировали наследственную спастическую параплегию (НСП) с когнитивными нарушениями, больную направили в ФГБНУ «Научный центр неврологии», где диагноз НСП подтвердили при амбулаторной консультации без дополнительных исследований и рекомендовали обратиться в МГНЦ.

Осмотр в МГНЦ: внешность обычная; в неврологическом статусе: негрубая дизартрия; гиперсаливация не наблюдалась; умеренная деформация стоп по типу фридрейховых, тонус мышц ног повышен по пирамидному типу, гиперрефлексия рук и ног D=S, сгибательные и разгибательные патологические стопные знаки, клонус стоп, грубо спастическая походка, в помещении — без опоры; вялость брюшных рефлексов; тазовых расстройств нет; достоверных расстройств чувствительности не выявлено, легкая атаксия в руках при выполнении координаторных проб, неустойчивость походки из-за спастичности. Больная ориентирована в месте и времени, выполняет связанные с осмотром инструкции, правильно (в основном односложно) отвечает на простые вопросы, но не может связно рассказать о своем состоянии, назвать даты и последовательность общеизвестных событий; эмоционально лабильна, эксплозивна (без повода кричит на мать). Психиатрическое и нейропсихологическое обследование в МГНЦ не проводится и не могло быть проведено в других медицинских учреждениях Москвы, так как семья уезжала в тот же день.

При осмотре матери и сына неврологических и психических нарушений не найдено.

Диагноз нейродегенерации, скорее всего, генетической природы, был наиболее вероятен. Отсутствие семейной отягощенности не позволяло судить о типе наследования. Неврологическая симптоматика соответствовала НСП, но быстрое прогрессирование парапареза и выраженные когнитивные и личностные расстройства, опережавшие спастичность, не типичны для НСП взрослых, в частности самой частой НСП 4-го типа — единственной, ДНК-диагностику которой тогда проводили в МГНЦ. Когнитивные нарушения при этой НСП нередки, но возникают в пожилом возрасте и не носят тяжелого характера: в основном выявляются лишь при специальном обследовании [2]. Осложненная форма НСП не была однозначно исключена, но не подтверждена. С учетом данных МРТ, клинически исключили поздние лейкодистрофии с деменцией и спастическим парапарезом и ряд других фенокопий НСП. Показаний для лабораторной диагностики, возможной в то время в МГНЦ, не было. Диагноз остался неустановленным.

Спустя 14 лет, в 2022 г. в МГНЦ обратились мать и сын пробанда; мать 66 лет по-прежнему здорова, 27-летний сын болен.

Со слов матери и по кратким медицинским документам, пробанд 47 лет в течение ряда лет психоневрологически глубоко инвалидизирована. С 35 лет — лежачая больная, в настоящее время нет экспрессивной и импрессивной речи, эмоционального контакта, реагирует только на громкий звук, тазовые функции не контролирует, выраженная дисфагия (пища протертая или жидкая), истощение. Инвалид I гр., наблюдается на дому с диагнозом: НСП с грубыми когнитивными нарушениями, псевдобульбарным синдромом. Генетическое обследование не проводилось.

Сын окончил 9 классов, с учебой справлялся; некоторое время работал (электрик, водитель); в армии не служил. С 21 года жалуется на боли в спине и ногах, усиливающиеся при нагрузке, трудность при беге, быстрой ходьбе. С 24 лет стали заметны нарушения походки, снижение интеллекта, личностные изменения. В последние годы находится дома, не выходит без сопровождения не только из-за трудности ходьбы, но и в связи с тем, что вне дома не может выполнить простые поручения, теряет ориентацию; себя обслуживает; круга общения нет, ничем не занимается, кроме элементарных компьютерных игр; эмоционально неустойчив. Значительно прибавил в весе. В 26 лет обследован по месту жительства, с учетом семейного анамнеза диагностирована НСП с когнитивными нарушениями, оформлена инвалидность II гр. МРТ: умеренное расширение субарахноидального конвекситального пространства, повторное обследование — без динамики. Эндокринолог: экзогенно-конституциональное ожирение 2 ст., абдоминальный тип. Данных психиатрического и нейропсихологического обследования нет.

Осмотр в МГНЦ: ожирение (рост 174 см, масса тела 120 кг, индекс массы тела 39,6), в остальном внешность обычная. В неврологическом статусе: умеренная дизартрия; мышечный тонус повышен по пирамидному типу в руках (умеренно) и ногах (значительно), гиперрефлексия рук и ног D=S, кистевой аналог рефлекса Россолимо, сгибательные и разгибательные патологические стопные знаки, клонус стоп; брюшные рефлексы не вызываются (ожирение брюшной стенки), тазовые функции сохранны; чувствительность не нарушена; тремор рук при статическом напряжении, координаторные пробы руками выполняет удовлетворительно, выполнить пяточно-коленную пробу не может из-за гипертонуса, ходит с трудом, походка спастико-атактическая с преобладанием атактического компонента. Психический статус: ориентирован в месте и времени, деменция: вербально общается на бытовые темы, недооценивает свое состояние, не может объяснить, почему не работает; единственную жалобу на боли в ногах и спине при нагрузке (мышечное напряжение?) необоснованно связывает с давним ушибом спины, не интересуется обследованием, лечением; неуравновешен, кричит на бабушку и др.

Динамика состояния пробанда и аналогичная болезнь сына указывали на АД нейродегенерацию с началом на 3-м десятилетии, деменцией, выраженным спастическим парапарезом, дизартрией, элементами атаксии. Клинически были исключены АД НСП и митохондриальные болезни, показаний для их поиска методами панельного MPS не было.

Лабораторное обследование сына начали с ДНК-диагностики прионной болезни Герстмана—Штросслера — секвенирования небольшого гена PRNP; мутацию не обнаружили. На этом этапе БА3-СП учитывался как возможный диагноз, но так как таргетная ДНК-диагностика моногенных БА в МГНЦ не проводится, провели WES с последующей семейной верификацией по Сэнгеру (использовалось оборудование Центра коллективного пользования «Геном» ФГБНУ МГНЦ).

При WES обнаружен гетерозиготный вариант нуклеотидной последовательности c.1261A>G (p.Thr421Ala) в экзоне 12 гена PSEN1, ранее не описанный как патогенный. Это единственная находка, вынесенная в заключение после биоинформатического анализа. Вариант не зарегистрирован в контрольной выборке gnomAD (v.2.1.1). Алгоритмы предсказания патогенности FATHMM, SIFT4G, SIFT, M-CAP, BLOSUM, DANN, PrimateAI, MetaLR, MetaSVM, DEOGEN2, EIGEN, EIGEN PC, Mutation assessor, MutPred, MVP, PROVEAN, LRT, MutationTaster, fathmm MKL coding оценивают его как вероятно патогенный. При верификации по Сэнгеру вариант подтвержден у сына, найден у пробанда (прислан образец крови) и исключен у бабушки. Характер варианта и сегрегация в семье позволили считать его патогенной мутацией.

Клиническая картина больных соответствовала ДНК-находке (особенность — более раннее, чем в большинстве случаев, начало). Таким образом, диагностирована БА3-СП — у пробанда через 19 лет после начала (с учетом ранних поведенческих особенностей срок может быть больше), у сына через 7 лет. Мутация у пробанда либо возникла de novo, либо унаследована по отцовской линии, сведения о которой неполны. Лечение симптоматическое, прогноз неблагоприятный. Были высланы лабораторные и клинические заключения для наблюдающих семью врачей.

Обсуждение

Молекулярно-генетическая расшифровка БА3 относится к 90-м годам прошлого века. В 1992 г. три группы авторов, независимо друг от друга, обнаружили сцепление с хромосомной областью 14q при РСБА, получившей обозначение БА3. В 1995 г. в уточненном локусе 14q24.2 идентифицировали ген, названный PSEN1 (синоним: PS1): в 5 семьях с БА3 обнаружили различные миссенс-мутации [3]. Ген имеет размер 60 кб и включает 13 экзонов, из которых только экзоны 5—13 кодирующие [4]. Белок пресенилин-1 образует каталитический компонент гамма-секретазы — белкового комплекса, обеспечивающего протеолитический распад белка-предшественника амилоида и белков NOTCH-рецепторов. Помимо БА3, ген вызывает АД лобно-височную деменцию (OMIM 600274) и болезнь Пика (OMIM 172700), частично сходные с БА, а также соматическую болезнь: дилатационную кардиомиопатию 10-го типа (OMIM 613694). Кроме того, у больных аутизмом неоднократно зарегистрирован вариант PSEN1 p.Thr421Ile неопределенного клинического значения, не встречавшийся при БА3 и других PSEN1-связанных фенотипах.

За прошедшие годы количество наблюдений БА3 значительно выросло, особенно с появлением методов MPS. В настоящее время описано более 300 мутаций PSEN1, в основном при фенотипе БА3; преобладают миссенс-мутации [5]. Наряду с неоднократно описанными мутациями, многие найдены в единичных семьях, как новая мутация в нашем наблюдении.

Кроме встречающихся повсеместно отдельных семей с БА3, есть несколько очагов накопления, связанных с эффектом основателя. Самая большая популяция — в колумбийском департаменте Антьокия, где насчитываются тысячи носителей мутации p.Glu208Ala [6]. Второй латиноамериканский очаг — 8 больших семей с мутацией p.Gly260Ala из Пуэрто-Рико, частично переселившихся в Доминиканскую Республику и США [7]. Накопление мутации p.Ala431Glu имеет место в мексиканском штате Халиско, откуда мутация распространилась за счет миграции, в основном в США [8—12]. Происхождение от общего предка, жившего в южной Италии до XVIII в., установлено в семьях с мутацией p.Met146Leu, ранее описанных как не связанные между собой [13]. Большие родословные с БА3 позволяют оценить клиническую вариабельность при общих мутациях PSEN1, происхождение и распространение таких мутаций. Пенетрантность мутаций PSEN1 практически полная: почти у всех носителей к концу 6-го десятилетия развивается болезнь [14], однако есть случаи манифестации на 8-м десятилетии, а у некоторых носителей мутаций даже в этом возрасте симптоматика отсутствует или минимальна.

Большинство случаев БА3 — семейные, но мутации гена de novo неоднократно описаны [15—21]. H.-M. Lanoiselée и соавт. [17] на основании собственного опыта считают, что доля мутаций de novo может быть занижена, так как поиск мутаций PSEN1 преимущественно проводят в семейных случаях, а спорадические, в основном вызванные мутациями de novo, недоучитываются.

Патоморфологической особенностью многих случаев БА3, особенно БА3-СП, являются так называемые ватообразные бляшки (cotton-wool plaques), обнаруживаемые при аутопсии или биопсии в головном и даже спинном мозге. Это эозинофильные рыхлые округлые крупные образования, смещающие прилежащие структуры, не имеющие плотного амилоидного центра, Aβ-позитивные, с мелкими дистрофичными нейритами, впервые описанные в большой финской семье с БА3-СП [22] и неоднократно — в дальнейшем [23—27]. Будучи характерными, они не строго специфичны для БА3 и иногда наблюдаются при обычной БА.

Возраст манифестации БА3 варьирует, в том числе, при одной и той же мутации. Так, при «колумбийской» мутации p.Glu208Ala средний возраст начала составил 45—50 лет с разбросом 30—65 лет [6]. В большой аргентинской семье с мутацией p.Thr119Ile возраст начала колебался от 49 лет до 71 года [28], а у 2 неродственных корейских больных с этой же мутацией — различался на 15 лет [20]. В нашем наблюдении СП у сына начался раньше, чем у пробанда, почти на 10 лет (не выяснено, были ли ранние личностные особенности пробанда симптомом БА3).

В ряде наблюдений, как и в нашем, БА3 манифестировала уже на 3-м десятилетии, иногда в его начале [16, 18, 26, 29—33]. Наряду с особо ранними случаями, есть наблюдения БА3 с началом позже «пограничных» 65 лет [31, 34—36], причем, как показал метаанализ, их доля значима [37] и позднее начало само по себе не исключает БА3 и другие РСБА. В китайской семье с 8 больными в 3 поколениях и мутацией p.Thr119Ile из 5 больных с достоверными клиническими данными у 2 когнитивные расстройства появились в конце 7-го десятилетия, у 3 — на 8-м; при этом атипично быстро к когнитивным присоединялись психические нарушения; неврологических симптомов не было [35]. В ходе изучения семейной БА в Каролинском университете (Швеция) длительно углубленно наблюдались братья-погодки с мутацией p.His163Tyr. У одного из них, наблюдавшегося с 44 лет до смерти в 64 года, когнитивные нарушения появились в 54 года, у другого — за время наблюдения с 43 до 65 лет никаких клинических и параклинических признаков, а также биомаркеров БА не появилось [38]. У больного с мутацией p. Ala164Val, обследованного в 75 лет, только в 73 года возникли симптомы болезни: падения, нарушения глотания, речи, памяти; умерший старший брат имел сходную картину с тем же возрастом начала [31].

Когнитивно-мнестические расстройства при БА3 сходны с таковыми при «обычной» БА, в части случаев сочетаются с психическими нарушениями (иногда опережающими другие симптомы); темпы прогрессирования различны, нередко очень быстрые.

Специфичные признаки БА3, как и классической БА, при стандартной МРТ отсутствуют, а функциональная нейровизуализация чаще проводится с исследовательской целью и относительно редко используется в практической диагностике.

Что касается БА3-СП, описания ранней БА в сочетании с СП появились задолго до ДНК-диагностики. Первое наблюдение женщины, заболевшей на 4-м десятилетии жизни, опубликовано еще в 1913 г. [39] — вскоре после выделения БА как самостоятельной болезни. Описанная в 1940 г. бельгийская семья иллюстрирует разнообразие течения ранней БА с СП: у 3 из 5 больных начальными были когнитивные расстройства, у 2 — СП, причем у одного из них когнитивные нарушения присоединились через 2 года, у другого — через 12 (!) лет [40]. В этих «домолекулярных» наблюдениях, включавших секционные случаи, ретроспективно можно диагностировать БА3-СП: как показывают накопленные ДНК-верифицированные наблюдения, СП характерен только для этой РСБА. СП при БА3-СП проявляется типичным пирамидным синдромом, у части больных — с нарушением тазовых функций, но обычно течет быстрее, чем при большинстве форм НСП, раньше приводя к инвалидизации вследствие двигательных нарушений. Чаще СП развивается на фоне когнитивных нарушений или одновременно с ними, но бывает опережающим, как у сына пробанда и, возможно, у нее самой. Такие случаи могут маскироваться под НСП — прежний диагноз наших больных. V. Chelban и соавт. [32] провели WES у 60 неродственных больных с изолированным СП, не имевших мутаций в известных генах НСП. Мутация PSEN1 p.Thr291Pro была найдена у больного 34 лет, в течение года страдавшего СП (на том этапе нетяжелым) с сохранным интеллектом и нормальной МРТ; через 1 год походка была грубо изменена, другие симптомы отсутствовали; через 2,5 года отметили нарушения памяти без динамики МРТ, через 3 года после начала — значительный регресс когнитивных функций, наряду с прогрессированием СП; при последнем обследовании, через 4,5 года после начала, передвигался на кресле. У его матери СП тоже проявился на 4-м десятилетии и был единственным симптомом, затем быстро развились когнитивные нарушения; женщина скончалась в состоянии обездвиженности и выраженной деменции, не дожив до 40 лет. Авторы обобщили публикации о 17 семьях с 12 различными мутациями PSEN1 и началом в виде изолированного СП, манифестировавшего в среднем в 40 лет — раньше, чем при БА3 в целом; наблюдения составили 7,5% всех известных на тот момент случаев БА3.

Причины и механизмы СП при БА3 не выяснены. МРТ-признаки поражения пирамидных путей отмечены лишь в единичных случаях. S. Soosman и соавт. [41] связывают СП при БА3 с обширным поражением белого вещества головного и спинного мозга, однако это мнение не стало общепринятым. Предположение, что больные БА3-СП имеют также мутацию в каком-либо гене НСП, не подтвердилось [24, 42]. В значительной мере наличие/отсутствие СП связано с характером мутации PSEN1. Например, при «мексиканской» мутации p.Ala431Glu СП имеется у большинства больных, а при «колумбийской» p.Glu208Ala нехарактерен. Вместе с тем при идентичной мутации и даже в одной семье описаны различия по наличию/отсутствию СП. Например, в итальянской семье с мутацией p.Cys92Ser у 3 больных имели место разные фенотипы: у матери — БА3-СП, у дочери — БА с психозом без СП и других неврологических симптомов, у сына — изолированный СП, по крайней мере, через 12 лет после начала; при этом генотипы сибсов по предполагаемым модифицирующим факторам совпадали [43].

Значительно более редкие сопутствующие признаки БА3 — атаксия, дизартрия, эпилепсия, миоклонии, экстрапирамидные симптомы (паркинсонизм, дистония), глазодвигательные нарушения (саккады и др.), центральные нарушения зрения. Эти признаки могут наблюдаться в разных сочетаниях и не совпадать внутрисемейно [37]. В нашем наблюдении имелись дизартрия и легкая атаксия в руках у пробанда и атактический компонент походки у сына. Атаксия при БА3 описана неоднократно [6, 10, 16—18, 21, 23, 44—48]. В итальянской семье с мутацией p.Met84Val у 3 обследованных больных атаксии не было, но у 2 — найдена атрофия мозжечка при МРТ, что подтверждает его вовлечение; СП имел место только у самой старшей больной 70 лет [49]. Чаще атаксия сочетается с СП, но может быть единственным двигательным расстройством (атактический фенотип) [44]. Дизартрия при БА3 бывает проявлением мозжечкового или псевдобульбарного синдрома [25]. Как и СП, другие неврологические симптомы могут быть начальными и в течение какого-то времени ведущими в клинической картине, что надо учитывать, в частности, при сборе семейного анамнеза: сведения не только о когнитивных нарушениях у родственников, но также о двигательных расстройствах, эпилепсии и других симптомах могут дать диагностическую подсказку [27].

Ряд примеров иллюстрирует клиническое разнообразие БА3. В большой французской семье, описанной еще до идентификации гена PSEN1 и насчитывавшей 34 больных, у пациентов с достоверными данными средний возраст начала составил 46 лет, возраст смерти — 53 года; кроме когнитивно-мнестических расстройств, у всех имелась эпилепсия, у большинства — миоклонии и экстрапирамидные нарушения, но СП ни у кого не было; позже обнаружили мутацию p.Leu392Val, родословная в это время включала 38 больных [50, 51]. В несемейном случае у японского больного с мутацией p.Phe237Ile в 32 года манифестировал СП, уже в 35 лет был лежачим, с грубой деменцией, тетрапарезом, недержанием мочи; фенотип включал также эпилептические приступы, миоклонии, брадикинезию, локальную дистонию, диффузную кортикальную атрофию при МРТ [52]. У 3 больных женщин в семье с мутацией c.869-2 A>G возраст начала колебался от 38 лет до 51 года, у всех имелись разносторонние когнитивные расстройства, СП и дизартрия, у 2 — офтальмопарез, у 1 — эпилепсия с начала болезни [27]. В ирландской семье с мутацией p.Glu280Gly у 9 больных БА3 манифестировала в начале 5-го десятилетия, кроме деменции, у большинства были миоклонии; СП имел место только у брата и сестры из младшего поколения семьи, особенностью фенотипа сестры была межъядерная офтальмоплегия [23]. Фенотипические различия наблюдались в 3 семьях разных национальностей с мутацией p.Pro117Leu. В польской семье БА3 отличалась ранним началом (24—32 года) и быстрым течением (смерть в 27—38 лет), у 2 больных имелись только когнитивно-мнестические нарушения, у 2 — также миоклонии и экстрапирамидная ригидность [53]. У больного-итальянца с мутацией de novo и началом в 38 лет фенотип тоже включал миоклонии и ригидность, а также атаксию, глазодвигательные нарушения, эпилепсию, психоз; на момент описания был жив [15]. В несемейном случае у португальца после травмы в 27 лет ухудшилась память, появились легкая дизартрия, нарушения координации, аксиальный миоклонус; в 32 года отмечены легкие когнитивные нарушения, атаксия, миоклонии, гипомимия без других симптомов паркинсонизма, в последующем наблюдались когнитивный регресс, парез правой руки, СП, атрофические изменения при МРТ [18]. В семье из США у 3 братьев и отца прогрессирующая деменция в сочетании с СП, атаксией и дизартрией манифестировала в конце 3-го — начале 4-го десятилетий и очень быстро прогрессировала: срок от начала до летального исхода составил 6 лет у отца, 2, 3 и 4 года у сыновей. У пробанда (один из братьев) вначале предполагали АД болезнь Куфса (поздний нейрональный цероидный липофусциноз), так как в кожных фибробластах были найдены лизосомные включения, характерные для этой формы, но WES выявило новую мутацию p.Glu280Ala в гене PSEN1, аутопсия — типичную картину БА [45]. В двух испанских семьях с разными мутациями БА3 у 4 больных имела картину первичного бокового склероза: поражения кортикоспинальных и кортиконуклеарных путей с развитием бульбарного синдрома; в начале болезни когнитивные нарушения были легкими или отсутствовали, но постепенно прогрессировали [54].

Причины фенотипического разнообразия активно изучаются на молекулярном уроне. По данным анализа ДНК-верифицированных случаев РСБА, прошедших через Лондонский центр изучения деменции в 1987—2015 гг., особо раннее начало БА3 (до 40 лет) наблюдалось при мутациях в первой гидрофильной петле гена [46]. Также отмечена связь локализации мутаций в N- или C-концевом участках гена с теми или иными сопутствующими симптомами, особенностями когнитивных расстройств и патоморфологическими признаками [46, 55, 56], но зависимость носит вероятностный характер и не относится к каждой отдельной мутации; нередкие внутрисемейные различия по характеристикам БА3 также не позволяют считать характер или локализацию мутации PSEN1 единственной причиной разнообразия. Исследуют модифицирующую роль других генов. Например, у одной из носительниц «колумбийской» мутации p.Glu208Ala легкие парциальные когнитивные нарушения появились только на 8-м десятилетии — на 30 лет позже типичного начала в семье — и не прогрессировали в течение 2 лет наблюдения; других симптомов не было. При WES, кроме мутации PSEN1, у нее выявили гомозиготность по редкой мутации APOE3 p.Arg136Ser (APOEch), отсутствовавшей у обследованных родственников. Авторы предполагают защитную роль этой мутации в отношении БА3 [34]. У члена этой же родословной — носителя мутации PSEN1 при обследовании в 67 лет когнитивно-мнестические функции были сохранны, негрубые нарушения выявлены только в 72 года, в 74 года умер от аспирационной пневмонии. Мутация APOECh у него отсутствовала, но имела место гетерозиготность по редкому варианту p.His344Arg в гене RELN, осуществляющему взаимосвязь APOE и липопротеинов очень низкой плотности. Этому гену тоже придают возможную защитную роль в отношении деменции при БА [36].

Дифференциально-диагностический круг БА3 различается в зависимости от семейного анамнеза, возраста начала, структуры когнитивно-мнестических расстройств, наличия сопутствующих симптомов. При БА3-СП, особенно если когнитивно-мнестические нарушения появляются позже СП или выражены мало, часто диагностируют НСП, как в нашем наблюдении. В несемейных случаях могут предполагать рассеянный склероз — первый диагноз нашей больной. Сочетание деменции и двигательных расстройств без специфичной МРТ-картины характерно для болезни Герстмана—Штросслера, с которой была начата ДНК-диагностика. Для этой очень редкой АД болезни типичны более позднее начало, преобладание атаксии над СП и более быстрое течение, чем в семье П., однако клиническая картина может варьировать. Так, в нашем наблюдении с типичной мутацией гена PRNP болезнь у сибсов началась на 3-м десятилетии, СП у женщины-пробанда преобладал над атаксией, стаж болезни при последнем обращении у нее составлял 8 лет, у брата — 13 лет [57].

Специфичного лечения БА3, как и БА в целом, не имеет. При БА3-СП назначают антиспастические препараты. В связи с тяжестью и быстрым прогрессированием БА3 деторождение у больных, как правило, не планируется. Целью медико-генетического консультирования чаще является доклиническая ДНК-диагностика у совершеннолетних (только!) родственников из группы риска по их выбору.

Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова».

The research was carried out within the state assignment of Ministry of Science and Higher Education of Russia for Research Centre for Medical Genetics.

Пациенты подписали информированное согласие на публикацию их данных.

The patients gave written informed consent to the publication of their data.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.