Энцефалопатия GNAO1 — это редкое неврологическое заболевание, характеризующееся триадой: задержка развития, эпилепсия с ранним дебютом и гиперкинезы. Первое описание представили K. Nakamura и соавт. в 2013 г. [1]. Патогномоничными симптомами, определяющими клиническую картину заболевания, являются эпилептические приступы с началом в раннем детстве, грубая задержка психического развития, диффузная мышечная гипотония, гиперкинезы (дистония и хорея) [2, 3]. Первое описание гиперкинетического варианта GNAO1 представили H. Saitsu и соавт. в 2016 г. [4].
Энцефалопатия GNAO1 вызывается мутациями гена GNAO1 с аутосомно-доминантным типом наследования [5, 6]. Ген GNAO1 картирован на хромосоме 16q13 [7]. Спектр энцефалопатии GNAO1 включает: аутосомно-доминантную эпилептическую энцефалопатию (EIEE17, OMIM 615473) и аутосомно-доминантную дистонию с мягким течением эпилепсии или без нее (OMIM 617493). Основа данной корреляции генотип-фенотип остается неизвестной. Диагностика фенотипов основана только на клиническом наблюдении.
Большинство авторов выделяют 3 основных клинических варианта: 1) только эпилепсия, неврологический статус в норме, задержка развития формируется с возрастом; 2) эпилепсия сочетается с гиперкинезами; 3) только гиперкинезы: эпилептических приступов нет, электроэнцефалограмма (ЭЭГ) в норме. Однако некоторые авторы отдельно выделяют стертую форму: задержка психического развития (особенно коммуникативной функции) с аутистическим поведением и эпизодами гиперкинезов по типу тиков и умеренно выраженными доброкачественными эпилептиформными паттернами детства на ЭЭГ [2, 8, 9].
Если при пароксизме гиперкинезов выраженное напряжение мышц продолжается несколько часов и более, диагностируется «дистоническая буря». Это статус гиперкинезов, который является угрожающим для жизни состоянием, осложняется развитием полиорганной недостаточности (в первую очередь острой почечной недостаточностью за счет миолиза и выхода в кровь миоглобина). Лечение дистонической бури проводится в отделении интенсивной терапии и носит симптоматический характер. Если пациенты выживают, то у них происходит регресс моторных навыков и нарастает тяжесть двигательных нарушений. Наиболее подробно клиническая картина энцефалпатиии GNAO1 описана T. Schirinzi и соавт. [7]. Авторы опубликовали результаты наблюдения за группой из 46 пациентов (27 (58,7%) — мужского пола, 19 (41,3%) — женского) с мутацией GNAO1. Средний возраст дебюта гиперкинезов составил 24 мес. В развернутой стадии отмечались следующие виды гиперкинезов: дистония (65%), пароксизмальная дискинезия (63%), хорея (59%), дистоническая буря (46%). Хотя бы однократно госпитализировались в отделение реанимации и интенсивной терапии 41% пациентов, нейрохирургическое лечение прошли 21%. Мышечная гипотония развилась с рождения или в первые месяцы жизни у 80% пациентов. Эпилепсия отмечалась у 22 (47,5%) пациентов, при этом эпилептическая энцефалопатия, энцефалопатия развития были диагностированы у 9 (19,6%). Средний возраст дебюта эпилепсии 28,9 мес. В результате терапии полная ремиссия была достигнута у 10 (45,4%) пациентов, неполная — у 1 (4,5%), рефрактерные приступы — у 5 (22,7%). На магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлены неспецифические изменения: кортикальная атрофия — у 21 (45,7%) пациента, лейкопатия — у 18 (39,1%), изменения в базальных ганглиях — у 3 (6,5%). Летальный исход наступил у 4 (8,7%) пациентов, в среднем в возрасте 4,8±3,6 года [7].
E. Axeen и соавт. [10] представили описание клинической картины 21 пациента в возрасте от 1,5 до 23,2 года. Заболевание протекало в двух формах: с преобладанием эпилепсии с ранним дебютом и рефрактерными эпилептическими приступами или с преобладанием гиперкинезов (хореи и дистонии).
Авторы представили демографические данные 63 пациентов из разных стран, включая США, Германию, Великобританию, Италию, Канаду, Аргентину, Ирландию, Швецию, Румынию, Финляндию и др. Пациенты из РФ не были включены. Распределение демографии по континентам: Северная Америка — 40 случаев, Европа — 14, Африка — 4, Азия — 3, Австралия — 2. Из 63 пациентов эпилепсия диагностирована у 31 (49%), причем фармакорезистентные приступы имели место у 15 (48%) из них. Гиперкинезы отмечались у 76% (47 пациентов). Сочетание эпилепсии и гиперкинезов выявлено у 42%. По данным других авторов, для гиперкинезов при GNAO1 очень характерно наличие триггеров (эмоции, инфекции, боль, лихорадка, дегидратация, неудобная поза, произвольные движения, лечебная физкультура (ЛФК)) [2, 9].
Дополнительным проявлением GNAO1 является дизавтономия (синдром вегетивной дистонии), для которой характерны тахикардия, тахиаритмия, артериальная гипертензия, потливость, гипертермия [2, 7, 9, 11]. На фоне всех перечисленных симптомов периодическая гипертермия не кажется большой проблемой. Однако она является триггером дистонических атак, и, к сожалению, в случае недооценки тяжести гипертермии развивается «порочный круг»: дистонические атаки — гипертермия — усиление дистонических атак — длительная гипертермия — «дистоническая буря». Лечение длительной гипертермии (40—41°) необходимо проводить в отделении интенсивной терапии с применением комплексной терапии для восполнения объема циркулирующей крови и нормализации электролитов крови под контролем функции почек.
Диагностика основана на выявлении мутации GNAO1 методом секвенирования экзома или генома, с подтверждением по Сенгеру пробанду и его родителям [6]. Заподозрить GNAO1 позволяют клинические симптомы, которые мы представили в зависимости от возраста появления (табл. 1).
Таблица 1. Течение GNAO1 (клинические проявления в разных возрастных группах)
| Период | Клинические проявления |
| Неонатальный период | Возбудимость, стартл-рефлексы, срыгивания и колики |
| Первые 3 мес жизни | Дебют эпилепсии (инфантильные спазмы, на ЭЭГ вспышка-угнетение и гипсаритмия) |
| 1-й год жизни | Глубокая гипотония, задержка развития или стагнация/регресс после периода нормального развития, приобретенная после 6 мес микроцефалия |
| 1—2 года жизни | Появление гиперкинезов |
| 4—8 лет | Нарастание гиперкинезов, развитие «дистонических бурь» |
| 9 лет | Периодически искусственная вентиляция легких |
Трудно заподозрить GNAO1 у ребенка с фенотипом, подобным детскому церебральному параличу (ДЦП-подобным фенотипом). С рождения отмечается задержка моторного развития на фоне гипотонии и гиперкинезов, приобретение навыков происходит медленно, как при ДЦП. В возрасте 3—7 лет даже возможно формирование самостоятельной ходьбы и развитие фразовой речи. Характерна флюктуация симптомов. Чаще такая клиническая картина отмечается при мутациях c.625C>T (p.Arg209Cys) [7].
Стертые формы, чаще всего протекающие под маской расстройства аутистического спектра с субклинической эпилептиформной активностью, объясняют феноменом экспансии фенотипов. Для них характерно легкое снижение интеллекта, прогрессирующая дистония при нормальной картине МРТ. В этих случаях мозаичным носителем мутации является мать больного ребенка. Семейный анамнез может быть отягощен фебрильными приступами [4, 12, 13].
Представляют интерес данные M. Hildebrand и соавт. [14], которые описывали 11 генов, включая GNAO1, ответственных за развитие билатеральных височных разрядов с наличием в клинической картине коммуникативных и артикуляционных нарушений.
Дифференциальный диагноз энцефалопатии GNAO1 проводился с болезнями со сходной клинической картиной: эпилепсия с дебютом на 1-м году жизни и гиперкинезы.
Лечение симптоматическое: противоэпилептические препараты или кетогенная диета при эпилепсии, препараты для купирования гиперкинезов, оперативное лечение гиперкинезов — глубокая стимуляция мозга (DBS) [9].
Длительного катамнестического наблюдения не проводилось, но в целом заболевание очень тяжелое, характеризуется прогрессирующим течением и летальным исходом в раннем возрасте [2].
Энцефалопатия GNAO1 на данный момент является редким малоизученным заболеванием. Информация о ней представлена единичными публикациями.
Цель исследования — изучить клиническую картину всех обнаруженных в Российской Федерации на момент исследования пациентов с энцефалопатией GNAO1.
Материал и методы
Данная публикация основана на результатах мультицентрового исследования, объединившего данные эпилептологических центров Москвы, Новосибирска, Санкт-Петербурга, Нижнего Новгорода, Тюмени. Включены 9 пациентов в возрасте от 2 лет до 19 лет, с 4 мутациями. Соотношение мужского и женского полов 5:4.
Результаты
У 8 пациентов отмечался вариант эпилептической энцефалопатии, энцефалопатии развития. И у 1 пациентки — ДЦП-подобный вариант с наличием торсионной дистонии без эпилепсии. Мутации представлены в табл. 2.
Таблица 2. Тип мутации у наблюдаемых пациентов
| Тип мутации | Пациенты, возраст | Клиническая картина |
| c.607G>A (p.Gly203Arg) | 6 пациентов (от 2 до 8 лет) | Эпилепсия, гиперкинезы, грубая задержка развития, GMFCS 5 |
| c.155A>G (p.Gln52Arg) | 1 пациент (2 года) | Эпилепсия в ремиссии, гиперкинезы, GMFCS 4, умеренная задержка развития |
| c.713A>G (p.Asp238Gly) | 1 пациентка (19 лет) | ДЦП-подобная, GMFCS 2, тест Векслера — нижняя граница нормы |
| c.485G>A (p.Arg162Gln) | 1 пациент (10 лет) | Эпилепсия, ESES на ЭЭГ, GMFCS 2, развита речевая коммуникация |
Примечание. GMFCS — система классификации больших моторных функций (Gross Motor Function Classification System).
У всех 8 пациентов с эпилептической энцефалопатией перинатальный анамнез был не отягощен. Однако в первые дни жизни у 7 пациентов отмечались вялость, сонливость. Эпилептические приступы в 100% случаев дебютировали в первые 14 сут жизни. Характер приступа в дебюте родители описывали образно, но сходно: ребенок «вздрагивал и сжимался» — 5 случаев, или «замирал, сжимался, краснел, потел» — 3. Такой эпизод родители не расценивали как эпилептический приступ. Но далее пароксизмы начинали повторяться с частотой от 1 раза в сутки до 1 раза в 1—2 нед. К возрасту 1—3 мес у большинства детей отмечалось несколько типов приступов. Преобладали билатеральные тонико-клонические приступы (6 из 8 пациентов), инфантильные спазмы (5 из 8), тонические (4 из 8) и фокальные моторные (5 из 8). Фебрильные приступы наблюдались у 3 из 8 пациентов. У 5 из 8 пациентов отмечался эпилептический статус, причем у 2 — повторный (4 и 8 раз соответственно). Данные ЭЭГ представлены в табл. 3.
Таблица 3. Картина ЭЭГ в зависимости от характера течения эпилепсии
| Изменение на ЭЭГ | Дебют (1 мес±14 дней) | Продолжающиеся приступы | На данный момент |
| Нет эпилептиформной активности | 2 | — | — |
| Вспышка-угнетение | 2 | 4 | 1 |
| Гипсаритмия | — | 4 | — |
| Мультирегиональные | 1 | — | 2 |
| Региональные | 1 | 2 | 2 |
| Диффузное распространение | — | 2 | 2 |
| Региональное замедление | 3 | 2 | — |
| Постоянное продолженное дельта-тета замедление | — | — | 2 |
Динамика ЭЭГ пациента 7 лет с мутацией c.607G>A (p.Gly203Arg) (рис. 1). На ЭЭГ с раннего возраста регистрируется мультирегиональная и билатеральная эпилептиформная активность с акцентом в задних отделах, с возрастом отмечается появление фокусов в лобных областях, а также смещение акцента вперед, присоединение выраженного медленноволнового компонента. Начиная с возраста 1 год 10 мес в задних отделах появляются пробеги полиспайков, быстроволновой активности. С возраста 4 года в состоянии бодрствования зарегистрировано появление феноменов «eyes closed sensitivity», OIRDA (периодическая ритмическая затылочная дельта-активность). К 7 годам отмечаются нормализация фоновой активности, снижение индекса представленности и амплитуды эпилептиформной активности.
Рис. 1, а, б. ЭЭГ пациентки с мутацией c.607G>A (p.Gly203Arg).
а — 8 мес. Начальные стадии сна, мультирегиональная активность в виде спайков, комплексов пик-волна с акцентом в затылочных отделах, низкого индекса; б — 1 год 10 мес. Сон. Мультирегиональная активность в виде спайков, полиспайков, комплексов пик-волна с акцентом в затылочных отделах.
Рис. 1, в. ЭЭГ пациентки с мутацией c.607G>A (p.Gly203Arg).
в — 4 года 10 мес. Сон. Мультирегиональная эпилептиформная активность в структуре медленных волн, а также пробеги быстроволновой активности (fast activity) в задних отделах.
У 1 пациентки на ЭЭГ регистрировался электрический статус медленного сна ESES в возрасте 8 лет (рис. 2).
Рис. 2. ЭЭГ пациентки 8 лет, ESES.
Медикаментозной ремиссии в виде отсутствия эпилептических приступов удалось достичь у 1 пациентки с мутацией c.607G>A (p.Gly203Arg), 1 год на фоне приема фенобарбитала, затем произошел рецидив, и с 3 лет по настоящее время достигнута ремиссия по приступам на фоне комбинации перампанела и топирамата; у 1 пациента с неописанной мутацией c.155A>G (p.Gln52Arg) приступов не было 1 год на комбинации леветирацетама и вальпроата, после срыва терапия изменена на перампанел и леветирацетам, приступы отсутствуют 1 год. У 1 пациента с мутацией c.485G>A (p.Arg162Gln) фармакорезистентное течение приступов (3—5 раз в месяц — фокальные моторные и 1—2 раза в год — билатеральные тонико-клонические) и электрического статуса во сне, несмотря на длительное применение гормональной терапии метилпреднизолоном, подбора комбинации антиэпилептических препаратов (леветирацетам, топирамат, клобазам, сультиам, этосуксимид, ламотриджин) (табл. 4). У остальных пациентов приступы сохраняются с частотой 1 раз в месяц. Таким образом, мутация в центральных регионах c.485G>A (p.Arg162Gln) и c.607G>A (p.Gly203Arg) в нашем исследовании характеризуется более труднокурабельной эпилепсией по сравнению с остальными.
Таблица 4. Противоэпилептические препараты, эффект терапии
| Эффект терапии | Препараты (пациенты, n) |
| Временный эффект (отсутствие приступов <1 года) | Вальпроевая кислота (4) Окскарбазепин (1) Вигабатрин (1) Фенобарбитал (1) Кортикостероиды (3) |
| Ремиссия (отсутствие приступов >1 года) | Леветирацетам (2) Топирамат (2) Перампанел (3) |
| Улучшение (≥50% снижение частоты приступов) | Этосуксимид (1) Клоназепам (3) Клобазам (1) Ламотриджин (1) Топирамат (1) |
| Без эффекта | Пиридоксин (2) |
На фоне течения эпилепсии в возрасте от 2 до 8 мес присоединились дистонические атаки. Родители отмечали заведения глаз вверх или вниз, ороалиментарные автоматизмы и дистонические позы (например, эпизодическую спастическую кривошею). Эти движения вначале расценивались как эпилептические приступы, но в ходе видео-ЭЭГ-мониторирования выяснилось, что они не сопровождались иктальными паттернами. Позже гиперкинезы усиливались, захватывая конечности и туловище. После 12 мес жизни у всех детей с эпилептической энцефалопатией сформировались классические дистонические атаки с выгибанием туловища вправо или влево, возникавшие несколько раз в сутки и длившиеся от 30 мин до нескольких часов. Как правило, они купировались диазепамом или седативными препаратами. У 3 пациентов дистонические атаки не прекращались, и после их продолжения более 1 сут дети были госпитализированы в отделение интенсивной терапии, переведены на зондовое питание и подключены к искусственной вентиляции легких. На фоне медикаментозной седации фентанилом и тиопенталом дистонические атаки продолжались: у 1 пациентки — 31 сут, у остальных — 15 сут, до тех пор, пока не была подобрана противодистоническая терапия (клоназепам+баклосан+нейролептик, в обоих случаях с временным эффектом). После выписки из стационара дистонические атаки продолжались, требуя периодической коррекции препаратов, их комбинаций и доз. В целом применялось большое количество антидистонических препаратов с небольшим положительным эффектом, без эффекта или с развитием парадоксального возбуждения. У 2 пациентов «дистонические бури» купировались на повторное введение диазепама. Один пациент прооперирован в НИИ Бурденко (DBS бледных шаров), однако общего улучшения не наступило, поскольку в этот момент пациент уже находился в паллиативном статусе в связи с тяжелым тетрапарезом и продолжающимися эпилептическими приступами. Применявшаяся противодистоническая терапия и ее эффекты представлены в табл. 5.
Таблица 5. Противодистоническая терапия и ее эффекты
| Препарат | Число пациентов, у которых применялся препарат | Число пациентов с положительным эффектом | Положительный эффект (%) |
| Алимемазин | 2 | 1 — улучшение сна | 50 |
| Леводопа | 3 | 1 — ремиссия >6 мес | 33 |
| Тиаприд | 2 | 2 — временное улучшение | 100 |
| Тиоридазин | 2 | 0 | 0 |
| Перициазин | 2 | 2 — временное улучшение | 100 |
| Галоперидол | 1 | 1 — временное улучшение | 100 |
| Хлорпромазин | 1 | 1 — временное улучшение | 100 |
| Бромокриптин | 2 | 1 — временное улучшение | 50 |
| Рисперидон | 1 | 0 | 0 |
| Хлорпротиксен | 2 | 1 — временное улучшение | 50 |
| Тригексифенидил | 1 | 0 | 0 |
| Тетрабеназин | 4 | 0 | 0 |
| Бипериден | 2 | 0 | 0 |
| Тиопентал | 3 | 0 | 0 |
| Баклофен | 4 | 0 — временное улучшение | 0 |
| Тизанидин | 3 | 2 — временное улучшение, 1 — возбуждение | 66 |
| Гидроксизин | 2 | 0 | 0 |
| Габапентин | 2 | 2 — стойкое неполное улучшение | 100 |
| DBS | 1 | 1 — временное улучшение | 100 |
Все дети развивались с задержкой, вначале на фоне выраженной мышечной гипотонии, а после 1—2 лет — спастического гипертонуса, для коррекции которого в комплексе назначались тизанидин, баклосан и ботулинотерапия повторными курсами — с временным эффектом. Все пациенты получали щадящую ЛФК (суставную гимнастику и трофический массаж) с целью профилактики вторичных осложнений, а также занимались с дефектологом. На 1-м году жизни 4 пациента пробовали терапию по методу Войта или интенсивную ЛФК, после которых отмечено усиление приступов. Психическое развитие у 7 детей проходило с грубой задержкой, речевая коммуникация сформирована у 1 пациента (в 10 лет — отдельные слова и фразы, бытовой уровень понимания речи). Следует отметить, что у 5 пациентов грубая задержка развития отмечалась с рождения и сопровождалась постоянными приступами. Навыки контроля положения головы, произвольного хвата и поворота не сформировались. У 1 пациента 2 лет с неописанной мутацией с неизвестным прогнозом развитие продолжается на фоне ДЦП-подобной картины: берет игрушки, переворачивается на живот, вокализирует, ситуативно понимает речь. У этого пациента отмечается стойкая медикаментозная ремиссия в отношении приступов и не было ни одного эпилептического статуса. У 2 пациентов после присоединения «дистонических бурь» произошел полный регресс ранее приобретенных навыков: слежения и фиксации, непостоянного контроля положения головы, обращенной улыбки.
Помимо неврологических проявлений, у пациентов имели место и другие симптомы. У 3 из 8 пациентов отмечалась рецидивирующая аспирационная пневмония. У 1 ребенка установлена гастростома, у 1 — трахеостома и гастростома. У 5 из 8 пациентов признан паллиативный статус. Гастроэзофагеальный рефлюкс наблюдается у 5 пациентов. Поскольку одновременно у них отмечались кривошея и анемия, такое состояние полностью соответствует синдрому Сандифера. Однако при наличии большого количества сопутствующих диагнозов мы не считали нужным выставлять этот диагноз отдельно. Тем не менее нарушение перистальтики является одним из триггеров дистонических атак и диссомний, поэтому пациентам с мутацией GNAO1 важно наблюдение гастроэнтеролога. Как правило, антирефлюксная терапия облегчает симптомы. Назначение метоклопрамида требует осторожности, так как препарат может оказывать провоцирующее действие как на эпилептические приступы, так и на гиперкинезы. В тяжелых случаях дисфагии целесообразна операция по Ниссену с одновременным выведением гастростомы. Глазодвигательные нарушения в виде заведения взора вверх или транзиторного косоглазия (в нашем исследовании у 4 из 8 пациентов) являются одной из разновидностей гиперкинезов и не должны быть поводом для оперативного лечения у нейроофтальмолога.
Отдельно надо остановиться на нейрохирургическом лечении. Признано, что DBS снижает тяжесть гиперкинезов. Однако для этой операции необходимы масса тела ребенка не менее 12 кг и компенсированный соматический статус. По этой причине только 1 из наших пациентов прооперирован, но в это время он уже был носителем гастростомы и на ЭЭГ отмечалось постоянное продолженное замедление, поэтому операция носила паллиативный характер.
У 1 пациента в возрасте 9 мес было проведено стентирование в связи вентрикуломегалией, не только без положительной динамики, но и с усилением эпилептических приступов и регрессом приобретенных ранее навыков. У пациентов с GNAO1 не развивается гидроцефалия, требующая хирургического лечения. Вентрикуломегалия является результатом корково-подкорковой атрофии.
Данные МРТ неспецифичны. Вентрикуломегалия выявлена у 5 пациентов, корково-подкороковая атрофия — у 3, лейкопатия — у 3 и норма — у 1. Одному пациенту была проведена МРТ во время «дистонической бури». Картина МРТ продемонстрировала отек подкорковых ядер (рис. 3).
Рис. 3. МРТ после «дистонической бури». Стрелками показан симметричный отек базальных ядер.
В нашем наблюдении лишь у 1 пациентки отмечается ДЦП-подобный вариант с развитием торсионной дистонии после 10—12 лет.
Девочка родилась в срок, с массой 3500 г, ростом 51 см, оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. Привита в роддоме. Раннее развитие с темповой задержкой на фоне диффузной мышечной гипотонии. Ползает с 9 мес, самостоятельно пошла в 14 мес. До 1 года отмечали выраженное слюнотечение, которое продолжается до настоящего времени. Девочка наблюдалась с диагнозом ДЦП. В связи со слюнотечением и присоединившейся после 3 лет дисфагией исключался перисильвиарный синдром. Ребенку неоднократно проводили МРТ, результат — норма. Также исключался синдром продолженной спайк-волновой активности, для чего неоднократно в разном возрасте проводили ЭЭГ-мониторинг ночного сна, эпилептиформной активности не выявлено. Эпилептических приступов никогда не отмечалось. Девочка систематически получала стандартную абилитацию по месту жительства и в федеральных центрах. С 7 лет училась в школе по программе 6-го вида (для детей с патологией опорно-двигательного аппарата). В неврологическом статусе до 10 лет отмечались парапаретическая походка, диффузная мышечная гипотония конечностей и туловища, псевдобульбарный синдром (спастико-гиперкинетическая дизартрия). Уровень интеллекта — возрастная норма. В возрасте около 12 лет без явных провоцирующих факторов ухудшилась походка в связи с появлением торсии руки вправо, затем появилась дистония в ноге, сформировалась поза торсионной дистонии, однако девушка продолжала ходить без опоры. В 14—15 лет нарос тонус в языке, стало трудно глотать пищу, пациентка поправляет шею рукой, чтобы проглотить. Закончив 9 классов, девушка поступила в колледж для детей с ДЦП. Семейный анамнез отягощен по линии отца — 2 случая раннего парапареза, генетическое обследование не проводилось. В связи с нарастанием симптомов и неуспешностью ранее проводимого антидистонического лечения было проведено секвенирование экзома, выявлена гетерозиготная мутация c.713A>G (p.Asp238Gly). Рекомендовано оперативное лечение — DBS бледных шаров. Однако до настоящего времени операция не проведена в связи с сомнениями семьи пациентки.
Обсуждение
Считается, что клинически тяжелее протекает вариант с преобладанием эпилепсии [10]. В нашем исследовании тяжесть заболевания определяют гиперкинезы. По-видимому, преобладание клинических проявлений зависит от типа мутации. Однако у нас слишком мало пациентов, чтобы считать данное предположение достаточно аргументированным.
В нашем исследовании наибольшей эффективностью, хотя и временной, обладали блокаторы дофаминовых рецеторов (нейролептики), в то время как бензодиазепины, миорелаксанты, центральные холинергические препараты (тригексифенидил, тетрабеназин) не оказали выраженного действия в отношении гиперкинезов. Можно сказать однозначно, метод DBS непопулярен при лечении пациентов с энцефалопатией GNAO1 в России, по сравнению с другими странами [15]. Причинами этого являются очень строгие противопоказания (низкая масса тела, некупированные эпилептические приступы, соматическое благополучие), которые делают практически невозможной данную операцию детям с энцефалопатией GNAO1. Кроме этого, следует отметить недостаточную информированность, предубеждение родителей и низкую выявляемость заболевания в РФ. Эффективность кетогенной диеты не доказана, а помимо этого, она тяжело переносится в связи с выраженными функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта.
По мнению R. Arya и соавт. [15], для терапии энцефалопатии GNAO1 важно понимание генетики и патогенеза данного синдрома. Продукт GNAO1 регулирует работу ионных каналов, в том числе ГАМКВ, α2A-адренергических, аденозиновых A1 и дофаминовых D2 рецепторов, в конечном итоге ингибируя действие циклического аденозинмонофосфата. Эти данные могут служить ключом для разработки терапевтических подходов. Однако в повседневной практике по-прежнему сложно применить эти знания. Для разработки новых перспективных методов терапии в настоящее время проводится исследование, направленное на изучение особенностей естественного течения синдрома.
Заключение
У всех детей в нашем наблюдении отмечался неонатальный дебют клинических проявлений синдрома GNAO1. Эпилептические приступы у 8 детей с эпилептической энцефалопатией GNAO1 в 100% случаев дебютировали до 1 мес жизни, став самым ранним симптомом заболевания. Гиперкинезы в виде дистонии, хореоатетоза и баллизма присоединялись позже — с 2 до 8 мес. Они протекали более тяжело, чем эпилепсия, и составляли ядро клинической картины у подавляющего большинства детей. На ЭЭГ в динамике у всех пациентов отмечалась фокальная эпилептиформная активность разной степени выраженности, с тенденцией к диффузному распространению. Задержка двигательного развития отмечалась в 100% случаев, но в случае дистонического варианта психическое развитие не пострадало. У 5 пациентов с мутацией c.607G>A (p.Gly203Arg) развивались повторные «дистонические бури», которые осложнялись жизнеугрожающими симптомами. Они были резистентны к большинству препаратов и в исходе давали регресс развития. Синдром GNAO1 наиболее часто проявляется эпилептической энцефалопатией младенческого (с феноменами гипсаритмии/вспышка-угнетение) или детского (с феноменом ESES) возраста — 8 из 9 детей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.