Наследственные миопатии — большая группа заболеваний, обусловленных мутациями в различных генах, ответственных за синтез белков мышечной ткани. Несмотря на генетическое многообразие, в лечении этих заболеваний применяют неспецифические подходы, за исключением случаев спинальной мышечной атрофии, при которой зарегистрирован препарат для генотерапии. Но даже если генотерапия назначается после развития мышечной слабости и атрофии мышц, необходимо продолжать неспецифическое лечение. К этому лечению относятся энерготропные препараты — вещества, эффекты которых направлены на коррекцию митохондриальной дисфункции и восстановление энергосинтезирующей функции клетки. Понятие «дисфункция митохондрий» — это термин, который впервые применен в России для объяснения нарушения синтеза энергии в клетках при различных патологических состояниях, которые отражают подавление активности ферментов различных участков митохондриальной дыхательной цепи и сопровождаются широким спектром функционально-метаболических нарушений, в том числе со стороны нервной системы. Вторичные митохондриальные нарушения выявляют при проксимальной спинальной мышечной атрофии, миопатиях Дюшенна и Беккера, наследственных моторно-сенсорных нейропатиях, миотонической дистрофии и других наследственных нервно-мышечных заболеваниях [1, 2]. Это является основанием для назначения энерготропных препаратов при наследственных миопатиях.

В митохондриях осуществляется 4 типа обмена:

1. Перенос электронов в цикле дыхательной цепи;

2. Жировой обмен, в котором участвует карнитин;

3. Аминокислотный обмен;

4. Углеводный обмен.

В числе энерготропных препаратов с успехом применяются те, в состав которых входят вещества, участвующие в тканевом дыхании, в комплексах дыхательной цепи митохондрий. К ним относятся препараты янтарной кислоты (II комплекс дыхательной цепи митохондрий), коэнзима Q₁₀ (III комплекс дыхательной цепи), цитохром C (IV комплекс дыхательной цепи). Для коррекции нарушений функции митохондрий применяют и препараты, участвующие в жировом обмене митохондрий (препараты карнитина), и карнозин (дипептид, состоящий из двух аминокислот: бета-аланина и гистидина), синтезируемый в ряде органов, повышающий их работоспособность [3—5]. Одним из энерготропных препаратов является идебенон (коэнзим Q₆) — синтетический аналог природного соединения коэнзима Q₁₀ (убихинона), который участвует в дыхательной цепи митохондрий. Молекула идебенона структурно напоминает убихинон. Общим является бензольное кольцо, но боковая цепь короче. Молекула идебенона в 5 раз меньше молекулы убихинона, что обеспечивает ее способность проникать через гематоэнцефалический барьер, в отличие от убихинона. Полное название структуры молекулы идебенона — 6-(10-гидроксидецил)2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон.

Идебенон является аналогом убихинона, участвующего в переносе электронов в III комплексе дыхательной цепи митохондрий. Идебенон способствует улучшению когнитивных функций [5]. Прием коэнзима Q₁₀ снижает утомляемость при физической нагрузке [6]. Препараты коэнзима Q₁₀, к которым относится идебенон, увеличивают мышечную силу. Ранее нами был описан положительный эффект коэнзима Q₁₀ и препарата карнитина у пациента с миопатией Беккера [7].

Одним из направлений в разработке лечения миопатии Дюшенна, замедляющих дистрофию мышц, является улучшение функции митохондрий путем назначения идебенона [8—10]. G. Buyse и соавт. [11] показали положительное влияние идебенона на функцию дыхательных мышц при миопатии Дюшенна. Резерв инспирационного потока у мальчиков с миопатией Дюшенна, получавших идебенон, отличался в положительную сторону по сравнению с больными, получавшими плацебо. C. McDonald и соавт. [12] изучали влияние идебенона на частоту бронхолегочных заболеваний при миопатии Дюшенна. Было показано, что идебенон уменьшает частоту респираторных осложнений у больных по сравнению с группой получавших плацебо. O. Mayer и соавт. [9] сравнивали прогрессирование уменьшения жизненной емкости легких в группе больных миопатией Дюшенна, получавших идебенон, и в группе больных, получавших плацебо в течение 1 года. Было показано, что идебенон может замедлять этот процесс.

L. Servais и соавт. [12] провели ретроспективное исследование спирометрии у 19 больных миопатией Дюшенна, которых они наблюдали в течение от 2,4 до 6,1 года. Сравнивали прогрессирование снижения жизненной емкости легких в периоды, когда больные получали идебенон, с периодами, когда они его не получали. Было показано значительное снижение темпов прогрессирования поражения дыхательных мышц на фоне приема идебенона.

Положительный эффект на функцию скелетных мышц оказывает карнозин — вещество, полученное из мышц в 1900 г. В.С. Гулевичем и изученное С.Е. Севериным, показавшим высокую работоспособность изолированной мышцы при добавлении карнозина к раствору, в котором она находилась [13, 14]. Изучается воздействие на мышцы энерготропного препарата карнитина, участвующего в транспорте жирных кислот в митохондриях [15, 16].

Димефосфон и дихлорацетат, препараты, уменьшающие лактат-ацидоз, также могут применяться при наследственных нервно-мышечных заболеваниях, учитывая митохондриальные нарушения, выявляемые при этой патологии [17, 18].

Цель исследования — оценить эффективность энерготропного препарата идебенон при наследственной нервно-мышечной патологии.

Материал и методы

Всего обследованы 9 больных с наследственными миопатиями. В исследование включены больные с митохондриалной миопатией (1 мужчина и 2 женщины), лице-лопаточно-плечевой миопатией (миопатией Ландузи—Дежерина) (2 мужчины), болезнью центрального стержня (2 женщины), миопатией Беккера (1 мужчина) и миотубулярной миопатией (1 женщина). Медиана возраста больных составила 27,5 года (доверительный интервал (ДИ) — 20,2—34,8 года).

Проводилось генеалогическое исследование, определение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, молекулярно-генетическое исследование, мышечная биопсия. Для оценки астенического, депрессивного синдрома, наличия вегетативных нарушений использовали шкалу депрессии Бека, опросник для выявления признаков вегетативных изменений А.М. Вейна.

Определение мышечной силы проводили по шкале Британского медицинского исследовательского совета (BMRC) (0 баллов — отсутствие активных движений, 5 баллов — отсутствие мышечной слабости). Обследование осуществляли до и через 1 мес после начала лечения.

Идебенон назначался в суточной дозе 90 мг: по 2 капсулы утром и 1 — днем (в 1 капсуле 30 мг) до 17.00. Наследственные миопатии не являются показанием для применения идебенона в соответствии с инструкцией. Препарат был назначен пациентам с данной патологией ввиду наличия у них астенического синдрома, снижения общей активности, пониженного фона настроения. Наряду с оценкой влияния препарата на эти симптомы проводилось определение динамики мышечной силы.

Проведение исследования получило одобрение Локального этического комитета.

При проведении статистического анализа определяли медиану, ДИ медианы. Для определения достоверности отличий показателей у больных с контрольной группой применяли непараметрический критерий Вилкоксона—Манна—Уитни. Статистически значимым считалось отличие при p<0,05.

Результаты

При оценке по шкале Бека у больных через 1 мес от начала приема идебенона отмечено снижение показателей на 3—6 баллов. При оценке динамики показателей вегетативных нарушений у них выявлено улучшение с уменьшением показателей на 10—15 баллов.

Для оценки влияния идебенона на мышечную силу у больных с наследственными миопатиями оценивалась сила различных мышц. В общей группе больных медиана силы двуглавой мышцы плеча до лечения составила 3,5 балла. Через 1 мес после начала приема идебенона — 4,0 балла (p>0,05). Медиана силы дельтовидной мышцы до и через 1 мес приема идебенона не изменилась. Медиана силы подвздошно-поясничной мышцы через 1 мес от начала приема идебенона увеличилась на 1 балл (p>0,05). До начала лечения медиана количества приседаний составила 0. Через 1 мес — 2 раза (p>0,05).

Клиническое наблюдение

Больной, 23 лет, жаловался на слабость в ногах, утомляемость, невозможность бегать и приседать. С раннего детства отмечалось увеличение икроножных мышц. В подростковом возрасте появилась слабость в ногах. У брата матери такое же заболевание.

При осмотре отмечалась выраженная гипертрофия икроножных мышц, гиперлордоз поясничного отдела позвоночника. Сила двуглавой мышцы плеча и дельтовидной мышцы 3 балла. Сила сгибателей пальцев рук 4 балла. Сила подвздошно-поясничной мышцы 4 балла. Мог присесть и встать 6 раз. Сухожильные рефлексы не вызывались.

При проведении электромиографии выявлен первично-мышечный тип поражения. Креатинфосфокиназа в крови — 3515 Ед/л. В Медико-генетическом научном центре проведена ДНК-диагностика. Выявлена мутация в гене дистрофина — делеция 45—47 экзонов. Такая же мутация определена и у матери. Диагностирована миопатия Беккера. Назначен идебенон в дозе 90 мг/сут. Через 1 мес сила двуглавой мышцы плеча и дельтовидной мышцы увеличилась с 3 до 4 баллов. Сила сгибателей кистей и подвдошно-поясничной мышцы увеличилась с 4 до 5 баллов. Больной мог присесть и встать 6 раз, как и до начала лечения. Через 3 мес от начала лечения сила двуглавой мышцы плеча увеличилась до 5 баллов, смог присесть уже 11 раз, через 6 мес — 13 раз. Таким образом, улучшение на фоне приема идебенона отмечалось уже через 1 мес от начала лечения. Максимальный эффект был получен через 6 мес от начала приема идебенона.

Обсуждение

Для лечения больных наследственными миопатиями был применен энерготропный препарат идебенон — синтетический аналог природного вещества коэнзима Q₁₀, участвующего в переносе электронов в III комплексе дыхательной цепи митохондрий. В общей группе исследуемых больных отмечено увеличение мышечной силы, хотя и не имеющее статистической значимости. До появления энерготропных препаратов применение различных методов лечения наследственных миопатий не приводило к увеличению мышечной силы у больных. Поэтому выявленная положительная динамика у обследуемых больных с наследственными миопатиями на фоне приема идебенона, хотя и не имеющая статистической значимости, имеет большое значение в оказании им медицинской помощи, улучшении качества их жизни. Это наблюдение показывает необходимость включения энерготропных препаратов, в том числе препаратов коэнзима Q₁₀, к которым относится и идебенон, в список лекарственных средств для больных с наследственными миопатиями.

В настоящее время проводится большое количество исследований по генотерапии отдельных нозологических форм наследственных заболеваний [19, 20]. Однако пока еще зарегистрирован только один препарат для лечения спинальной мышечной атрофии [21]. Генотерапия проводится не до клинических проявлений болезни, а тогда, когда уже развиваются атрофии, мышечная слабость. Поэтому энерготропная терапия должна проводиться наряду с генотерапией. Только в случае проведения скрининга новорожденных на наследственные нервно-мышечные болезни с началом генотерапии до клинических проявлений в применении энерготропной терапии, возможно, не будет необходимости.

Заключение

Энерготропная терапия, включающая идебенон, является важным терапевтическим компонентом при ведении больных с наследственными миопатиями, стабилизирующим течение болезни, позволяющим сохранить качество жизни в ожидании применения генотерапии, разработка которой в настоящее время активно развивается во всем мире.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.