Профилактика сердечно-сосудистой заболеваний (ССЗ) и смертности по этой причине является одним из приоритетных направлений в системе здравоохранения и медико-экономической проблемой не только в России, но и во всем мире [1]. Смертность от ССЗ, среди которой доля инсульта составляет около 40%, опережает смертность от инфекционных и онкологических болезней [2]. В России смертность от ССЗ сохраняется на высоком уровне, составляя 578 случаев на 100 000 населения в 2018 г. В Федеральном проекте «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями» поставлена задача снижения этого показателя до 450 случаев на 100 000 населения к 2024 г. [2]. Своевременная диагностика и эффективное лечение цереброваскулярной патологии являются одними из наиболее важных проблем клинической неврологии. Профилактика и разработка эффективных стратегий антитромботического лечения остается крайне актуальной задачей [3].
По причине высокой частоты, летальности, степени инвалидизации острые нарушения мозгового кровообращения являются одними из наиболее важных заболеваний нервной системы. Этиологическая гетерогенность ишемического инсульта (ИИ) предполагает выделение различных его патогенетических подтипов. При формулировке диагноза ИИ всегда следует указывать его патогенетический подтип, так как это определяет его вторичную профилактику. В настоящее время наибольшее распространение получила классификация патогенетических подтипов ИИ TOAST [4].
Патогенез ИИ
Согласно данной классификации патогенетических подтипов ИИ, выделяют атеротромботический (вследствие атеросклероза крупных артерий), кардиоэмболический (кардиогенные эмболии), лакунарный (окклюзии мелких пенетрирующих ветвей мозговых артерий, кровоснабжающих глубинные отделы мозга), инсульт вследствие других редких причин и инсульт неустановленной этиологии [4].
Атеротромботический ИИ развивается при стенозе >50% или окклюзии одной из магистральных артерий головы. Для данного подтипа характерны следующие критерии: клиническая картина соответствует поражению коры головного мозга или мозжечка; наличие в анамнезе транзиторных ишемических атак (ТИА) в том же сосудистом бассейне, перемежающей хромоты, шума при аускультации сонных артерий, снижения их пульсации; при дуплексном сканировании и/или дигитальной субтракционной ангиографии обнаруживается стеноз >50% или окклюзия экстра- или интракраниальной артерии, ипсилатеральной очагу поражения; а при КТ или МРТ головного мозга выявляются очаги ишемического поражения коры головного мозга, мозжечка или подкорковых структур >1,5 см в диаметре [4].
Кардиоэмболический ИИ развивается у пациентов с окклюзией церебральных артерий вследствие кардиогенной эмболии. Для верификации этого подтипа ИИ необходима идентификация хотя бы одного источника эмболии высокого или среднего риска. К кардиальным источникам эмболии высокого риска относят механические протезы клапанов сердца, синдром слабости синусового узла, фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда давностью не менее 4 нед, дилатационную кардиомиопатию, а также глобальную патологию движения стенки миокарда, миксому и инфекционный эндокардит. Биологические протезы клапанов сердца, инфаркт миокарда давностью >4 нед, но <6 мес, трепетание предсердий, открытое овальное окно, аневризма межпредсердной перегородки, митральный стеноз и недостаточность, небактериальный эндокардит, кальцификация митрального кольца и пролапс митрального клапана относят к кардиальным источникам эмболии среднего риска. Клинические проявления и результаты исследований мозга при кардиоэмболическом ИИ совпадают с таковыми при атеротромботическом ИИ. Клинический диагноз кардиоэмболического ИИ подтверждает наличие в анамнезе ТИА или ИИ более чем в одном сосудистом бассейне (так называемый паттерн множественной эмболии). При подозрении на кардиоэмболический ИИ необходимо исключить другие возможные источники тромбоза или эмболии, связанные с атеросклерозом крупных артерий. Если у пациента со средним риском кардиальной эмболии отсутствуют другие причины ИИ, то данную клиническую ситуацию расценивают как кардиоэмболический патогенетический подтип.
Лакунарный инсульт характеризуется классическими клиническими проявлениями лакунарных синдромов без признаков поражения коры больших полушарий. Выделяют такие клинические варианты лакунарного инсульта, как чисто двигательный синдром — изолированный гемипарез вариабельной степени, одинаково выраженный в руке и ноге; сенсомоторный вариант — сочетание двигательных и чувствительных нарушений на одной половине тела; чисто сенсорный вариант — изолированное расстройство чувствительности на одной половине тела; дизартрия или синдром дизартрии с неловкостью руки (выраженная дизартрия в сочетании с легким парезом руки и центральным парезом мимических мышц с одной стороны); атактический гемипарез — гемипарез в сочетании с динамической атаксией в пораженных конечностях. Клинический диагноз подтверждает наличие в анамнезе артериальной гипертензии и/или сахарного диабета. При КТ или МРТ головного мозга может быть обнаружен очаг поражения ствола головного мозга или субкортикальный инфаркт в одном полушарии диаметром <1,5 см, однако нейровизуализационные изменения иногда могут не отмечаться. При диагностике лакунарного ИИ необходимо исключить потенциальные источники кардиогенной эмболии, а также стеноз ипсилатеральной мозговой артерии >50%.
ИИ другой установленной этиологии развивается вследствие таких редких причин, как неатеросклеротическая ангиопатия, диссекция церебральных артерий, открытое овальное окно, мигрень, гипергомоцистеинемия, тромбофилии, тромбоз церебральных венозных синусов, антифосфолипидный синдром, болезни моямоя Фабри и др. У пациентов с данным подтипом ИИ при нейровизуализации могут выявляться признаки инфаркта мозга любого размера и любой локализации. При диагностических обследованиях должна быть выявлена одна из редких причин ИИ, а также исключены кардиальные источники эмболии и атеросклеротическое поражение церебральных артерий.
Инсульт неустановленной этиологии диагностируется у пациентов с неустановленной причиной ИИ, а также у больных с двумя потенциальными причинами развития инсульта и более (например, пациент с фибрилляцией предсердий и ипсилатеральным стенозом сонной артерии >50%).
Антитромботическая терапия ИИ
Одним из ключевых направлений в лечении и профилактике ИИ является антитромботическая терапия, которая обязательна к назначению всем пациентам, перенесшим ТИА или ИИ [5]. Антитромботическая терапия напрямую зависит от этиологии ИИ или ТИА. По этой причине верификация патогенетического подтипа инсульта является важнейшим вопросом. К некардиоэмболическому инсульту относят атеротромботический, лакунарный или инсульт неустановленной этиологии. Ранее у пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом, а также для вторичной профилактики некардиоэмболического инсульта изучались различные режимы антитромботической терапии.
Необходимость назначения антиагрегантной терапии для вторичной профилактики некардиоэмболического инсульта сомнений не вызывает. Метаанализ данных рандомизированных исследований, посвященных сравнению антиагрегантной терапии с плацебо у 18 270 пациентов, перенесших некардиоэмболический ИИ/ТИА, продемонстрировал снижение относительного риска инсульта, инфаркта миокарда и смерти на 22% в группе больных, принимавших антиагреганты [6].
С целью вторичной профилактики некардиоэмболического инсульта ацетилсалициловая кислота (АСК) сохраняет позиции «золотого стандарта» антитромбоцитарной терапии [7]. Необратимое ингибирование фермента циклооксигеназы тромбоцитов, составляющее основу механизма действия АСК, приводит к снижению образования тромбоксана А2, являющегося мощным стимулятором агрегации тромбоцитов [8]. Терапия АСК обеспечивает снижение риска повторного ИИ и всех сердечно-сосудистых событий в широком диапазоне доз — от 50 до 1300 мг/сут. Считается, что нецелесообразно применение дозы АСК >150 мг/сут, так как при этом отсутствует дополнительная польза, в то же время риски геморрагических осложнений увеличиваются. Назначение АСК с целью вторичной профилактики снижает риск значимых сердечно-сосудистых осложнений. Так, в исследовании ISIS-2 были рандомизированы >17 тыс. пациентов с острым инфарктом миокарда, основная группа принимала 165 мг/сут АСК в течение 1 мес. Частота рецидивов инфаркта миокарда снизилась на 45%, а сердечно-сосудистая смертность уменьшилась на 23% по сравнению с группой плацебо [9]. Вместе с тем в ряде случаев может наблюдаться резистентность АСК [10].
Клопидогрел является альтернативным антиагрегантным препаратом, по химической структуре относящийся к тиенопиридинам. Механизм действия клопидогрела — блокирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое достигается за счет селективного и необратимого ингибирования P2Y12 — рецепторов тромбоцитов [11]. В исследовании CAPRIE клопидогрел показал большую эффективность по отношению к АСК у пациентов с недавно перенесенным ИИ, инфарктом миокарда или атеросклерозом периферических артерий. При лечении клопидогрелом относительное (по отношению к АСК) снижение суммарного риска сосудистых событий (инфаркта миокарда, ИИ или смерти по сосудистой причине) составило 8,7% (p=0,043) [12]. Вместе с тем эффект был отмечен не у всех пациентов: по данным субанализа, у больных с ИИ в анамнезе частота комбинированной конечной точки на терапии клопидогрелом составила 7,15% по сравнению с 7,71% в группе АСК (p=0,26). Терапия клопидогрелом характеризовалась сопоставимой с АСК суммарной частотой геморрагических осложнений и значимо меньшей частотой желудочно-кишечных кровотечений и гастропатий.
Дальнейшим направлением исследований стала оценка возможностей комбинированной профилактической антитромбоцитарной терапии для уменьшения риска повторных сосудистых осложнений у больных с ИИ или ТИА в анамнезе. Профиль эффективности и безопасности комбинации клопидогрела (75 мг/сут) и АСК (75 мг/сут) для вторичной профилактики у пациентов с высоким риском ишемических событий, перенесших ИИ/ТИА, в сравнении с монотерапией клопидогрелом (75 мг/сут) была изучена в исследовании MATCH [13]. В исследование включались пациенты, которые перенесли ИИ в течение 3 мес до рандомизации, а также имели один дополнительный фактор риска или более в течение предшествующих 3 лет: ИИ, инфаркт миокарда, стенокардия, сахарный диабет, симптомное атеросклеротическое поражение периферических артерий. Первичная конечная точка исследования была комбинированной и включала в себя инфаркт миокарда, ИИ, сосудистую смерть или повторную госпитализацию по причине ишемических событий. Через 18 мес события первичной конечной точки отмечались у 16,7% пациентов в группе клопидогрела и 15,7% — в группе комбинированной терапии. При этом относительное снижение риска составило 6,4% без статистической достоверности различий (p=0,244). В группе комбинированной терапии выявлено увеличение частоты жизнеугрожающих кровотечений в сравнении с монотерапией клопидогрелом: 2,6% против 1,3% соответственно, а также больших кровотечений (1,9% против 0,6%) соответственно. Различия оказались статистически значимыми (p<0,001). Полученные данные при оценке сравнительной эффективности комбинации клопидогрела и АСК с монотерапией клопидогрелом у пациентов с перенесенным ИИ не подтвердили преимущества двойной антитромбоцитарной терапии. При этом комбинированная антиагрегантная терапия была связана с более высоким риском угрожающих жизни геморрагических осложнений. Вероятно, включение в исследование MATCH большого числа пациентов, перенесших лакунарный инфаркт (54%), могло повлиять на полученные результаты. Существенную роль в патогенезе лакунарного инсульта играют механизмы, не связанные с активацией тромбоцитов, и риск раннего повторного ИИ или инфаркта миокарда относительно невысок, а риск внутримозговых церебральных осложнений может быть повышен [14, 15].
В проспективном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CHARISMA изучались эффективность и безопасность комбинации клопидогрела (75 мг/сут) и АСК (75—162 мг/сут) в сравнении со стандартной монотерапией низкими дозами АСК для профилактики повторных острых цереброваскулярных событий [16]. В исследование включались пациенты, имеющие множественные факторы риска атеротромбоза (около 20% участников), документированную ИБС (около 50%), документированную цереброваскулярную болезнь (около 35%) (включались больные с анамнезом ИИ/ТИА в течение предшествующих 5 лет), документированное симптомное поражение периферических артерий (23%).
Частота событий первичной конечной точки эффективности составила 6,8% для комбинированной терапии и 7,3% для монотерапии АСК без достижения значимости статистических различий (ОР 0,93 при 95% ДИ 0,83—1,05; p=0,22). При этом риск тяжелых кровотечений (использовалась классификация GUSTO) в группе комбинированной терапии имел только тенденцию к увеличению: 1,7% против 1,3% в группе монотерапии АСК (ОР 1,25; p=0,09), а частота умеренных геморрагических осложнений в группе комбинированной терапии была значительно выше: 2,1% против 1,3% (ОР 1,62; p<0,001). Таким образом, долговременное применение комбинированной антиагрегантной терапии клопидогрелом в сочетании с АСК по результатам исследования CHARISMA не показало преимуществ перед монотерапией АСК для снижения риска инфаркта миокарда, ИИ и сердечно-сосудистой смертности у пациентов со стабильной сердечно-сосудистой патологией или ее множественными факторами риска.
Еще одно исследование (SPS3), посвященное сравнению профиля эффективности и безопасности терапии клопидогрелом (75 мг/сут) и АСК (325 мг/сут) против терапии АСК (325 мг/сут) и плацебо, подтвердило отсутствие целесообразности применения двойной антитромбоцитарной терапии для вторичной профилактики лакунарных инсультов. Двойная антиагрегантная терапия, проводимая больным с лакунарным инсультом давностью в пределах 3 нед и длившаяся в среднем 3,4 года, по сравнению с монотерапией АСК не сопровождалась уменьшением рисков повторных лакунарных инсультов, но была связана с более высоким риском больших (в основном желудочно-кишечных) кровотечений [17].
Несмотря на эффективные стратегии вторичной профилактики, у 5—10% пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями ежегодно развиваются повторные осложнения [18]. Следует сказать, что причиной как острых состояний, так и прогрессирования заболевания может быть тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки из-за активации тромбоцитов и каскада коагуляции, при этом активация обоих процессов происходит одновременно. Следовательно, антитромботическая терапия препаратами, ингибирующими как функцию тромбоцитов, так и каскад коагуляции, может быть обоснованной для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза. Поэтому в качестве альтернативы приему АСК с целью длительной профилактики осложнений ССЗ исследовалась терапия антагонистами витамина K, которая демонстрировала снижение риска развития осложнений ССЗ, но без преимуществ у пациентов с заболеванием периферических артерий (ЗПА). При этом было отмечено достоверное увеличение риска развития кровотечений, в том числе внутричерепных кровоизлияний [19]. Это объясняет тот факт, что тактика применения комбинированной профилактической антитромбоцитарной терапии, а также монотерапии варфарином для уменьшения риска повторных сосудистых осложнений и снижения смертности у стабильных больных не нашла широкого применения.
Все вышеизложенное предопределило формирование гипотезы о возможности применения комбинированной терапии АСК с современным антикоагулянтным препаратом ривароксабаном для ингибирования коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза. Дизайном исследования COMPASS было предусмотрено изучение предположения о более высокой эффективности ривароксабана 2,5 мг в комбинации с АСК или в виде монотерапии по сравнению с монотерапией АСК в отношении профилактики повторных сердечно-сосудистых событий при сохранении приемлемой безопасности у пациентов со стабильным течением ССЗ атеросклеротического генеза [20]. В двойном слепом рандомизированном исследовании COMPASS приняли участие 27 395 пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Участники исследования случайным образом распределялись в группы терапии ривароксабаном (2,5 мг 2 раза в сутки) в комбинации с АСК (100 мг/сут), монотерапией ривароксабаном (5 мг 2 раза в сутки) или монотерапией АСК (100 мг/сут). Результаты исследования III фазы COMPASS были представлены на Европейском конгрессе кардиологов в августе 2017 г. в Барселоне. В исследование включали больных, которые соответствовали критериям наличия ИБС, ЗПА или обоих этих состояний одновременно.
К критериям ИБС относились предшествующий инфаркт миокарда, или многососудистое коронарное поражение (стеноз ≥50% двух коронарных артерий или более, подтвержденный при инвазивной коронароангиографии или неинвазивных лучевых исследованиях или нагрузочных тестах, указывающих на значительную ишемию в двух коронарных бассейнах или более, или в одном коронарном бассейне, если, по крайней мере, еще один бассейн был реваскуляризирован), или многососудистая реваскуляризация (чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование).
К критериям ЗПА относились больные, перенесшие аортобедренное шунтирование, шунтирование артерий конечностей или чрескожную ангиопластику с реваскуляризацией подвздошной или инфраингвинальной артерии, или пациенты с анамнезом ампутации конечности или стопы в связи с ЗПА, или с наличием в анамнезе перемежающейся хромоты и одного из следующих параметров или более: 1) отношение артериального давления (АД) на голени/руке <0,90, или 2) значимый стеноз периферических артерий (≥50%), документально подтвержденный с помощью ангиографии или дуплексного ультразвукового исследования, или 3) анамнез каротидной реваскуляризации или асимптомный (т.е. без ипсилатерального ИИ или ТИА в течение 6 мес) каротидный стеноз ≥50% согласно результатам дуплексного ультразвукового исследования или ангиографии. Поскольку лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) оценивался у всех участников исследования при включении, то пациенты с ИБС и ЛПИ <0,9 включались в общую когорту пациентов с периферическим атеросклерозом. Из 7470 пациентов, которые были классифицированы как пациенты с периферическим атеросклерозом, 6048 соответствовали критериям включения в отношении симптомного атеросклеротического ЗПА, включая 4129 (55%) с симптомным ЗПА нижних конечностей, и 1919 (26%) с ранее проводившимися реваскуляризациями сонных артерий либо со стенозом сонных артерий не менее 50%. Кроме того, были включены еще 1422 (20%) пациента, которые соответствовали критериям включения, относящимся к ИБС, и при этом ЛПИ был <0,90; они были классифицированы как пациенты с бессимптомным ЗПА.
При возрасте пациентов с ИБС <65 лет обязательным условием являлось документальное подтверждение атеросклероза в 2 сосудистых бассейнах или наличие, по меньшей мере, 2 дополнительных факторов риска: продолжающееся курение, сахарный диабет, скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин, сердечная недостаточность, нелакунарный ИИ давностью ≥1 мес.
К критериям исключения относились пациенты с высоким риском кровотечений, больные, перенесшие любой ИИ в течение 1 мес, пациенты с анамнезом лакунарного инсульта, а также любого геморрагического инсульта. Также не включались в исследование пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка <30% или симптомами III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, больные со сниженной скоростью клубочковой фильтрации <15 мл/мин, а также пациенты, которым проводилась двойная антитромбоцитарная или антикоагулянтная терапия по другим показаниям. Не включались в исследование пациенты с состояниями, не связанными с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прогноз которых исследователи расценивали как неблагоприятный.
Комбинированная первичная конечная точка эффективности включала в себя сердечно-сосудистую смерть, инсульт, а также инфаркт миокарда. Первичной конечной точкой безопасности являлись большие кровотечения в соответствии с модифицированным определением Международного общества тромбоза и гемостаза. Отличие от исходных критериев Международного общества тромбоза и гемостаза заключалось в том, что все кровотечения, которые приводили как к госпитализациям, так и ко временному пребыванию в отделении неотложной помощи, считались большими [21].
По результатам исследования COMPASS, частота событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инсульт или инфаркт) была на 24% ниже в группе ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) в комбинации с АСК, в сравнении с группой монотерапии АСК (4,1 и 5,4% соответственно) (ОР 0,76; 95% ДИ 0,66—0,86; p<0,001). Частота больших кровотечений оказалась выше на 70% (3,1 и 1,9% соответственно) (ОР 1,70; 95% ДИ 1,4—2,05; p<0,001) с преобладанием кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Статистически значимые различия между группами терапии по частоте развития смертельных кровотечений, внутричерепных кровоизлияний или кровотечений в жизненно важные органы с клиническими проявлениями отсутствовали. Частота неблагоприятных событий, вошедших в определение «чистой клинической выгоды» (сумма значимых сердечно-сосудистых событий, включающая сердечно-сосудистую смерть, инсульт, инфаркт миокарда, и наиболее тяжелых кровотечений (кровотечения со смертельным исходом, внутричерепные кровотечения или кровоизлияния в критический орган)) была ниже на 20% в группе комбинированной терапии, чем в группе монотерапии АСК (100 мг/сут) (4,7 и 5,9% соответственно) (ОР 0,80; 95% ДИ 0,70—0,91; p<0,001). Важно отметить, что из включенных в исследование COMPASS 27 395 пациентов только 1032 перенесли ранее инсульт, однако согласно результатам субанализа преимущества сочетанного приема ривароксабана и АСК для профилактики смерти от осложнений ССЗ, инсульта или ИМ были устойчивыми и у этих больных.
В 2019 г. были опубликованы результаты анализа влияния антитромботической терапии (сравнение комбинированной терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки совместно с АСК (n=9152) с монотерапией АСК (n=9126)) на частоту и тяжесть инсультов у пациентов со стабильным течением ИБС [22]. Частота развития инсульта в течение периода наблюдения (23 мес) у пациентов в группе комбинированной терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки совместно с АСК составила 0,9% в год против 1,6% в год в группе монотерапии АСК, т.е. наблюдалось снижение ОР развития инсульта на 42% (95% ДИ; 0,44—0,76; p<0,0001) [22].
Показано, что риск развития ИИ, в том числе неустановленной этиологии, в группе комбинированной терапии ривароксабаном (2,5 мг 2 раза в сутки) в комбинации с 100 мг/сут АСК по сравнению с монотерапией 100 мг/сут АСК снижался на 49% (соответственно 0,7 и 1,4% в год; ОР 0,51; 95% ДИ 0,38—0,68; p<0,001). Важно отметить, что ОР геморрагической трансформации ИИ в группе пациентов, получающих ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки совместно с АСК, снижался на 65% (95% ДИ 0,13—0,99) в сравнении с группой пациентов на монотерапии АСК. Также было установлено, что риск развития фатального или инвалидизирующего инсульта при оценке по шкале Рэнкина от 3 до 6 баллов снижался в группе комбинированной терапии ривароксабаном (2,5 мг 2 раза в сутки) с АСК 100 мг/сут в сравнении с монотерапией АСК 100 мг/сут на 42% (соответственно 0,3 и 0,6% в год; ОР 0,58; 95% ДИ 0,37—0,89; p=0,01).
Особенно следует отметить снижение риска развития ИИ или ИИ неустановленной этиологии у пациентов с инсультом в анамнезе: в группе комбинированной терапии ривароксабаном (2,5 мг 2 раза в сутки) в комбинации со 100 мг/сут АСК по сравнению с монотерапией 100 мг/сут АСК снижение ОРсоставило 67% (ОР 0,33; 95% ДИ 0,14—0,77; p=0,01; pдля взаимодействия=0,28). Прием комбинированной терапии ривароксабаном (2,5 мг 2 раза в сутки) со 100 мг/сут АСК 43 пациентами в течение 1 года позволяет предотвратить 1 повторный ИИ [22].
По комбинированному показателю смертности от осложнений ССЗ, инсульту или инфаркту миокарда в подгруппе больных, перенесших инсульт, снижение ОР на комбинированной терапии ривароксабаном (2,5 мг 2 раза в сутки) в сочетании с АСК (100 мг/сут) по сравнению с монотерапией АСК (100 мг/сут) составило 43% (95% ДИ 0,34—0,96; ОР 0,57; pдля взаимодействия=0,27). При этом требуется пролечить 36 пациентов в течение 1 года комбинированной терапией, чтобы предотвратить одно событие [22]. Пациенты, перенесшие ИИ, характеризовались более высокой частотой геморрагических инсультов в год в сравнении с больными, не переносившими ранее ИИ (0,3% против 0,09%) (ОР 3,12; 95% ДИ 1,22—7,98; p=0,02). При более детальном анализе риска геморрагического инсульта в группе пациентов с инсультом в анамнезе не было значительной разницы в количестве событий между теми, кто принимал низкие дозы ривароксабана (по 2,5 мг 2 раза в сутки) в сочетании с АСК (100 мг/сут), и теми, кто принимал монотерапию АСК (ОР 1,49; 95% ДИ, 0,67—3,31; p=0,33).
Таким образом, применение ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг/сут может быть важным новым вариантом антитромботической терапии для первичной и вторичной профилактики ИИ у пациентов с мультифокальным атеросклерозом с высоким профилем эффективности без увеличения частоты внутричерепных и фатальных кровотечений [20, 22].
Заключение
Мультифокальный атеросклероз остается причиной большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Атеротромбоз является одним из главных патогенетических механизмов развития ИИ. Вторичная профилактика ИИ определяется его патогенетическим подтипом. Одним из ключевых направлений профилактики ИИ является антитромботическая терапия. Имеющаяся доказательная база по вопросу применения длительной двойной антиагрегантной терапии клопидогрелом в комбинации с АСК не продемонстрировала значительных преимуществ в сравнении с монотерапией АСК в снижении риска инфаркта миокарда, ИИ и сердечно-сосудистой смертности у пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистой патологии или ее множественными факторами риска.
Комбинированную терапию ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг/сут следует рассмотреть через 1 мес после нелакунарного ИИ у больных без анамнеза геморрагического инсульта и фибрилляции предсердий при наличии ИБС высокого риска (с предшествующим инфарктом миокарда в анамнезе после завершения периода двойной антиагрегантной терапии, многососудистым коронарным поражением, многососудистой чрескожной коронарной реваскуляризацией или аортокоронарным шунтированием). При возрасте пациентов с ИБС <65 лет обязательным условием является документальное подтверждение атеросклероза в 2 сосудистых бассейнах или наличие, по меньшей мере, 2 дополнительных факторов риска (продолжающееся курение, сахарный диабет, скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин, сердечная недостаточность, нелакунарный ИИ давностью ≥1 мес).
Комбинированную терапию ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг/сут также следует рассмотреть пациентам с заболеванием периферических артерий (перенесшим шунтирование или стентирование артерий конечностей, с анамнезом ампутации конечности или стопы в связи с заболеванием артерий, с наличием в анамнезе перемежающейся хромоты и одного из следующих параметров или более: 1) снижение лодыжечно-плечевого индекса <0,90; 2) значимый стеноз периферических артерий (≥50%), документально подтвержденный с помощью ангиографии или дуплексного ультразвукового исследования; 3) анамнез каротидной реваскуляризации или асимптомный каротидный стеноз ≥50% согласно результатам дуплексного ультразвукового исследования или ангиографии).
Принимая во внимание результаты субанализа исследования COMPASS, можно предположить, что комбинированная терапия низкими дозами ривароксабана в сочетании с АСК поможет снизить риск развития ИИ и уменьшить его тяжесть, что послужит основой для более широкого назначения такой терапии по одобренным показаниям пациентам с манифестными формами мультифокального атеросклероза.
Публикация статьи поддержана компанией АО «БАЙЕР», что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.
The publication of the article is supported by Bayer, but it did not affect own opinion of the authors.
PP-XAR-RU-0882-1