Несмотря на отсутствие грубой органической патологии головного мозга, шизофрения выделяется среди психических расстройств крайней тяжестью клинико-социального бремени за счет патологических изменений в специфических популяциях нервных клеток и межнейрональных коммуникациях [1, 2]. Блее чем в 50% случаев шизофрения протекает с рецидивирующими симптомами психоза, около 20% пациентов имеют хронические симптомы, влекущие нетрудоспособность [3]. Пациенты с шизофренией испытывают серьезные трудности во многих сферах жизни, включая проблемы с поддержанием устойчивых социальных отношений, сохранением трудоспособности и самообслуживания [4].

На современном этапе развития клинической медицины достижение и поддержание стойкой терапевтической ремиссии при шизофрении является неотъемлемым условием психосоциальной реабилитации и восстановления социального функционирования пациента [5]. Постоянный прием антипсихотиков благоприятствует трудовой и социальной адаптации больных шизофренией, способствуя реализации двухцелевой модели терапии шизофрении: замедлению нарастания негативных проявлений и редукции позитивных психопатологических расстройств, а также ослаблению эффекта взаимодействия позитивных и негативных расстройств, что в совокупности «отодвигает» манифестацию повторных психотических приступов [6, 7].

Широкое внедрение атипичных антипсихотиков в клиническую практику коренным образом повлияло на возможности противорецидивной поддерживающей терапии шизофрении. Атипичные антипсихотики демонстрируют сопоставимую с типичными высокую эффективность в контроле продуктивной симптоматики, а также воздействуют на негативную симптоматику [8]. Затрагивая не только дофаминергическую, но и серотонинергическую нейротрансмиссию, некоторые атипичные антипсихотики обладают дополнительным антидепрессивным и тимостабилизирующим свойствами, что расширяет профиль их применения при ассоциированных с шизофренией аффективных расстройствах, тем самым улучшая качество жизни пациентов и повышая их приверженность терапии [9, 10]. Немаловажным фактором при выборе препарата для длительной терапии является профиль его побочных эффектов [11]. Несмотря на значительное уменьшение частоты экстрапирамидных симптомов (ЭПС), рисков развития поздней дискинезии и нейролептических депрессий по сравнению с типичными антипсихотиками, при терапии атипичными антипсихотиками второго поколения на первый план выходят такие побочные эффекты, как повышенный риск развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности, а также гиперпролактинемия [12—14].

В связи с этим важная роль в противорецидивной терапии шизофрении отводится антипсихотикам третьего поколения, эффективным в редукции продуктивной, коррекции негативной и когнитивной симптоматики, а также обладающим минимально выраженными побочными эффектами, свойственными большинству антипсихотиков предыдущих генераций [15]. Первый и наиболее изученный препарат данной группы с частичной агонистической активностью в отношении D2-дофаминовых и 5-HT1A-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5-HT2A-серотониновых рецепторов — арипипразол [16]. Основной механизм действия арипипразола заключается не в полной блокаде, а в частичном агонизме к D2-дофаминовым рецепторам, благодаря чему он был отнесен к третьему поколению антипсихотиков. Выступая как стабилизатор дофаминовой системы [17], арипипразол уменьшает дофаминергическую нейротрансмиссию в мезолимбической области, тем самым редуцируя продуктивную симптоматику и обеспечивая антипсихотический эффект. В то же время препарат усиливает дофаминергическую активность в нигростриарном пути и лобной коре, тем самым уменьшая риск развития ЭПС и проявляя потенциал в коррекции негативных симптомов и когнитивного дефицита при шизофрении [18—21]. Кроме того, за счет антагонизма в отношении 5-HT2A серотониновых рецепторов арипипразол демонстрирует эффективность в терапии сопутствующих аффективных расстройств [22].

Арипипразол отличается хорошей переносимостью и менее выраженными побочными эффектами по сравнению с большинством других нейролептиков, что является одним из определяющих факторов в приверженности пациента назначенной терапии [23—25]. Согласно данным E. Ribeiro и соавт. [26], если пациент с шизофренией демонстрирует хороший клинический ответ на лечение арипипразолом, то самым главным фактором в пользу его выбора будет его профиль безопасности, который определяется следующими основными параметрами: минимальным по сравнению с большинством других атипичных антипсихотиков риском набора веса, нарушением обмена холестерина и глюкозы и вероятности развития метаболического синдрома; минимизацией вероятности развития гиперпролактинемии; достоверно меньшим процентом развития ЭПС и использования противопаркинсонических корректоров в процессе лечения; благоприятным кардиологическим профилем.

В обзоре A. Preda и B. Shapiro [27] обобщены данные многочисленных краткосрочных и долгосрочных исследований арипипразола, свидетельствующие о благоприятном профиле переносимости первого представителя антипсихотиков третьего поколения, отличающегося низкой частотой двигательных и метаболических побочных эффектов, а также приемлемой безопасностью при передозировке. Акатизия и тремор чаще возникают при приеме арипипразола, чем плацебо, но в целом встречаются редко, составляя 10—11% или менее. Уникальными эффектами арипипразола являются нормализация уровня пролактина в сыворотке крови и корригированного интервала QT (QTc).

Согласно результатам ряда рандомизированных клинических исследований, арипипразол в суточной дозировке 15—30 мг зарекомендовал себя как эффективный противорецидивный препарат в рамках длительной поддерживающей терапии шизофрении. Так, в 26-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании T. Pigott и соавт. [28] с параллельными группами 310 пациентов с шизофренией арипипразол в дозе 15 мг 1 раз в сутки показал себя эффективным препаратом для профилактики рецидивов у пациентов с хронической стабильной шизофренией. Время до развития рецидива после рандомизации было значительно (p<0,001) больше для арипипразола по сравнению с плацебо. У большего числа пациентов возникали рецидивы при применении плацебо (n=85; 57%), у арипипразола их частота была значительно меньше (n=50; 34%); относительный риск рецидива в группе арипипразола составил 0,59 (p<0,001). Арипипразол значительно превосходил плацебо по редукции суммарного балла по шкале PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), балла позитивной подшкалы PANSS, а также по шкале общего клинического впечатления тяжести заболевания (CGI-S). Арипипразол хорошо переносился, не обладал значимым седативным эффектом, не приводил к повышению уровня пролактина и не удлинял QTc. Частота ЭПС была сопоставима в группах арипипразола и плацебо.

Долгосрочная эффективность и безопасность арипипразола (30 мг/сут) в сравнении с галоперидолом (10 мг/сут) изучались международной группой исследователей в 52-недельных рандомизированных, двойных слепых многоцентровых исследованиях с использованием аналогичных протоколов у пациентов с острым рецидивом хронической шизофрении, ранее ответивших на антипсихотические препараты. В общей сложности были рандомизированы 1294 пациента с шизофренией (арипипразол, n=861; галоперидол, n=433) [29].

Арипипразол показал долгосрочную эффективность, сопоставимую с таковой галоперидола (в улучшении по шкалам общих психопатологических и позитивных симптомов PANSS и CGI-S), а также продемонстрировал долгосрочное превосходство над галоперидолом в лечении как негативных, так и депрессивных симптомов шизофрении, на что указывает динамика баллов по шкале негативных симптомов PANSS и общему баллу по шкале MADRS (Montgomery—Asberg Depression Rating Scale) соответственно.

Длительное лечение арипипразолом в дозе 30 мг/сут превосходило галоперидол по ряду терапевтических аспектов. Во-первых, пациенты, получавшие арипипразол, оставались в исследовании значительно дольше, чем получавшие галоперидол. Прекращение лечения из-за отсутствия ответа или нежелательных явлений происходило значительно реже в группе арипипразола, чем галоперидола. Кроме того, частота ответа, демонстрирующая улучшение общего балла PANSS на 30%, была значительно выше при приеме арипипразола, чем галоперидола, а процент пациентов, получавших лечение и сохранявших ответ на 8, 26 и 52-й неделях, был значительно выше в группе арипипразола, чем галоперидола.

Арипипразол продемонстрировал лучшую безопасность и переносимость по сравнению с галоперидолом по нескольким важным факторам. Частота прекращения лечения из-за возникновения нежелательных явлений была значительно выше (p<0,001) в группе галоперидола (19%), чем арипипразола (8%), подтверждая лучшую переносимость арипипразола при длительном лечении. Частота нежелательных явлений, связанных с ЭПС, требовавших назначения корректоров (антипаркинсонических средств), в группе арипипразола оказалась в 2 раза ниже чем в группе галоперидола. При этом имеющиеся у пациентов ЭПС и патологические движения оставались без изменений или незначительно редуцировались при приеме арипипразола, но утяжелялись при лечении галоперидолом. На фоне терапии арипипразолом уменьшение выраженности ЭПС и связанных с ними аномальных движений было очевидным уже на 1-й неделе и сохранялось на протяжении всего курса приема препарата.

Средние изменения массы тела были небольшими на протяжении всего исследования. Кроме того, прибавка в массе, наблюдаемая у пациентов, была преимущественно связана с низким исходным индексом массы тела. Напротив, у пациентов с высоким (т.е. >27 кг/м2) исходным индексом массы тела отмечалось снижение веса. Авторы предполагают, что прием арипипразола связан с увеличением массы тела у пациентов с недостаточной массой тела, минимальными колебаниями веса у пациентов с нормальной массой тела и снижением веса у пациентов с избыточной массой тела.

Авторы указывают на прямую связь уникального механизма действия арипипразола с его эффективностью и переносимостью, что способствует повышению приверженности лечению и снижению частоты рецидивов, а также позиционируют арипипразол как препарат первого выбора для длительного противорецидивного лечения шизофрении.

Указанные выводы исследователей соотносятся с данными о высокой эффективности при противорецидивной терапии шизофрении атипичных антипсихотиков, среди которых особое место занимает арипипразол, опубликованными в ряде обзоров, включая Кокрейновский обзор P. Khanna и соавт. [30], сравнивающий арипипразол с атипичными антипсихотиками второго поколения, а также недавний крупный системный метаанализ [31], где арипипразол фигурирует в сравнении с основными антипсихотическими препаратами первого, второго и третьего поколений. В этой работе были проанализированы 92 рандомизированных клинических исследования, включавших 22 645 пациентов; достоверность полученных результатов была ранжирована по уровням — «высокая», «умеренная», «низкая», с использованием методологии оценки достоверности сетевого метаанализа (CINeMA). По результатам данного метаанализа, «высокая» достоверность по сравнению с плацебо в рамках противорецидивной поддерживающей терапии была установлена среди таких атипичных антипсихотиков, как амисульприд, оланзапин, арипипразол, палиперидон, зипразидон, «умеренная» — азенапин, кветиапин, карипразин и луразидон.

Результаты данного метаанализа показывают, что арипипразол, наряду с оланзапином и палиперидоном, по совокупности факторов является наиболее адекватным выбором для противорецидивной терапии шизофрении, поскольку данные препараты входят в число наиболее эффективных с точки зрения профилактики рецидивов в соответствии с оценкой эффекта, а также по параметру площади под кривой совокупного ранжирования (The surface under the cumulative ranking curve — SUCRA), что подтверждается самой высокой достоверностью доказательств в соответствии с подходом CINeMA, а также наличием как пероральной формы, так и формы инъекционных нейролептиков длительного действия (ИНДД).

Что касается переносимости, оцененной по показателю выбытия из исследования из-за побочных эффектов, только для арипипразола ИНДД и арипипразола в пероральной форме достоверность, согласно оценке CINeMA, была «умеренной», в то время как для всех остальных антипсихотиков (включая другие препараты третьего поколения) — «низкой» или «очень низкой».

Авторы отмечают, что, наряду с приоритетным применением пероральных и ИНДД форм оланзапина, арипипразола и палиперидона на старте поддерживающего лечения у страдающих шизофренией, крайне необходимо учитывать различия в профилях побочных эффектов антипсихотиков. Здесь необходимо подчеркнуть, что в повседневной практике врачу-психиатру, помимо статистически верифицированных результатов фармакологических исследований, необходимо опираться также на конкретные клинико-синдромальные мишени при назначении препарата для длительной противорецидивной терапии шизофрении [31].

В работе Е.Б. Любова [32] предпринята попытка определения целевой субпопуляции больных шизофренией для длительной поддерживающей терапии арипипразолом. Автор анализирует первый эпизод шизофрении у пациентов с риском повышения массы тела (молодые — в группе риска); продромальный период шизофрении (важность хорошей переносимости); больных пожилого возраста (высокая безопасность — низкий риск удлинения интервала QT, возникновения адренергических и антихолинергических побочных эффектов); терапевтически рефрактерную шизофрению; пациентов с коморбидными соматическими расстройствами (сахарный диабет, паркинсонизм, нарушения ритма и проводимости) и нежелательными эффектами прежнего антипсихотического лечения (гиперпролактинемия, неврологические, метаболические расстройства). Опираясь на профиль переносимости и безопасности, а также с учетом того, что многие больные шизофренией вынуждены лечиться антипсихотиками многие годы, автор ставит арипипразол в первый ряд выбора для поддерживающего лечения.

И.Я. Гуровичем и соавт. [33] проведено наблюдательное исследование многосторонней оценки клинико-социальной эффективности поддерживающего лечения арипипразолом 30 больных шизофренией молодого возраста в течение 24 нед. В исследование включались пациенты с шизофренией с относительно стабилизированным состоянием, получавшие до этого поддерживающую терапию другими нейролептиками (как типичными, так и атипичными). Показаниями к назначению арипипразола были плохая переносимость предыдущей терапии либо недостаточная ее эффективность.

Систематическое поддерживающее лечение арипипразолом показало преимущества по сравнению с терапией типичными и атипичными нейролептиками второго поколения в переносимости (низкий риск развития ЭПС и повышения массы тела/ожирения), а также в ряде других аспектов: клиническом (достижение более стабильной ремиссии, нивелировка фармакогенных нежелательных действий), реабилитационном (улучшение социально-трудового функционирования), гуманистическом (качество жизни, удовлетворенность лечением пациента и его близких) и экономическом (снижение потребности в ресурсоемкой стационарной помощи). Применение арипипразола способствовало наиболее полному социальному восстановлению клинически стабилизированного пациента и, как следствие, облегчению многообразного бремени шизофрении с позиций пациента и его близких, психиатрических служб и общества в целом, оптимизируя расходы системы здравоохранения.

Собственный опыт длительной противорецидивной терапии арипипразолом неврозоподобной (с психотическими идео-обсессивными вспышками) и параноидной (дерматозойный бред) шизофрении был отражен в работе с описанием 11 случаев неврозоподобной, параноидной и простой форм шизофрении, а также хронического бредового расстройства, где представлена тактика дифференцированного назначения арипипразола с целью эффективного воздействия на позитивную (бред, психотическая тревога, идео-обсессивные расстройства), негативную симптоматику и когнитивные нарушения [34].

Арипипразол по многим параметрам является одним из наиболее предпочтительных антипсихотиков для длительной поддерживающей противорецидивной терапии шизофрении. Наряду с доказанной в сравнительных исследованиях эффективностью, его делают предпочтительным хорошая общая переносимость, низкая вероятность развития таких побочных эффектов, как ЭПС, поздняя дискинезия, отсутствие неблагоприятного влияния на массу тела и метаболические параметры (липидный профиль, чувствительность тканей к инсулину, уровень глюкозы и пролактина), наличие выраженного положительного влияния на негативные, когнитивные и аффективные симптомы шизофрении, которые в наибольшей степени влияют на общее качество жизни больных шизофренией [35].

По данным A. Preda и B. Shapiro [27], арипипразол имеет в целом благоприятный профиль побочных эффектов, по сравнению с антипсихотиками первого и второго поколений. Авторы полагают, что растущее понимание значительных метаболических побочных эффектов некоторых нейролептиков второго поколения может увеличить относительную частоту назначений частичных D2-агонистов. Пероральный арипипразол в настоящее время имеет генерические препараты, доступные для широкого круга больных, что, по мнению авторов, увеличит частоту их назначений в следующие несколько лет.

Заключение

Новый отечественный пероральный генерик арипипразола — препарат Ралотекс (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», производства «SYNTHON HISPANIA, S.L.»), имеющий стандартные показания для его назначения: шизофрения (острые приступы и поддерживающая терапия; биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод; дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве), представляется эффективным, обладающим высоким профилем безопасности, хорошо переносимым и доступным антипсихотиком третьего поколения для противорецидивной поддерживающей терапии шизофрении.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.