Одной из задач персонализированной медицины, кроме индивидуального подхода, можно считать выбор метода, которым этот подход осуществить. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ), проводимый с помощью инструментальных исследований, является объективным методом измерения, исключающим субьективную оценку, поэтому может быть положен в основе персонифицированного подхода. ТЛМ помогает лечащему врачу не только подобрать и скорректировать дозу, но, что крайне важно в лечении психических расстройств, оценить комплаентность пациента.
Арипипразол (АРИ) — 7-[4-[4-(2,3-дихлорофенил) пиперазин-1-ил]бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он. АРИ является производным хинолина и может рассматриваться как антипсихотик (АП) 3-го поколения. Механизм действия АРИ окончательно не установлен, но клинические исследования показывают, что его эффективность в лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении при минимальной выраженности экстрапирамидных симптомов (ЭПС) могут быть связаны с частичным агонизмом к дофаминовым D2-рецепторами [1]. Согласно исследованиям in vitro, АРИ действует как частичный агонист серотониновых 5-НТ1А-рецепторов, как и антагонист серотониновых 5-НТ2А рецепторов [2]. Основной метаболит, дегидроарипипразол (ДГА), или 7-{4-[-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси}-2,3,4-тригидрохинолин-2-он, имеет сродство к допаминовым D2-рецепторам и, таким образом, определенную фармакологическую активность [3]. Считается, что для редукции психотической соматики необходимо заблокировать до 60% D2 - дофаминовых рецепторов [4].
АРИ считается «дофамин-серотониновым стабилизатором» [5], что позволяет рекомендовать его при депрессивных расстройствах [6]. Из всего ряда атипичных АП этот препарат имеет наименьшее сродство к мускариновым рецепторам. АРИ показан для лечения шизофрении, а также одобрен FDA (Департамент по безопасности лекарств и продуктов питания США) для лечения острых маниакальных и смешанных эпизодов при биполярном расстройстве.
Согласно данным по фармакокинетике, АРИ хорошо всасывается из ЖКТ, пик концентрации в плазме наступает через 3—5 ч после приема, Cmax=49,5 при назначении 10 мг/сут здоровым добровольцам [7], равновесное состояние наступает на 14-е сутки [8]. Биодоступность составляет 87%. Средний период полувыведения составляет около 75 ч для АРИ и 94 ч для ДГА [8]. Линейный фармакокинетический профиль наблюдается при всех дозах от 5 до 30 мг/сут. АРИ метаболизируется в печени с участием изоферментов семейства цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP3A4 (основной метаболизм путем дегидрирования, гидроксилирования и N-деалкилирования) с образованием активного метаболита ДГА; 27% метаболитов от принятой дозы выводится с мочой, 60% — с калом в виде метаболитов, 1 и 18% неизменного от принятой дозы определяется в моче и кале [9]. Терапевтическая концентрация АРИ в сыворотке крови составляет 150—500 нг/мл [10]. В стационарном состоянии около 40% от общего уровня препарата в плазме приходится на основной метаболит ДГА. Хотя известно, что по степени сродства D2-рецепторам ДГА сопоставим с АРИ, его вклад в клинические эффекты препарата не установлен [7, 9, 10].
Терапевтические дозы лития и дивалпроекса не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику АРИ у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством [11].
Корректировка дозы должна производиться при совместном назначении АРИ с ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 (поскольку концентрация АРИ увеличивается) и с индукторами изофермента CYP3A4 (так как концентрация АРИ уменьшается) [4]. Ингибиторы CYP2D6 (хинидин) и CYP3A4 (кетоконазол), снижают клиренс АРИ и увеличивают его концентрацию в крови. Концентрация АРИ в крови также увеличивается при его совместном применении с такими препаратами, как ацебуталол, алпразолам, амисульприд, амитриптилин, амлодипин, церетиниб, хлорпромазин, ципрофлоксацин, клозапин, циклоспорин. Бексоратен, бортезомиб, карбамазепин и эстрадиол снижают концентрацию АРИ [11, 12].
Цель настоящего исследования — разработать персонифицированные подходы к назначению АРИ при шизофрении посредством ТЛМ.
Материал и методы
ТЛМ проводили на базе клиники ФГБНУ НЦПЗ. Были получены разрешения этического комитета (Протокол №2 Локального этического комитета НЦПЗ от 27 января 2015 г.) и согласие пациентов на выполнение процедуры. Критериями включения были подтвержденный диагноз «шизофрения» (F.20) по МКБ-10, подписанное информированное согласие пациента.
Критериями невключения являлись тяжелые соматические заболевания (сахарный диабет, кардиопатология), синдром Жильбера, ожирение, органические поражения мозга, гипо- и гипертиреоз, неврологические заболевания (эпилепсия, рассеянный склероз); инфекционные заболевания (СПИД, ВИЧ, сифилис, все виды гепатитов).
Оценку тяжести заболевания проводили по шкале PANSS, выраженность нежелательных явлений (НЯ) определяли по шкале UKU. Наличие мнестико-интеллектуальных расстройств верифицировали с помощью MMSE. Использовались следующие градации уровня когнитивной деятельности на основании суммарного балла MMSE: норма — 28 баллов и выше, легкое когнитивное расстройство — от 25 до 27 баллов, когнитивный дефицит в степени деменции — 24 балла и ниже.
В число оцениваемых биохимических показателей функции печени входили билирубин и трансаминазы (АЛТ и АСТ).
ТЛМ АРИ и его активного метаболита ДГА проводили у 32 пациентов мужского пола с диагнозом «шизофрения» (МКБ-10 F20.00; F20.01; F20.02). Всего оценено 36 показателей (n=36). Средний возраст пациентов 26,5±10,1 года, средний вес 77,2±16,2 кг, средний балл по шкале PANSS 81,4±21,4, по шкале UKU 14,5±3,9. Для проведения ТЛМ кровь у пациентов отбиралась путем венепункции после достижения равновесной концентрации АП (5—6 периодов полувыведения после назначения лекарственной терапии). Для получения сыворотки использовали вакуумные пробирки с активатором образования сгустка. Пробы забирали утром натощак, до приема АП, во время максимального снижения его стационарной концентрации в крови, непосредственно перед очередным введением АП.
В исследовании применялся хроматомасс-спекрометрический метод (ВЭЖХ-МС-МС) в связи с его высокой чувствительностью, точностью и специфичностью. Фактически ВЭЖХ-МС-МС определяет вещество по двум характеристикам — времени удерживания и отношению массы к заряду, специфичным для каждого вещества. Аналитическую часть исследования проводили на жидкостном хроматографе Agilent 1200 (в комплектации с двумя четырехканальными насосами, дегазатором, автоматическим инжектором, термостатом колонок), совмещенном с тройным квадрупольным масс-детектором Agilent 6410-2А («Agilent», США), источник ионизации — электроспрей (ESI) по валидированной методике [13].
Метод обладает требуемой специфичностью, нижний предел количественного определения (НПКО) для АРИ и ДГА составлял 1 нг/мл. Это значительно превышает 5% от ожидаемых величин Cmax при однократном введении АП. Правильность (accuracy) и точность (precision) для всех веществ отвечали критериям приемлемости и составили <15% (20% для НПКО).
Полученные результаты подвергали статистическому анализу с вычислением следующих величин: выборочное среднее, выборочное среднеквадратичное отклонение, 95% доверительный интервал (ДИ) среднего. Корреляционный анализ связи «концентрация—доза» выполняли на основе критерия Пирсона в связи с непараметрическим характером распределения зависимой переменной (концентрация).
Неоднородность дисперсий выявляли по критерию Левеня.
Сравнение независимых групп выполняли с помощью t-критерия Стьюдента или его непараметрического аналога — критерия Манна—Уитни. Для сравнения связанных групп (например, до и после терапии) применяли парный критерий Стьюдента или его непараметрический аналог — критерий Манна—Уитни. Значимость различий устанавливали для p-величины, не превышающей 0,05.
Для сравнения величин концентраций проводили нормирование на дозу и оперировали уже этими данными.
Для уравнения регрессии вычисляли коэффициент корреляции (r), коэффициент детерминации r2, 95% ДИ для коэффициентов a и b уравнения регрессии (выполнялся дисперсионный анализ на основе распределения Фишера, а значимость уравнения регрессии принимали при p<0,05). Уравнения регрессии получены методом взвешенных квадратов с учетом неравномерности дисперсии.
Результаты
Средняя суточная доза препапрата составила 18,4±7,9 мг, средняя концентрация АРИ в сыворотке — 417,9±362,4 нг/мл, его метаболита — 117,5±116,1 нг/мл, суммарная концентрация 535,4±478,5 нг/мл.
На рис. 1 представлена хроматограмма образца сыворотки крови пациента, принимавшего АРИ в дозе 20 мг/сут. Метод жидкостной хромато-масс-спектрометрии позволяет не только измерить, но и визуализировать данные.
Рис. 1. Хроматограмма сыворотки крови пациента, принимавшего арипипразол в дозе 20 мг/сут.
Распределение стационарной концентрации АРИ и его активного метаболита в сыворотке крови пациентов представлено в табл. 1. Учет метаболита при терапии АРИ практически не оказывает влияния на распределение по диапазону, что также видно из табл. 1.
Таблица 1. Средние значения концентрации АРИ и ДГА, нг/мл, относительно терапевтического диапазона
| Диапазон | n | АРИ (нг/мл) | Распеделение АРИ, % | n | Сумма концентраций (АРИ+ ДГА), нг/мл | Распределение (сумма), % |
| Субтерапевтический | 5 | 37,0±32,0 | 13,9 | 4 | 46,7±39,6 | 11,1 |
| Терапевтический | 16 | 229±74,9 | 44,4 | 17 | 290,5±91,9 | 47,2 |
| Условно-токсический | 14 | 797,0±285,6 | 38,9 | 14 | 1007,2±389,9 | 38,9 |
| Некомплаентность | 1 | 0 | 2,8 | 1 | 0 | 2,8 |
| Всего | 36 | 417,9±362,4 | 100 | 36 | 535,4±461,3 | 100 |
Примечание. С — <100 нг/мл; Т —100—500 нг/мл; УТ — >500 нг/мл; НЕК — предполагается отсутствие комплаентности.
Регрессионный анализ выявил значимые корреляции между дозой и концентрациями самого АРИ, его метаболита и их суммы. Коэффициент корреляции варьируется от 0,58 до 0,62.
Обнаружены значимые корелляции между концентрацией и дозой, а также построены регрессионные зависимости и выявлены ДИ и p для коэффициентов регрессионных уравнений. Эти данные сведены в табл. 2.
Таблица 2. Коэффициенты корреляции Спирмена и регрессионные уравнения для изучаемых АП
| Действующее вещество | Коэффициент Спирмена (p) | Критерий F Фишера (p) | Уравнение регрессии вида Y=B0+B1�X | B0 [95% ДИ] | B1 [95% ДИ] |
| АРИ | 0,62 (0,001) | 20,5 (0,00065) | САРИ= –102,3±28,27�X | 2,3 [–355,6; 151,1] p=0,41 | 28,27 [15,58; 40,95] p=0,0007 |
| ДГА | 0,58 (0,002) | 17,62 (0,001) | СДГА= –41,23±8,6�X | –41,2 [–124,6; 42,1] p=0,32 | 8,6 [4,4; 12,8] p=0,0002 |
| АРИ+ДГА | 0,63 (0,0004) | 22,24 (0,0004) | САРИ+ДГА= –143,5±36,9�X | 143,5 [–460,9; 173,8] p=0,36 | 36,9 [21,0; 52,8] p=0,00039 |
Примечание. Y — концентрация, X — доза.
Для АРИ зависимость Ctrough от дозы выражается следующим образом:
CАРИ=–102,3±28,27�X, ДИ коэффициента B0 [–355,61, 151,05], p=0,41; ДИ коэффициента B1 [15,58; 40,95] p=0,0007, коэффициент Фишера F=20,5 (p=0,00065), коэффициент корреляции Спирмена r=0,62, p=0,001; коэффициент детерминации — r2=0,38, (рис. 2, изображение слева).
Рис. 2. Графическое выражение зависимости от дозы АРИ концентрации АРИ (слева), ДГА (по середине) и суммарной концентрации АРИ и ДГА (справа).
Диаграмма распределения отношения концентрации к дозе для АРИ (рис. 3) отражает несоответствие нормальному закону распределения (эксцесс 0,72, ассиметричность 1,0), максимум приходится на 22,17.
Для концентрации метаболита LUF зависимость от дозы выражается следующим образом: CДГА=–41,23±8,6�X, ДИ коэффициента B0 [–124,58; 42,11] p=0,32, ДИ коэффициента B1 [4,44; 12,79], p=0,0002, коэффициент Фишера F=17,62, p=0,001, коэффициент корреляции Спирмена r=0,58, p=0,002, r2=0,34 (см. рис. 2, изображение по середине).
Зависимость суммарной концентрации АРИ и ДГА от дозы описывается формулой: CАРИ+ДГА=–143,5±36,9�X; ДИ коэффициента B0 [–460,92; 173,89], p=0,36; ДИ коэффициента B1 [20,99; 52,78], p=0,00039; коэффициент Фишера F=22,24, p=0,0004; коэффициент корреляции Спирмена r=0,63, p=0,0004; коэффициент детерминации r2=0,39 (см. рис. 2, слева).
Применение взвешенного показателя отношения концентрациии к дозе (C/D) дает возможность для дальнейших операций с данными. Гистограмма распределения отношения суммы концентраций АРИ+ДГА, отнесенных к дозе, представлена на рис. 3 (по центру), из которого видно, что распределение отличается от нормального (эксцесс 1,4, ассиметричность 4,11).
Рис. 3. Диаграммы распредедления слева направо: отношение концентрации АРИ к дозе АРИ, отношение суммы концентраций АРИ+ДГА к дозе АРИ, отношение концентраций ДГА(метаболита) к дозе АРИ.
Как следует из полученных данных, отношение MPR составляет 0,45, что согласуется с данными других исследований, свидетельствующих, что 40% от концентрации АРИ в плазме приходится на ДГА [9]. Распределение не соответствует нормальному (эксцесс 4,54, ассиметричность 1,8); большой разброс нормированных концентраций как АРИ, так и ДГА указывает на целесообразность рутинного ТЛМ препарата [10].
Известно, что совместное применение АРИ с клозапином (КЛО), как и АРИ с хлорпромазином (ХПР) и вальпроевой кислотой может сопровождаться увеличичением концентрации АРИ в сыворотке крови [11, 12]. Но в нашем исследовании было только 2 случая комбинированного применения АРИ и ХПР (7,4%), соответственно сравнение с монотерапией АРИ было неинформативным. Комбинацию АРИ и КЛО принимали 10 (37,03%) пациентов, монотерапию АРИ — 9 (28,13%). Различий в отношениях концентрации к дозе при монотерапии АРИ в сравнении с сочетаным применением АРИ и КЛО по критерию Манна—Уитни не обнаружено: U[508; 158]=113; z=0,31, p=0,75. При комедикации АРИ с другими АП различий в отношении C/D в проведенном исследовании обнаружено не было.
Наличие фармакологической активности метаболита АРИ, хотя и более низкой, чем основного вещества, дает основание учитывать концентрацию метаболита в крови пациентов. Суммирование концентрации метаболита и основного вещества при терапии АРИ представляется некорректным, в отличие от рисперидона и 9-ОН-рисперидона [14]. Однако отношение метаболита к основному веществу — это прямой показатель скорости метаболизма, крайне полезный для корректировки дозы: чем выше это отношение, тем медленнее метаболизируется основное вещество. Зная этот параметр, лечащий врач может корректировать дозировку АРИ, ориентируясь на индивидуальные особенности пациента. Корректировка дозы должна проводиться при совместном назначении АРИ с ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6 (концентрация АРИ увеличивается) и с индукторами изофермента CYP3A4 (так как концентрация АРИ уменьшается) [15]. Полученные данные свидетельствуют о существенном метаболизме АРИ и целесообразности совместного определения основного вещества и его активного метаболита ДГА в сыворотке крови больного для корректной оценки результата ТЛМ. Полученные уравнения корреляции между концентрацией и дозой для АРИ можно рассматривать как первый шаг фармакокинетического моделирования — возможность их применения врачом для приблизительной оценки концентрации в крови при известной дозе препарата. В свою очередь уточненные значения возможно получать посредствам ТЛМ, и уже на этом основании принимать окончательные клинические решения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.