Ботулинический нейропротеин типа А традиционно используется в терапии двигательных расстройств [1]. Однако выявленные противоболевые свойства ботулотоксина позволяют использовать его в терапии хронических болевых феноменов [2, 3]. Впервые сведения об эффективности ботулинического нейропротеина типа А в терапии тригеминальной невралгии (ТН) были опубликованы в 2002 г. [3, 4]. С 2010 г. применяется протокол PREEMT с использованием онаботулотоксина типа А (Ботокс) в терапии хронической мигрени [5—7]. Одной из важных задач введения Ботокса при хронической мигрени является воздействие на сенсорные волокна тройничного нерва. В связи с этим изучение возможностей локальных инъекций ботулинического нейропротеина типа А при ТН представляется перспективной задачей. Показания к применению ботулинического нейропротеина типа А Ботокс при ТН не зарегистрированы. Мы разработали свой протокол ботулинотерапии ТН. Методика введения в область лба и височную область взята из протокола PREEMT для лечения хронической мигрени [5—7]. Как известно, одной из задач введения Ботокса при мигрени является воздействие на сенсорные волокна тройничного нерва [5—7]. Методика подкожного введения Ботокса в среднюю и нижнюю части лица на стороне боли при ТН была предложена и описана в нескольких работах [8—11]. Авторы также вводили Ботокс внутримышечно в собственно жевательную мышцу, но только пациентам с невралгией третьей ветви тройничного нерва [8—10]. Мы модифицировали имеющиеся методики, предложив дополнительно вводить внутримышечные инъекции в m.masseter всем пациентам и в большей дозе. По нашему мнению, афферентная импульсация, исходящая из жевательных мышц (двигательной порции тройничного нерва) играет важную роль в патогенезе ТН.

Цель исследования — оценить протокол лечения с применением онаботулотоксина типа А (Ботокс) и эффективность однократной процедуры ботулинотерапии на клинические проявления у пациентов с ТН.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 90 пациентов (57 женщин, 33 мужчины). У всех пациентов тщательно изучались анамнез и жалобы. Среди пациентов с первичной ТН 20 пациентов составили основную группу, достоверно не отличавшуюся по основным показателям от остальных пациентов (11 женщин и 9 мужчин, средний возраст женщин 64,51±8,67 года, мужчин 59,22±9,43 года). В основную группу были включены пациенты с МРТ-признаками нейроваскулярного конфликта и не подвергавшиеся деструктивным вмешательствам на периферических ветвях тройничного нерва.

Всем пациентам проводилось клиническое обследование, включавшее сбор жалоб (определение пораженной ветви тройничного нерва, наличие ночных приступов, средняя доза карбамазепина в сутки); сбор анамнеза (длительность заболевания, наличие хирургических манипуляций на лице); оценку интенсивности боли по 10-балльной ВАШ и частоты болевых пароксизмов (количество от 0 до 100 приступов в течение дня). Исследование поверхностной чувствительности проводилось по разработанному нами алгоритму нейросенсорной оценки чувствительной сферы в области лица и полости рта, который позволяет достоверно оценить и документировать нейросенсорный дефицит:

а) для исследования тактильной чувствительности осторожно касались области, подлежащей обследованию, с минимальным давлением. Использовались заостренный и тупой концы зубного зонда. Пациент должен был различать ощущения от прикосновения — острое или тупое.

б) температурная чувствительность проверялась с помощью пробирок с горячей (45—50 °C) и холодной (0—20 °C) водой. Оценивалась способность пациента распознавать тепло и холод.

При оценке дефицитарных сенсорных симптомов пациентов просили оценить общий уровень сенсорной функции пораженного нерва по шкале оценок в диапазоне от 0 до 3 баллов: 0 — отсутствие ощущения; 1 — восприятие на уровне осязания, но без детальной характеристики, способности различать детали — острый/тупой, теплый/холодный, чувство локализации прикосновения, чувство направления движения; 2 — восприятие со способностью различать детали, но менее ясно, чем обычно; 3 — нормальное восприятие. Проводилось сравнение с неповрежденной стороной.

Проводилось исследование стимулзависимой боли (положительные сенсорные симптомы):

а) исследование динамической гипералгезии на укол иглой — оценивалось наличие повышенной чувствительности на укол иглой в пораженном сегменте кожи или слизистой оболочке ротовой полости.

б) исследование термогипералгезии — оценивалось усиление боли в пораженном участке после прикладывания пробирок с горячей и холодной водой.

в) исследование механической гипералгезии (аллодинии) — оценивалось появление боли на неболевой раздражитель при прикосновении ватным диском к коже лица или слизистой оболочке ротовой полости.

МРТ головного мозга выполнялась с прицельным исследованием цистернальной части корешка тройничного нерва для подтверждения наличия нейроваскулярного конфликта. Нейроваскулярный конфликт был выявлен у 80 пациентов.

Пациенты основной группы обследовались перед началом терапии, далее через 1, 2 и 3 мес после введения препарата.

Использовались два вида инъекций онаботулотоксина типа А Ботокс — подкожные и внутримышечные. Подкожные инъекции проводились в проекции периферических нервов всех трех ветвей тригеминальной системы:

1) в область лба и межбровья — n. supraorbitalis и n.n. supratrochlearis (V1);

2) в область спинки, крыла носа и вдоль носогубной складки — n. infraorbitalis, вдоль скуловой дуги, щечной области — n. alveolaris superior (V2);

3) в височную область — n. auriculotemporalis (V3);

4) в область подбородка, вдоль нижней челюсти — n. mandibularis (V3).

Внутримышечные инъекции вводились в нижнюю порцию m. masseter (двигательная порция в составе третьей ветви тройничного нерва).

Подкожные инъекции в средней и нижней частях лица также использовались на стороне боли. Старались вводить в участки, которые соответствуют локализации триггерных точек (участки гиперестезии, раздражая которые, можно спровоцировать приступ). Инъекции на стороне боли производятся в среднем на расстоянии 0,5 см друг от друга. Количество инъецированных точек на лице в среднем составляет 10—16 (см. рисунок на цв. вклейке).

Схема введения онаботулотоксина типа А (Ботокс) при тригеминальной невралгии (синие точки — на стороне боли, зеленые точки — для профилактики мимической асимметрии на здоровой стороне).

В верхней части лица (лоб и межбровье) препарат вводился в обе стороны, для сохранения симметричности мимики. В собственно жевательную мышцу препарат вводился на стороне боли. Асимметрии жевания не наблюдалось, так как пациенты обычно не используют болевую сторону в акте жевания, чтобы не спровоцировать пароксизм. Все пациенты были предупреждены о развитии возможной слабости мимических мышц на стороне, куда вводился препарат. По желанию пациента на здоровой стороне проводились инъекции в дополнительные точки — в область m. levator labi superior, m. zygomaticus minor (вдоль носогубной складки), m. orbicularis oris (modeolus), m. zygomaticus major (вдоль скуловой дуги). Дополнительные точки позволяют сохранить симметричность мимики. При этом ни у одного из этих пациентов не наблюдаюсь выраженной гипомимии. Отмечалось легкое ограничение активности мимических мышц.

Средняя доза в нашем исследовании составила 80 ЕД препарата Ботокс на одну инъекционную сессию. Общая доза распределяется на все инъецируемые области:

1) в области лба в одну точку вводилось 5 ЕД, всего на область — 35 Ед Ботокса;

2) в височной области инъецировали 4 точки по 5 Ед в каждую, всего — 20 Ед;

3) в область средней и нижней части лица с одной стороны инъецировали от 10 до 16 точек по 1 Ед в каждую точку, всего — 10—16 Ед;

4) внутримышечно в собственно жевательную мышцу препарат вводился в две точки по 5 Ед в каждую, всего — 10 Ед;

5) дополнительно вводились четыре точки на противоположной стороне боли по 1 Ед в каждую, всего — 4 Ед.

Пациенты были проинформированы о проводимых медицинских диагностических процедурах. Во время визита пациенты подписывали добровольное информированное согласие. Протокол исследования был рассмотрен на заседании Локального этического комитета (ЛЭК) ООО «Центр междисциплинарной стоматологии и неврологии».Согласно протоколу заседания ЛЭК от 11.11.18 №11-11-02, принято решение одобрить результаты клинического проспективного исследования эффективности ботулинотерапии (онаботулотоксин типа А Ботокс) в терапии ТН с целью публикации статьи в научном печатном издании.

Использовались основные частотные меры, а также пропорции. Нормальность данных анализировали с помощью теста Шапиро—Уилка. Параметрические тесты использовались в случаях, когда распределение данных включало нормальность; непараметрические тесты использовались, когда распределение данных не показало доказательств нормальности. Эффекты онаботулотоксина типа А во времени оценивали с помощью кривой Каплана—Мейера. В качестве программного обеспечения использовался программный пакет Statistica-10 («StatSoft Inc», США).

Результаты

Всем пациентам проведена нейросенсорная оценка области лица и полости рта. Известно, что при объективном исследовании у пациентов с ТН не выявляются сенсорные нарушения [15]. Это является одним из опорных пунктов дифференциальной диагностики ТН. Мы обследовали 90 пациентов с ТН. По данным МРТ головного мозга первичная ТН выявлена у 80 пациентов (признаки нейроваскулярного конфликта). У 10 пациентов определялась вторичная ТН вследствие объемного процесса в области задней черепной ямки (n=8) и рассеянного склероза (n=2). В анамнезе у 35 (38,8%) пациентов с первичной ТН имелись различные хирургические манипуляции в области лица с целью облегчения симптомов болезни (алкоголизация периферических ветвей нерва, радиочастотная деструкция, терморизотомии и др.). У этих пациентов, помимо пароксизмальной боли, отмечались признаки посттравматической нейропатии тройничного нерва (ПТН) — боль жгучего характера в проекции травмированного нерва (чаще всего в подразделении V2). Таким образом, они испытывали два вида спонтанной боли — пароксизмальную, стреляющего характера по типу «удара током» и постоянную боль жгучего характера (боль+боль). Средняя интенсивность жгучей боли составила 6,2 балла. Эту группу пациентов мы обозначили как «ТН+ПТН». Чаще всего манипуляции проводились в V2 с воздействием на подглазничный, верхнечелюстной нервы, в том числе в области круглого отверстия.

Анализ сенсорных нарушений не выявил чувствительных расстройств у большинства пациентов с ТН (первичной и вторичной). Исключение составили пациенты, перенесшие деструктивные вмешательства на периферических ветвях тройничного нерва. У этих пациентов были выявлены признаки нарушения чувствительности на лице в виде отрицательных и положительных сенсорных симптомов. Локализация чувствительных нарушений в основном была в средней части лица. Сенсорный дефицит (отрицательные сенсорные симптомы) в группе ТН+ПТН проявляется в виде снижения болевой (n=31, 88%), температурной (n=21, 60%) и тактильной (n=20, 57%) чувствительности (табл. 1). Чаще отмечалось сочетание нарушений болевой и температурной чувствительности. Суммарный субъективный рейтинг на пораженной стороне составил 1,3 балла по сравнению с 2,8 балла на здоровой стороне, что является свидетельством выраженного сенсорного дефицита.

Таблица 1. Отрицательные сенсорные симптомы у пациентов с ТН+ПТН, баллы

Примечание. * — p<0,0001.

Положительные сенсорные симптомы, которые наблюдались в группе ТН+ПТН, включали признаки механической (аллодиния) и температурной (холодовой) гипералгезии (n=21, 60% и n=22, 62,8%), а также гипералгезии на укол иглой (n=30, 85,7%). В связи с этим пациенты были вынуждены постоянно прикрывать лицо рукой, особенно на улице. Даже слабое дуновение ветра вызывало усиление жгучей боли в лице. Аллодиния вынуждала пациентов избегать малейшего прикосновения к коже лица (чаще в зоне иннервации V1 и V2). Наблюдалась отрицательная корреляция между наличием динамической гипералгезии на укол иглой и степенью сохранности болевой чувствительности (R= –0,41 p<0,05). При клиническом обследовании динамическая гипералгезия в большей степени определяется на границе нормальной и сниженной болевой чувствительности. Таким образом, динамическую гипералгезию на укол иглой можно рассматривать как симптом, который свидетельствует о промежуточном этапе изменений (дегенерации) волокон болевой чувствительности. Среди симптомов «нейрогенного сбоя» определялись парестезии (n=18, 51,4%) и дизестезии (n=11, 31,4%). Парестезии отмечались как спонтанные, так и вызванные.

Таким образом, анализ сенсорной функции у пациентов с ТН+ПТН показал, что ветви тройничного нерва, на которых производилось воздействие, значительно пострадали от нанесенной травмы. Рейтинговые оценки болевой, температурной и тактильной чувствительности указывают на серьезность поражения нервов. Были выявлены клинические признаки нарушения проводимости на поврежденной стороне с суммарным баллом 1,3 против 2,8 (p<0,0001) на здоровой стороне. Однако наибольшее влияние на качество жизни оказывали положительные сенсорные симптомы и стимулзависимые боли.

Приведенные данные показывают, что деструктивные манипуляции с целью облегчения боли пациентам с ТН не всегда являются эффективными. При этом практически всегда осложняются развитием ПТН, что в значительной степени усугубляет течение заболевания. К пароксизмальным болям в лице присоединяются постоянные боли жгучего характера и стимулзависимые боли. Возникают сенсорные нарушения в виде симптомов выпадения болевого, температурного, тактильного видов чувствительности, а также парестезии и дизестезии. В данном пилотном исследовании мы решили оценить эффективность ботулинотерапии у пациентов с ТН без признаков нейросенсорного дефицита. Поэтому тщательный анализ сенсорной функции лицевой области был необходим для отбора в основную группу.

Среди клинических характеристик основной группы мы отметили следующие. Правосторонние пароксизмы встречаются чаще (13:7). Длительность болезни составила в среднем 6,2 года. Среднее количество пароксизмов составило 31,2 случая в течение дня. Интенсивность боли по ВАШ была высокой — 8,85 балла. Преимущественно встречалось поражение второй ветви тройничного нерва (V2) — 50% случаев (n=10), затем сочетание боли по ходу второй и третьей ветвей (V2 и V3) — 30% (n=6), невралгия третьей ветви отмечалась в 15% (n=3) случаев. Чаще всего пациенты жаловались на дневные приступы боли. У 5 (25%) пациентов, кроме дневных, отмечались ночные приступы боли, которые пробуждали пациента из сна, а также зависели от положения тела в постели. В горизонтальном положении приступы резко учащались, особенно если пациент поворачивал голову в сторону боли. В связи с этим пациенты были вынуждены спать в положении полусидя, опираясь затылком о стену. В результате неполноценного ночного сна у этих пациентов отмечались более высокие показатели интенсивности боли по ВАШ и количеству пароксизмов в день.

Все пациенты получали карбамазепин в дозе от 600 до 1200 мг/сут. Средняя доза карбамазепина в исследуемой группе составила 867,54 мг/сут. Все пациенты продолжали прием препарата во время исследования. Средняя продолжительность приема карбамазепина составила 4,62 года.

При анализе клинических данных после однократной процедуры инъекций онаботулотоксина типа А (Ботокс) были выявлены следующие показатели. Снижение интенсивности боли и частоты пароксизмов пациенты стали отмечать только на 14—16-й день после инъекций. Прежде всего, отмечалось снижение чувствительности в области триггерных точек — прикосновение к этим участкам не провоцировало развитие приступа, как ранее. При этом мы наблюдали миграцию триггерных точек, формирование новых участков гиперестезии. Однако степень чувствительности новых триггерных точек к прикосновению оказалась меньшей, не такой яркой, чем прежних. На этапе отработки рекомендуемого протокола мы инъецировали препарат только в области лица. Затем стали наблюдать активную миграцию триггерных точек в височную область. При этом прикосновение к коже головы и даже волосам могло спровоцировать болевой приступ. Данный факт послужил основанием добавить в протокол 4 дополнительные инъекции по ходу ветвей ушно-височного нерва.

Из табл. 2 видно, что через 2 мес после вмешательства наблюдалось достоверное уменьшение средних значений по ВАШ (6,1 балла против 8,5 балла, t-тест 2,75 балла; p=0,02). Сравнивая оценку по ВАШ в начале и конце периода наблюдения, пациенты продемонстрировали значительную разницу по среднему баллу (начальный и окончательный ВАШ 8,85 балла против 4,9 балла соответственно; парный t-тест 3,95 балла, p<0,001). Кроме того, существенные различия наблюдались в рейтингах, полученных для количества пароксизмов через 1, 2 и 3 мес после процедуры (U-критерий Манна—Уитни, p=0,006). После оценки количества пароксизмов в день, о которых сообщали пациенты на исходном уровне и в конце наблюдения, отмечалось следующее: среднее количество пароксизмов в день составляло 31,2, тогда как в конце 3-го месяца оно снизилось до 9,2. Эта разница была статистически значимой (парный критерий Стьюдента, p<0,001). Отмечались значимые различия в показателях средней дозы карбамазепина (867,5 мг/сут против 670,8 мг/сут через 3 мес, t-тест 196,7 мг, p=0,02).

Таблица 2. Эффективность терапии по основным клиническим критериям

Примечание. * — p<0,05.

Побочные эффекты были отмечены следующие: гематома в месте введения (4 пациента), умеренная асимметрия лица вследствие слабости мимических мышц (6 пациентов). Серьезных побочных эффектов не наблюдалось.

Обследуемые пациенты наблюдались в среднем в течение 83,74 дня. После 91-дневного наблюдения стабильное состояние, отсутствие рецидива боли наблюдалось у 50% пациентов (95% доверительный интервал — ДИ 27—69%). После 115-дневного наблюдения такая вероятность снизилась до 38% (95% ДИ 13—62%), 11 человек испытали рецидив болевых пароксизмов, симптомы стали столь же выраженными, как и в начале исследования.

Обсуждение

Системная фармакологическая терапия является основным методом лечения ТН. В Рекомендациях Европейской академии неврологии по ТН, опубликованных в 2019 г., были представлены препараты первой линии доказательности эффективности терапии ТН [12]. К ним относятся карбамазепин (200—1200 мг/сут) и окскарбамазепин (600—1800 мг/сут). К препаратам второй линии отнесены ламотриджин 300—400 мг/сут, баклофен 50—80 мг/сут, а также габапентин, прегабалин, вальпроаты, тизанидин. В Рекомендациях также указаны локальные инъекции ботулинического нейропротеина типа А (25—100 Ед) [12—14]. Большинство пациентов с ТН имеют положительный ответ на лекарственную терапию с применением карбамазепина. Однако долгосрочные исследования показали постепенное снижение ее эффективности с течением времени [12]. Поскольку ТН поражает в основном людей пожилого возраста, среди них много пациентов, которые имеют противопоказания к проведению операции микроваскулярной декомпрессии корешка тройничного нерва [16]. В связи с этим локальные инъекции ботулинического нейропротеина типа А являются альтернативным методом лечения пожилых пациентов с ТН.

Антиноцицептивный механизм онаботулотоксина типа А в терапии ТН остается пока неясным. По данным некоторых авторов [13, 14], ботулинический нейропротеин типа А может облегчить боль за счет ингибирования высвобождения нейротрансмиттеров из периферических окончаний сенсорных нервов, включая глутамат, субстанцию Р и пептид, связанный с геном кальцитонина. Это оказывает влияние на аксональный транспорт между чувствительными нервами и центральными сенсорными структурами, а также вызывает избирательное ингибирование менингеальных ноцицепторов [13, 14]. Влиянием на периферическую сенситизацию можно объяснить клинический эффект локальных инъекций онаботулотоксина типа А при ТН.

Заключение

Наше исследование показало, что инъекции онаботулотоксина типа А (Ботокс) являются минимально инвазивной процедурой, которую можно применять перед рассмотрением других методов лечения (в том числе нейрохирургических, радиохирургических). Онаботулотоксин типа А (Ботокс) хорошо переносится, является безопасной и эффективной симптоматической терапией для пациентов с ТН. Необходимо провести дальнейшие долгосрочные исследования. В частности, исследовать пациентов с ТН+ПТН для уточнения влияния ботулинического нейропротеина типа А на динамику пароксизмальной, а также постоянной жгучей боли и сенсорных расстройств в области лица.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.