Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Щугарева Л.М.

СПбГБУЗ «Детская городская больница №1»;
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Потешкина О.В.

СПбГБУЗ «Детская городская больница №1»;
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Шумеева А.Г.

СПбГБУЗ «Детская городская больница №1»

Галактионова С.М.

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Резистентная эпилепсия у ребенка с микроцефально-капиллярным мальформационным синдромом

Авторы:

Щугарева Л.М., Потешкина О.В., Шумеева А.Г., Галактионова С.М.

Подробнее об авторах

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8): 110‑116

Просмотров: 1357

Загрузок: 28

Как цитировать:

Щугарева Л.М., Потешкина О.В., Шумеева А.Г., Галактионова С.М. Резистентная эпилепсия у ребенка с микроцефально-капиллярным мальформационным синдромом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8):110‑116.
Shchugareva LM, Poteshkina OV, Shumeeva AG, Galaktionova SM. Resistant epileptic encephalopathy in a child with microcephalic capillary malformation syndrome. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(8):110‑116. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/jnevro2020120081110

?>

Микроцефалией традиционно считается уменьшение размера головы на 2 стандартных отклонения или более [1]. Тяжелая микроцефалия — уменьшение окружности головы на более чем 3 стандартных отклонения [1]. По происхождению различают врожденную и постнатальную формы микроцефалии. У большинства больных с врожденной микроцефалией имеется уменьшение числа и уплощение извилин коры; данный паттерн носит название «микроцефалия с обедненным рисунком коры» [1, 2]. Первичная микроцефалия может развиться как изолировано, так и в сочетании с мальформацией коры, недоразвитием мозжечка, перивентрикулярной узловой гетеротопией или другими аномалиями развития мозга [1—3].

Последние исследования показали, что многие пороки развития мозга являются результатом мутаций генов, кодирующих активность внутриклеточного сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), протеинкиназы AKT и mTOR. Это один из универсальных сигнальных путей, характерных для большинства клеток человека, регулирующий рост, пролиферацию, метаболизм клеток и апоптоз. В пределах ЦНС активация PIK3CA или AKT3 приводит к гиперактивации пути mTOR, что вызывает усиленный перенос РНК и в конечном счете усиливает нейрональную пролиферацию с производством дизморфических нейронов. Клиническая картина значительно варьирует от пациента к пациенту и может включать комбинации полимикрогирии, пахигирии, лиссэнцефалии. Вместе с тем известно, что только 8—30% клеток (нейроны и глия) могут содержать мутированную ДНК, вызывающую развитие диффузной и очаговой кортикальной дисплазии. В этой связи значительное число дисплазий мозга может не выявляться при секвенировании генома.

Впервые данные о синдроме MIC-CAP (Microcephaly-Cutaneous Capillary Malformation Syndrome) были опубликованы M. Carter в 2011 г., им были описаны 2 случая рождения детей с тяжелой первичной микроцефалией, тетрапарезом, ранней младенческой резистентной к лечению эпилепсией и распространенными капиллярными ангиомами, локализованными на туловище [4]. Синдром MIC-CAP включен в базу данных OMIM: 614261. В литературе описаны основные и дополнительные клинические признаки MIC-CAP: лицевые дизморфии, гипоплазия дистальных фаланг, негрубые врожденные дефекты клапанов или перегородок сердца, тугоухость, пузырно-мочеточниковый рефлюкс [4—7] (см. таблицу).

Таблица. Признаки MIC-CAP, по данным литературы

Характеристика

Пациент

Пол

ж

м

м

м

м

Маленький рост

+

+

Окружность головы при рождении, центили

<6

<4

<2

<2

<4

Окружность головы при последнем осмотре, центили

<8 (2,5 г)

<6 (9 мес)

<6 (12 мес)

<4 (17 мес)

<3 (22 д/ж)

Краниолицевые дизморфии

+

+

+

+

+

Капиллярные ангиомы

+

+

+

+

+

Гипоплазия дистальных фаланг кистей или стоп

+

+

+

+

+

Ангиома мозжечка

+

Аномалия сердца

=

+

+

Аномалия урогенитального тракта

+

Резистентная неонатальная эпилепсия

+

+

+

+

+

Инфантильные спазмы

+

+

Нет данных

Нет данных

Миоклонус

+

+

+

Спастический тетрапарез

+

+

+

+

+

Выраженная задержка развития

+

+

+

+

+

Малая масса тела к сроку гестации

+

+

+

+

+

Микроцефалия с упрощенным рисунком коры

+

+

+

+

+

Расширение субарахноидального пространства

+

+

+

+

+

Уменьшение размера гиппокампов

+

+

+

Нет данных

+

Гипомиелинизация

+

+

+

Среди краниофациальных стигм дизэмбриогенеза при MIC-CAP описывают круглое лицо, гипертелоризм, короткую спинку носа, низко посаженные ушные раковины, короткую шею, эпикант, птоз, опущенные уголки рта [5]. Большинство случаев имеют клинические проявления с рождения, вместе с тем M. Pavlović описал семейный случай развития заболевания с поздним дебютом в 7 лет и 12 лет. У сибсов отмечались аутистические черты, врожденный гипотиреоз [8].

Патоморфология

Маленькие размеры головного мозга: у одного из умерших детей в возрасте 12 мес размер полушарий соответствовал мозгу новорожденного [5]. У большинства больных выявлены: диффузная кортикальная атрофия, истончение мозолистого тела, редукция белого вещества в области лучистого венца и гиппокампов, гипоплазия ножек мозга и пирамидных трактов, распространенный глиоз зрительных нервов, латеральной петли, зрительной коры, субкортикального белого вещества [5].

Генетика

MIC-CAP имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и является результатом гомозиготной мутации в гене STAMBP, локализованной на коротком плече хромосомы 2p13 [4, 5]. При секвенировании описаны различные патогенные мутации в гене STAMBP: p.Arg424Ter [c.1270C>T], p.Phe100Tyr [c.299T>A], p.Arg38Cys [c.112C>T] [4, 5]. В 11 случаях описаны поломки гена в компаунд-гетерозиготном состоянии, в 2 случаях — в гомозиготном состоянии, у 1 пациента — дисомия от 1 родителя. Выявлено 6 миссенс-мутаций, 2 нонсенс-мутации, 3 нарушения рамки считывания, 4 мутации в интроне, приводящие к альтернативному сплайсингу [4]. N. Demikova и соавт. описали характерные фенотипические и нейровизуализационные признаки MIC-CAP у 6-месячной девочки в результате мутации в гене STAMBPc.273delA в гетерозиготном состоянии и интронную замену [c.204-5 C>G] также в гетерозиготном состоянии [5]. Несмотря на то что данный вид мутации не был ранее описан в международной базе данных HGMD и базе данных полиморфизмов dbSN, данный вариант был расценен как патогенный и имеющий отношение к фенотипу пациента [5]. Все это свидетельствует о клиническом полиморфизме MIC-CAP. Носительство мутаций фенотипически асимптомно, поэтому оптимальное время для определения генетического риска и статуса носителя — до наступления беременности [4, 6, 7]. Так как вполне вероятно, что методология тестирования и наше понимание генов и аллельных вариантов болезни в будущем изменятся, следует использовать банковское хранение ДНК у больных с MIC-CAP.

Ген STAMBP кодирует 424-аминокислоты, входящие в состав убиквитиновых ферментов, необходимых для осуществления функции рецепторного аппарата эндоцитов и их дифференцировки [9]. В исследованиях по клеточному метаболизму показано, что РНК-опосредованное уменьшение белка STAMBP в лимфоцитах крови приводит к накоплению агрегатов конъюгированных убиквитинов, что вызывает ослабление активации сигнальных путей передачи сигнала RAS-MAPK и PI3K-AKT-mTOR между клетками [10]. Данный сигнальный путь имеет важное значение в генезе капиллярных или иных новообразований и активации апоптоза, что определяет прогрессирующие нейрональные потери [11, 12].

Прогноз

Продолжительность жизни этих пациентов мало изучена и определяется тяжестью неврологических расстройств. Самый большой возраст ребенка с MIC-CAP, по опубликованным данным, составил 9 лет (данные 2011 г.). В младенчестве умерли 3 детей. Причиной смерти у 1 из них явилось развитие острого панкреатита на фоне лечения вальпроевой кислотой, у 2 других — токсико-септические состояния [4—8].

Описаны случаи использования альтернативных методов лечения (кетогенной диеты) как альтернативного вида контроля над эпилептическими приступами. Эпилептическая активность при MIC-CAP может спонтанно уменьшаться после 3 лет, что позволяет не использовать хирургические виды лечения [6].

Клиническое наблюдение

Мальчик рожден у 30-летней фенотипически здоровой женщины, от второй беременности, протекавшей с острой респираторной вирусной инфекцией на ранних сроках, протеинурией, анемией в III триместре. Отец здоров. Наследственность по эпилепсии не отягощена. Старшая сестра 6 лет здорова. Роды вторые, на сроке 37/38 нед, экстренное кесарево сечение из-за начавшейся внутриутробной гипоксии плода. Масса тела при рождении — 2280 г, длина — 45 см. У мальчика при рождении выявлена задержка внутриутробного развития. Оценка по шкале Апгар — 7/8 баллов. К груди приложен в 1-е сутки, взял неохотно. На 2-е сутки жизни в тяжелом состоянии переведен в ДГБ №1. Тяжесть состояния была обусловлена неврологической симптоматикой: на осмотр реагировал вяло, взгляд не фиксировал, имела место диффузная мышечная гипотония. Обращало на себя внимание наличие краниофациальной дизморфии: окружность головы — 31,5 см (менее 3 центилей), окружность грудной клетки — 34 см (25 центилей). Большое число краниолицевых дизморфий: круглое лицо, широкая и короткая спинка носа, низко посаженные уши, опущенные уголки рта, гипертелоризм (рис. 1, а, б на цв. вклейке). На туловище определялось множество небольших по размеру, до 0,5 см, капиллярных гемангиом (рис. 1, в на цв. вклейке). Также отмечалось укорочение дистальных фаланг пальцев кистей, неправильный рост 3-го пальца на обеих стопах (рис. 1, г, д на цв.вклейке).

Рис. 1. Больной мальчик.

а — в возрасте 5 дней жизни; б — в возрасте 5 мес. Краниолицевые дизморфии: микроцефалия, круглое лицо, широкая и короткая спинка носа, низко посаженные уши, опущенные уголки рта, гипертелоризм; в — множественные округлые капиллярные гемангиомы; г, д — гипоплазия дистальных фаланг пальцев кистей, неправильный рост 3-го пальца на обеих стопах.

На 6-е сутки жизни развился первый генерализованный эпилептический приступ (ЭП) в виде зажмуриваний, вскидывания рук и тонического напряжения мышц шеи и конечностей, с задержкой дыхания. Далее — серийное течение приступов. С возраста 1 мес жизни — прогрессирование ЭП в виде миоклоний, адверсии головы и взора вправо, клонических генерализованных приступов. Проведены многократные электроэнцефалограммы (ЭЭГ): в возрасте 1 мес на ЭЭГ в фоновой записи доминировала медленноволновая активность тета-диапазона амплитудой 80—100 мкВ, на протяжении всей записи отмечены вспышки острых волн и комплексов «острая — медленная волна» амплитудой до 200 мкВ с последующими периодами депрессии ритма — тенденция к формированию паттерна «вспышка — супрессия» (рис. 2, а). Учитывая клиническую картину приступов и данные ЭЭГ, ребенку выставлен диагноз «Младенческая эпилептическая энцефалопатия. Синдром Отахара». На ЭЭГ в возрасте 2 мес — ухудшение фонового ритма, нарастание индекса эпилептиформной активности, тенденция к формированию гипсаритмии (рис.2, б).

Рис. 2. Тот же больной.

а — ЭЭГ в возрасте 1 мес. Вспышки острых волн, комплексов «острая — медленная волна» с последующими периодами амплитудной депрессии ритма. Тенденция к формированию паттерна «вспышка — супрессия»; б — ЭЭГ в возрасте 2 мес. Медленная тета-дельта активность амплитудой до 300 мкВ с включением комплексов «острая — медленная волна» в лобной, левой височной и левой теменно-затылочной областях. Тенденция к формированию гипсаритмии.

При неврологическом осмотре выявлена выраженная диффузная мышечная гипотония с оживлением сухожильных рефлексов, расходящееся косоглазие, гипомимия. До 3 мес и периодически в старшем возрасте кормление осуществляли через зонд, что определялось тяжестью ЭП. Продуктивный контакт к возрасту 4 мес не достигнут. В возрасте 21 дня жизни проведена МРТ головного мозга, выявлен паттерн «микроцефалия с обедненным рисунком коры» (рис. 3, а—в). При повторной МРТ, в возрасте 2 мес жизни, описан паттерн микрогирии в сильвиевой области с двух сторон и диффузное нарастание атрофических изменений полушарий мозга и мозжечка (рис. 3, г—е), что трактовалось при первом исследовании как физиологическое замедление миелинизации в области заднего бедра внутренней капсулы. С возраста 2 мес дисмиелинизация была расценена как патологическая (рис. 4, а, б).

Рис. 3. Тот же больной.

МРТ головного мозга. Паттерн «микроцефалия с обедненным рисунком коры» в возрасте 21 дня жизни (а, б, в) и 2 мес жизни (г, д, е). Паттерн микрогирии в области сильвиевой области указан стрелкой (д).

Рис. 4. Тот же больной.

МРТ головного мозга в возрасте 21 дня (а) и 2 мес (б). Изменение сигнала в области внутренней капсулы указано стрелкой.

На рентгенограмме лучезапястных суставов в прямой проекции в возрасте 4 мес ядра окостенения запястья не определяются, отмечается «бокаловидная» деформация метафизов обеих костей предплечья с разряжением костной структуры.

В возрасте 4 мес проведено генетическое обследование, диагностирован ранее не описанный вариант нуклеотидной последовательности во 2-м экзоне гена STAMBP chr2:74058171rs781694797 188A>G в гомозиготном состоянии, приводящий к замене аминокислоты p.Tyr63Cys в 63-й позиции белка. По результатам секвенирования по Сэнгеру данный вид мутации chr2:74058171rs781694797 188A>G также был выявлен у отца и матери в гетерозиготном состоянии. Данный вариант рассматривается как патогенный, имеющий отношение к фенотипу пациента.

Несмотря на комбинированную терапию противоэпилептическими препаратами (депакин, кеппра, клоназепам, ламиктал, сабрил), ЭП нарастали по частоте и длительности, к 7 мес трансформировались в инфантильные спазмы с регистрацией гипсаритмии на ЭЭГ (рис. 5, а). Таким образом, у ребенка зафиксирована трансформация синдрома Отахара в синдром Веста. С возраста 12 мес на ЭЭГ зарегистрирована мультифокальная эпилептическая активность (рис. 5, б).

Рис. 5. Тот же больной.

а — в возрасте 7 мес. ЭЭГ — паттерн гипсаритмии; б — в возрасте 12 мес. ЭЭГ — мультифокальная эпилептическая активность.

К возрасту 1,5 года ребенок развивается с грубой задержкой: самостоятельно не сидит, не переворачивается, отсутствует комплекс оживления и зрительно-моторная координация. Сохраняется эпилептический синдром в виде миоклонических приступов с вовлечением мышц лица. Улучшение состоянии было достигнуто на фоне назначения кеппры, ламиктала, клоназепама. В соматическом статусе — рецидивирующие обструктивные бронхиты. УЗИ почек — без особенностей. Глазное дно — частичная атрофия зрительных нервов. Отмечены повышенная чувствительность к шуму, укороченный сон.

Обсуждение

Мальчик рожден от второй беременности у фенотипически здоровой женщины. Роды на сроке 37/38 нед. Мальчик родился с признаками внутриутробной гипотрофии (МТ=2280 г, длина=45 см). С рождения у ребенка отмечены врожденная микроцефалия (менее 3 центилей), краниолицевой дисморфизм, множественные капиллярные гемангиомы на коже туловища, гипоплазия дистальных отделов пальцев рук, неправильный рост 3-го пальца стоп. Соматический статус — без особенностей.

С неонатального периода развилась резистентная к терапии эпилепсия. К возрасту 7 мес — трансформация сложных парциальных и миоклонических приступов в младенческие спазмы, на ЭЭГ зарегистрирована гипсаритмия. С возраста 12 мес соответственно критериям ILAE зарегистрирован паттерн мультифокальной эпилептической активности, установлен диагноз «резистентная к терапии эпилепсия». Таким образом, у ребенка произошла последовательная трансформация тяжелых эпилептических синдромов: дебют на 1-й неделе жизни с синдрома Отахара с последующей трансформацией в возрасте 7 мес в синдром Веста и далее, к году жизни, — в синдром Марканда—Блюме—Отахара (мультифокальная эпилепсия).

В возрасте 1,5 года достигнут неполный клинический контроль над миоклоническими приступами, сохраняются эпилептические спазмы до 5 раз в день. С рождения у ребенка грубая задержка психомоторного развития: к возрасту 1,5 года имеет место диффузная мышечная гипотония центрального типа, выпрямительные реакции не сформированы, продуктивный контакт отсутствует.

Ребенку был проведен анализ кодирующих последовательностей и генов интронно-экзонных сочленений. Выявлен вариант нуклеотидной последовательности во 2-м экзоне гена STAMBP с188A>G в гомозиготном состоянии, не описанный в базе данных. По результатам секвенирования по Сэнгеру данный вид мутации выявлен у отца и матери в гетерозиготном состоянии. Характерные клинические проявления заболевания позволяют отнести данный случай к тяжелой форме MIC-CAP.

Выводы

При развитии резистентных форм младенческой эпилепсии необходимо провести поиск патогенных мутаций как вероятной причины развития заболевания. Выявленный врожденный порок развития головного мозга (микроцефалия) в описанном нами случае является не единственной причиной заболевания. Согласно описанным в литературе клиническим случаям заболевания, имеет место клинический полиморфизм MIC-CAP. При характерных клинических характеристиках MIC-CAP выявлены новые виды мутации, что способствует обновлению имеющейся базы данных. Опираясь на данные литературы о снижении эпилептизации мозга к возрасту 3 лет, целесообразно продолжить комбинированную противоэпилептическую терапию и воздержаться от хирургического метода лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail