Хроническое лимфоцитарное воспаление с периваскулярным накоплением контрастного вещества в мосту мозга при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и хорошим эффектом от лечения стероидами (chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids — CLIPPERS) представляет собой воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), преимущественно поражающее ствол мозга, мозжечок и спинной мозг [1—3]. Впервые заболевание было описано S. Pittock и соавт. в 2010 г. у 8 больных, наблюдавшихся в течение 1999—2009 гг. [3]. С тех пор количество зарубежных публикаций значительно выросло и к 2013 г. уже включало 56 наблюдений [4]. В отличие от этого в отечественной литературе имеется лишь одно сообщение, посвященное CLIPPERS, опубликованное в 2017 г. [5], в которое не вошли представленные в этом же году международные диагностические критерии заболевания [6]. Это является одной из причин значительных диагностических трудностей, возникающих у отечественных неврологов при встрече с данной патологией, и длительного пути, который проходят пациенты до постановки диагноза и назначения патогенетического лечения. Чаще же диагноз остается неустановленным. Среди растущего количества публикаций появились описания CLIPPERS у больных с Т-клеточной лимфомой, лимфомой Ходжкина, хроническим гепатитом В, лимфоидным гранулематозом, первичным церебральным ангиитом, рассеянным склерозом и выработкой антител к гликопротеину миелина олигодендроцитов. Все это поставило под вопрос нозологическую самостоятельность CLIPPERS и потребовало разработки его диагностических критериев [6]. В 2017 г. они были представлены группой американских исследователей, состоявшей из опытных неврологов, нейрорентгенологов и нейроморфологов, которые проанализировали 35 больных с предварительным диагнозом CLIPPERS [6]. Согласно этими критериям, диагноз определенного CLIPPERS ставится на основе характерных клинических, нейровизуализационных и морфологических данных. При отсутствии морфологической верификации диагноз CLIPPERS считается вероятным. Клинические диагностические критерии включают: 1) подостро развивающиеся симптомы поражения моста мозга и мозжечка, что у части больных сочетается с когнитивными расстройствами или симптомами миелопатии; 2) хороший эффект от применения кортикостероидов; 3) отсутствие поражения периферической нервной системы; 4) отсутствие альтернативного объяснения имеющихся симптомов. МРТ-критерии диагностики включают: 1) мелкоочаговые изменения (диаметр менее 3 мм), расположенные преимущественно в мосту мозга и мозжечке, которые не оказывают объемного воздействия на окружающие структуры мозга и гомогенно, а не кольцеобразно, накапливают контрастное вещество; 2) выраженное уменьшение накопления контраста после лечения стероидами; 3) размер очагов в режиме Т2 практически такой же, как и размер зоны накопления контраста; 4) очаги в спинном мозге с аналогичным накоплением контрастного вещества, как в мосту и мозжечке. Морфологические критерии: 1) выраженная лимфоцитарная инфильтрация, преимущественно периваскулярная, в меньшей степени диффузная паренхиматозная в белом и сером веществе мозга; 2) преимущественно Т-клеточная лимфоцитарная инфильтрация с преобладанием CD4-лимфоцитов над CD8-лимфоцитами в сочетании с макрофагальной реакцией различной степени выраженности; 3) сохранность миелина или его локальная вторичная утрата; 4) отсутствие альтернативного объяснения морфологических изменений мозга.

Возраст больных с CLIPPERS очень вариабелен — от 3 до 86 лет. В среднем, по данным разных авторов [4, 7, 8], он составляет 43 года — 58 лет. Гендерные различия отсутствуют [8] или отмечается небольшое преобладание мужчин [4].

Неврологические проявления заболевания обнаруживаются постепенно, в течение нескольких недель или месяцев, нарастающими атаксией, диплопией, когнитивными нарушениями, парестезиями на коже лица. Более редкие неврологические проявления включают головокружение, тошноту, шум в ушах, центральные парезы, повышение мышечного тонуса, чувствительные и тазовые нарушения. Головная боль отмечается очень редко [9]. Менингеальные симптомы, снижение уровня бодрствования, системные проявления заболевания нехарактерны [4, 8]. У детей по сравнению со взрослыми, по данным M. Sa и соавт. [7], заболевание протекает тяжелее, имеет прогрессирующее течение с частыми обострениями, развитием тяжелой неврологической симптоматики и высокой летальностью. Так, 2 из 3 описанных ими больных умерли, несмотря на иммуносупрессивную терапию, а у 3-го больного развилась Т-клеточная лимфома. Более тяжелый неврологический дефицит у детей с CLIPPERS объясняется аксональным повреждением, что подчеркивает необходимость более раннего начала лечения стероидами. В отличие от M. Sa и соавт. [7] другие авторы [2, 10, 11] не отмечают существенной разницы в течении заболевания у детей и взрослых. Характерным признаком заболевания является выраженное улучшение состояния больных и регресс МРТ-изменений мозга после лечения кортикостероидами и его ухудшение в ¹/₂ случаев при их отмене.

Нейровизуализация. Решающее значение в верификации CLIPPERS принадлежит МРТ головного мозга, при которой в режиме Т2 выявляются мелкоточечные и изогнутой формы очаги, размер большинства из которых не превышает 3 мм. Очаги расположены преимущественно в мосту мозга, мозжечке, реже — в спинном мозге (шейно-грудной отдел) и накапливают контрастное вещество. Редко в небольшом количестве они обнаруживаются в базальных ганглиях [8]. Высокопольная МРТ (7 Тл) позволяет обнаружить очаги, в том числе расположенные супратенториально и в корешках черепных нервов, которые не выявляются на 3 Тл МРТ. Кроме того, 7 Тл МРТ в режиме Т1 выявляет зоны гипоинтенсивности в стволе головного мозга, которые, согласно морфологическому исследованию, соответствуют аксональному повреждению, а в режимах T1W и T2*W с применением тонких срезов (0,08 мм) внутри очагов, накапливающих контраст, обнаруживаются сосуды, предположительно, вены, наполненные парамагнетиком дезоксигемоглобином [12]. После лечения стероидами очаги полностью регрессируют, однако впоследствии могут выявляться атрофические изменения в мозжечке, стволе и спинном мозге [8].

Морфологическое исследование ткани мозга, полученной при биопсии или на секции, как уже отмечалось в критериях диагностики, выявляет лимфоидную инфильтрацию, преимущественно периваскулярную, с преобладанием CD4-лимфоцитов над CD8-лимфоцитами. Кроме того, обнаруживаются лимфоцитарная инфильтрация в оболочках головного мозга и корешках черепных нервов, гранулемоподобная макрофагальная инфильтрация без гигантских клеток Ланганса, небольшое количество CD20 В-лимфоцитов вблизи сосудов, CD-68-положительных гистиоцитов, плазматических клеток, а также астроглиоз, вторичная деструкция миелина. Признаки васкулита отсутствуют. Последнее указывает на то, что, несмотря на выраженную периваскулярную реакцию, CLIPPERS не относится к первичным васкулитам ЦНС [1].

Лабораторное исследование. Биомаркеры CLIPPERS отсутствуют. У отдельных больных в крови обнаруживаются лимфопения, повышение содержания иммуноглобулина Е, антинуклеарного фактора, аДНК, ангиотензинпревращающего фермента, гиперкальциемия с повышением витамина D. Нейрональные антитела, включая антитела к аквапорину 4 и кислому фибриллярному глиальному белку, не обнаруживаются [4, 8].

При анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) могут выявляться повышение белка (обычно не более 1 г), цитоз (до 50 клеток лимфомоноцитарного ряда), повышение соотношения СD4:СD8 Т-клеток, в редких случаях преходящее повышение олигоклональных белков. Инфекционные агенты в ЦСЖ не обнаруживаются [1, 4].

Этиология и патогенез не установлены. CLIPPERS относится к аутоиммунным воспалительным заболеваниям нервной системы, преимущественно вовлекающим периваскулярные области моста головного мозга и мозжечка. Причина развития воспалительных изменений в мозге при CLIPPERS неизвестна [1, 4, 8]. В качестве провоцирующего или предрасполагающего к иммунному воспалению фактора обсуждается роль вакцинации и аллергии [4]. Преимущественное поражение моста и мозжечка S. Pittock и соавт. [3] объясняют спецификой их антигенных эпитопов, которые до настоящего времени еще не идентифицированы.

Выраженная лимфоидная инфильтрация вещества головного мозга, выявляемая при морфологическом исследовании, указывает на ведущую роль клеточного иммунитета в развитии аутоиммунного воспаления в мозге [2, 4, 6, 13, 14]. Гуморальный иммунитет играет значительно меньшую роль в патогенезе CLIPPERS, так как В-клетки при морфологическом исследовании мозга выявляются в небольшом количестве [1, 3]. Тем не менее на участие гуморального иммунитета указывают обнаружение олигоклонального синтеза в ЦСЖ некоторых больных [3, 12, 13], периваскулярное отложение IgG по данным иммуногистохимического исследования мозга, активация системы комплемента, которая обычно опосредуется антителами (выявлена при иммуногистохимическом исследовании мозга и иммуноферментном анализе ЦСЖ) [15], а также эффективное применение у некоторых больных ритуксимаба — препарата, направленного против CD20 B-клеток [16].

Большое значение для понимания патогенеза CLIPPERS имеет исследование различных белков ЦСЖ и иммунногистохимическое исследование мозга, проведенное М. Blaabjerg и соавт. [15]. Авторы выявили периваскулярную активацию системы комплемента с отложением белковых комплексов, что частично сочеталось с отложением IgG в сосудистой стенке; повышение клеточных молекул адгезии (VCAM1, ICAM1), свидетельствующее о повреждении эндотелия; потерю гладкомышечными клетками реактивности сосудистой стенки при сохранности отростков астроцитов, формирующих гематоэнцефалический барьер со стороны мозга; повышение белков экстраклеточного матрикса, которые являются структурным компонентом сосудистой стенки; повышение уровня ряда цитокинов (IFN-γ, IL1-β, TNF-β, IL-6, IL-4, IL-10). По мнению M. Blaabjerg и соавт. [15], отмеченные изменения позволяют предполагать, что CLIPPERS является одной из форм васкулита, что не согласуется с результатами морфологического исследования, которое не обнаруживает признаков васкулита, а также с представлением большинства исследователей о CLIPPERS как воспалительном аутоиммунном заболевании ЦНС [2—4, 6].

Лечение. Рандомизированные контролируемые исследования по лечению CLIPPERS отсутствуют. Лечение рекомендуется начинать как можно раньше, чтобы не сформировался стойкий неврологический дефицит. Оно включает проведение пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 500—1000 мг в течение 3—5 дней, иногда более длительно (до 10 дней). После пульс-терапии внутрь назначают преднизолон в дозе 1 мг на 1 кг массы тела больного в течение 4—8 нед с последующим постепенным снижением на 10 мг каждые 2 нед до дозы 20 мг/сут, далее — на 2,5 мг каждые 4 нед до дозы 10 мг, затем — на 1 мг каждые 4 нед до дозы 5 мг/сут [17]. Клиническое улучшение состояния больных обычно наступает через 2—4 нед после начала лечения. При снижении дозы стероидов, особенно ниже 20 мг, рекомендуется каждые 3 мес проводить контрольный неврологический осмотр и МРТ головного мозга для оценки состояния больного. Так как длительный прием стероидов может сопровождаться побочными эффектами (остеопороз, повышение уровня артериального давления, инфекции, увеличение массы тела, аваскулярные некрозы, аменорея, гирсутизм, катаракта), рекомендуется их комбинация с другими иммуносупрессивными препаратами для уменьшения дозы стероидов. G. Taieb и соавт. [17] рекомендуют за 4—6 нед до снижения дозы преднизолона ниже 20 мг/сут назначать один из следующих иммуносупрессантов: метотрексат (10—15 мг/нед в течение не менее 2 лет с одновременным приемом витаминов группы B), азатиоприн (150 мг/сут в течение не менее 2 лет, назначают за 3—6 мес до снижения дозы преднизолона менее 20 мг), циклофосфамид (1 г/мес в течение 6 мес), гидроксихлорохин (400 мг/сут в течение не менее 2 лет). N. Zalewski и W. Tobin [8] в качестве дополнительной нестероидной терапии назначают микофенолата мофетил (2 г/сут). Они же рекомендуют более высокие дозы метотрексата (22,5 мг/нед) при комбинированной терапии с преднизолоном. Для предотвращения остеопороза на фоне лечения кортикостероидами профилактически назначают витамин D, препараты кальция, при необходимости бифосфонаты. При снижении дозы преднизолона до 5 мг и его предполагаемой отмене рекомендуется исследование уровня кортизола для предотвращения надпочечниковой недостаточности [8].

Имеется сообщение о клиническом и нейровизуализационном положительном эффекте при лечении рифампицином, полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия, который применяется при туберкулезе. Препарат подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов, оказывая тем самым бактериостатическое действие, и блокирует ядерный фактор κ-2, который контролирует экспрессию генов иммунного ответа и способствует дифференцировке Th17 (подвид CD4-лимфоцитов, которые преобладают при CLIPPERS) [18].

Описан хороший эффект при лечении ритуксимабом, который вводили в дозе 1 г через 2 нед после окончания пульс-терапии метилпреднизолоном, с последующими повторными введениями каждые 4 мес. На протяжении 4 лет лечения состояние больной, по данным клинической картины и МРТ головного мозга, было стабильным [17]. Аналогичное наблюдение представлено G. Taieb и соавт. [2]. Действие ритуксимаба направлено против трансмембранного антигена CD20 на В-лимфоцитах. Его эффективность при CLIPPERS, в генезе которого основная роль принадлежит Т-лимфоцитам, объясняется тем, что В-лимфоциты стимулируют активность Т-лимфоцитов и вовлечены в их антиген-презентирующую активность [16]. Имеются отдельные сообщения о применении натализумаба и инфликсимаба в комплексной терапии CLIPPERS [7].

Описан положительный эффект при лечении лифлунамидом — препаратом с антипролиферативным, иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Его активный метаболит А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК в Т-лимфоцитах [19].

Введение иммуноглобулина [20], а также изолированное применение гидроксихлорохина (плаквенил) неэффективно [3], хотя они используются при комбинированном лечении со стероидами [7, 17].

Приводим описания 2 наблюдавшихся нами больных с CLIPPERS и хорошим эффектом от консервативного лечения.

Наблюдение 1. Больная М., 18 лет, наблюдается в НЦН с 2012 г.

Анамнез заболевания. В возрасте 7 лет (2006 г.) перенесла инфекционное заболевание с повышением температуры до 39—40 °С, без катаральных явлений. Через 2 нед развились рвота, пошатывание, головокружение, продолжавшиеся в течение 1 мес. Состояние было расценено как проявление внутричерепной гипертензии, назначен триампур. С 10 лет (2009 г.) постепенно стали нарастать пошатывание, повышение мышечного тонуса в ногах, из-за чего появилась склонность к ходьбе на носках, с июля 2011 г. (12 лет) — снижение зрения. При стационарном обследовании выявлены повышение мышечного тонуса в ногах, оживление сухожильных рефлексов, двусторонний рефлекс Бабинского, клонусы стоп, нечеткость при выполнении коленно-пяточной пробы, неустойчивость в пробе Ромберга. При МРТ головного и спинного мозга в мосту, шейно-грудном отделе спинного мозга были обнаружены множественные небольшие очаги повышенной интенсивности МР-сигнала, накапливающие контраст (рис. 1, а). Осмотр окулиста: отечность границ зрительных нервов. Общий анализ крови, мочи, С-реактивный белок и ревматоидный фактор в пределах нормы. Диагностирован диссеминированный энцефаломиелит, неврит зрительных нервов. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 750 мг, 5 приемов без последующего назначения гормонов внутрь, однократно ретробульбарно введен дипроспан. Состояние на некоторое время улучшилось. Повторная МРТ мозга (24.01.12): в дополнение к имевшимся выявлены мелкоточечные очаги в средних ножках мозжечка, интенсивно накапливающие контраст. В ноябре 2012 г. при стационарном обследовании в крови обнаружено снижение уровня IgG до 578 мг/дл (норма 700—1550 мг/дл). Результаты остальных анализов, включая исследование на цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр и токсоплазмоз методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), были в норме. Исследование ЦСЖ: цитоз 37 мм³ (моноциты-макрофаги 16%, лимфоциты 84%), белок 0,76 г/л, IgG 3,18 мг/дл. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) на вирусы герпеса, Эпштейна—Барр, цитомегаловирус отрицательная. Олигоклональный синтез антител не обнаружен. Фенотипирование лимфоцитов ЦСЖ: CD3 — 87%, CD4 — 54%, CD8 — 22%, CD4/CD8 — 2,5%, CD19 — 8%, CD3/CD16+56 (NK-клетки) — 4%. Лечение ноотропными препаратами, витаминотерапия не привели к улучшению состояния. При МРТ (09.11.12): увеличение количества очагов в шейном отделе спинного мозга, в полушариях мозжечка, перивентрикулярно, единичные субкортикальные очаги, накопление контраста оболочками V, VIII и зрительных нервов (см. рис. 1, б). Исследование глазного дна: отечность дисков зрительных нервов. В связи с неясным диагнозом и подозрением на диссеминированную опухоль 03.12.12 проведена биопсия головного мозга из области белого вещества височной доли: на фоне выраженного перицеллюлярного и периваскулярного отеков выявляются очаговые скопления лимфоцитов, местами формирующие структуры, напоминающие лимфоидные фолликулы. Аналогичные скопления видны вокруг мелких сосудов. Имеются единичные геморрагии. Изменения были расценены как гранулематозный васкулит. В марте 2013 г. впервые стала принимать метилпреднизолон (12 мг/сут), в апреле 2013 г. проведена пульс-терапия метилпреднизолоном по 750 мг/сут 4 раза, в мае однократно введен циклофосфамид. Состояние значительно улучшилось: уменьшились шаткость и мышечный тонус в ногах, при ходьбе полностью стала наступать на стопу. На МРТ мозга от 05.06.13 отмечен полный регресс всех мелкоочаговых изменений, накопления контрастного вещества не было (см. рис. 1, в). Контрольная МРТ от 22.10.13 — без отрицательной динамики. Продолжала прием метилпреднизолона 8—10 мг/сут, осенью проведен курс (6 приемов) циклофосфамида 750 мг/сут. В январе 2014 г. при обследовании обнаружено снижение IgG до 333 мг/дл при норме 700—1550 мг/дл и снижение IgA до 29,5 при норме 81—232 мг/дл. Проведено внутривенное введение 10 г иммуноглобулина. С марта 2014 г. стала принимать микофенолата мофетил 500 мг 3 раза. В апреле 2014 г. прекратила прием метилпреднизолона, на фоне чего с конца мая 2014 г. состояние ухудшилось — усилилось пошатывание, на МРТ (июнь 2014 г.) вновь появились очаги, накапливающие контраст, локализующиеся преимущественно перивентрикулярно субэпендимарно задним рогам боковых желудочков, единичные очаги в глубоком белом веществе полушарий, множественные мелкие — в мосту и спинном мозге. Размер очагов от 3—4 до 7—8 мм (рис. 1, г). В июле 2014 г. при обследовании вновь обнаружено снижение уровня IgA до 36 мг/дл (норма 81—232 мг/дл) и IgG до 548 мг/дл (норма 700—1550 мг/дл). Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном с последующим приемом препарата внутрь из расчета 2 мг на 1 кг массы тела/сут и постепенным снижением дозы через 2 мес. В апреле 2015 г. к лечению добавлен ритуксимаб в дозе 500 мг, курсы которого проводились 2 раза в год до мая 2016 г. Два раза в год внутривенно капельно продолжалось введение иммуноглобулина в дозе 0,5 г на 1 кг массы тела. В мае 2016 г. в связи с остеопорозом преднизолон был отменен, назначены витамин D, золедроновая кислота. Состояние ухудшилось: усилилась шаткость, снизился аппетит, похудела, прекратились менструации. В июле 2016 г. вновь назначены гормоны (преднизолон в дозе 45 мг/сут), которые принимала до осени 2017 г., постепенно понижая дозу. Осенью 2016 г. была консультирована заведующим ревматологическим отделением клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии УКБ №3 Сеченовского университета П.И. Новиковым. Рекомендовано назначение адалимумаба, который принимает до настоящего времени (март 2019 г.) 1 раз в 2 нед подкожно в дозе 40 мг. Четыре раза в год внутривенно капельно получает иммуноглобулин в дозе 0,5 г на 1 кг массы тела. Состояние больной стабильное, учится в колледже, остается нарушение походки. На МРТ мозга, проведенной в 2016—2019 гг., мелкоочаговые изменения практически не обнаружены (рис.1, д).

Рис. 1. Больная М. МРТ головного и спинного мозга, режим Т1, после введения контрастного вещества (гадолиний), сагиттальная (1-й ряд) и аксиальная (2-й ряд) проекции.

а — август 2011 г., до лечения стероидами. Множественные мелкие очаги в мосту, мозжечке, продолговатом и спинном мозге, гомогенно накапливающие контрастное вещество, не оказывающие объемного воздействия (стрелки); б — ноябрь 2012 г., без стероидов. Увеличение количества очагов (стрелки); в — июнь 2013 г., прием стероидов. Регресс всех очагов, накопления контрастного вещества нет; г — июнь 2014 г., 2 мес без стероидов. Появились очаги, накапливающие контрастное вещество (стрелки); д — май 2019 г., без стероидов. Лечение адалимумабом и иммуноглобулином. Очагов в мосту, мозжечке, продолговатом и спинном мозге нет.

Таким образом, у больной М. с возраста 10 лет отмечается прогрессирующе-рецидивирующее нарастание пошатывания и спастичности в ногах, структурной основой которых, согласно данным МРТ головного мозга, были мелкоочаговые изменения в мосту мозга, мозжечке и спинном мозге, интенсивно накапливающие контрастное вещество. Отмечена четкая связь между улучшением состояния больной, регрессом мелкоочаговых изменений в мозге и назначением стероидов. Напротив, отмена стероидов сопровождалась ухудшением состояния пациентки. При биопсии височной доли обнаружены скопления лимфоцитов в белом веществе и периваскулярно. Данные клинической картины, нейровизуализации и биопсии головного мозга явились основанием для диагностики CLIPPERS, хотя до консультации в НЦН заболевание расценивали как гранулематозный васкулит. С диагнозом CLIPPERS согласовывались данные фенотипирования лимфоцитов ЦСЖ, обнаружившее характерное для этого заболевания преобладание CD4-лимфоцитов (54%) над CD8-лимфоцитами (22%). Причина и значение снижения уровня иммуноглобулинов G и A окончательно не ясны. Возможно, они носят врожденный характер и указывают на снижение гуморального иммунитета против различных инфекционных агентов, что обосновывало введение больной иммуноглобулина. Клинической особенностью данного наблюдения было снижение зрения, обусловленное, по-видимому, воспалительными изменениями оболочек зрительных нервов, обнаруженными при МРТ головного мозга, и нарушением венозного оттока, на что указывал отек дисков зрительных нервов. Отличительной чертой медикаментозной терапии в данном наблюдении является отсутствие обострений заболевания, несмотря на отмену преднизолона на протяжении 1,5 года, в течение которых больной вводили блокатор ФНО-α — адалимумаб.

Наблюдение 2. Больной П., 40 лет, наблюдается в НЦН с 2017 г.

Анамнез заболевания. В начале ноября 2016 г. перенес острую респираторную вирусную инфекцию (катаральные явления, кашель с мокротой, повышение температуры тела до 38 °С, общая слабость). В общем анализе крови: лейкоциты 4,380·10⁹/л, лимфоциты 18,6% (норма 25—40%), СОЭ 23 мм/ч. В конце ноября 2016 г. появились и стали нарастать диплопия, неустойчивость при ходьбе, нечеткость речи. МРТ головного мозга (03.01.17): множественные мелкоочаговые изменения в стволе, мозжечке, шейном отделе спинного мозга, накапливающие контрастное вещество, которые ошибочно были расценены как телеангиоэктазии. Компьютерно-томографическая ангиография (05.01.17): патологии не обнаружено. Проводилось лечение нейротрофическими препаратами, несмотря на это состояние продолжало ухудшаться: стал ходить с опорой на палочку, в мае 2017 г. появились поперхивание, чувство нехватки воздуха. С 22.06.17 по 06.07.17 обследовался и лечился в 3-м неврологическом отделении ФГБНУ НЦН. Неврологический статус: нистагм при взгляде в стороны и вверх. Оживление сухожильных рефлексов, рефлекс Бабинского справа, клонус стоп с обеих сторон. Неустойчив в пробе Ромберга, интенционное дрожание при пальценосовой пробе, походка атактическая. Исследование ЦСЖ: цитоз 12/3, белок 0,36 г/л, исследование вирусов герпетической группы с помощью ПЦР и иммуноферментного анализа (ИФА) дало отрицательные результаты. Впервые на основе клинической картины заболевания и данных МРТ, повторно проведенной 23.06.17 (рис. 2, а), поставлен диагноз «хроническое лимфоцитарное воспаление с преимущественным вовлечением периваскулярных пространств моста головного мозга, мозжечка и шейного отдела спинного мозга». Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1 г ежедневно 5 дней с последующим переводом на прием 60 мг/сут внутрь в течение 1 мес с дальнейшим снижением дозы до 4 мг/сут в октябре 2017 г. Дважды внутривенно капельно вводили циклофосфамид в дозе 600 мг. На контрольной МРТ мозга (03.07.17) выявлено уменьшение количества очагов и интенсивности накопления ими контраста (см. рис. 2, б). В конце июля 2017 г. — тромбоз глубоких вен правой голени. МРТ головного мозга от 16.10.17 показала дальнейшую положительную динамику (см. рис. 2, в). В мае 2018 г. — контрольное обследование в НЦН. МРТ мозга (24.05.18): отмечено появление единичных мелких очагов накопления контрастного вещества в верхних отделах левого полушария мозжечка и спинном мозге на уровне С_II—С_IV позвонков (см. рис. 2, г). При исследовании гуморального иммунитета (22.05.18): небольшое снижение IgA — 0,665 г/л (норма 0,9—4,5 г/л) при нормальном уровне IgM и IgG. При исследовании клеточного иммунитета: выявлено снижение лимфоцитов до 14,7% (норма 19—37%), повышение CD3+-CD4-лимфоцитов — 74,2% (норма 35—65%), при тенденции к снижению уровня +CD8-лимфоцитов — 13,9% (норма 12—30%). Уровень В-лимфоцитов (6,2%) в пределах нормы (5—15%), ФНО-α (22.05.18) 18,5 пг/мл (норма 0—10 пг/мл). Учитывая появление новых очагов на МРТ, повторно проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1 г 3 раза, доза препарата, принимаемого внутрь, повышена до 8 мг/сут, к лечению добавлен плаквенил 200 мг на ночь. Контрольное обследование в марте 2019 г. — состояние стабильное, пациент работает. МРТ мозга (25.03.19): очагов накопления контрастного вещества нет (см. рис. 2, д). ФНО-α 18,0 пг/мл (26.03.19).

Рис. 2. Больной П. МРТ головного и спинного мозга, режим Т1, после введения контрастного вещества (гадолиний), сагиттальная (1-й ряд) и аксиальная (2-й ряд) проекции.

а — до лечения стероидами. Множественные мелкие очаги в мозжечке, продолговатом и спинном мозге, гомогенно накапливающие контрастное вещество, не оказывающие объемного воздействия (стрелки); б, в — после пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом: уменьшение (б) и исчезновение (в) очагов в мосту, мозжечке, продолговатом и спинном мозге; г — единичные небольшие очаги в мозжечке после уменьшения дозы метилпреднизолона, принимаемого внутрь; д — отсутствие очагов после пульс-терапии метилпреднизолоном и увеличения его дозы, принимаемой внутрь.

Таким образом, у больного П., 40 лет, на протяжении 7 мес нарастали симптомы поражения ствола головного мозга (диплопия, дизартрия, дисфагия, дыхательные нарушения), мозжечка (атаксия) и спинного мозга (повышение сухожильных рефлексов, патологические рефлексы). Их структурной основой явились мелкоочаговые изменения в мосту головного мозга, мозжечке и спинном мозге, интенсивно накапливающие контрастное вещество. Наблюдали четкое улучшение клинической и нейровизуализационной картины после пульс-терапии метилпреднизолоном и небольшое ухудшение в виде появления новых очагов в мозге на МРТ при снижении до 4 мг/сут его дозы, принимаемой внутрь. Повторная пульс-терапия метилпреднизолоном с увеличением до 8 мг его дозы, принимаемой внутрь, а также присоединение к лечению плаквенила (200 мг) обеспечили стабильное состояние больного в течение 10 мес.

Обсуждение

Хроническое лимфоцитарное воспаление с периваскулярным накоплением контрастного вещества в мосту мозга (при МРТ головного мозга) и хорошим эффектом от лечения стероидами (CLIPPERS) является малоизвестным и плохо диагностируемым воспалительным заболеванием ЦНС. Отчасти это связано с его относительно недавним описанием (2010 г.) и наличием в отечественной литературе лишь одного сообщения, посвященного данному заболеванию. В обоих наших наблюдениях клиническая и нейровизуализационная картина полностью соответствовала диагностическим критериям CLIPPERS [6], причем в первом наблюдении диагноз был подтвержден биопсией головного мозга.

Причины заболевания до настоящего времени не раскрыты. Наличие лихорадки в дебюте заболевания у обоих наших больных указывает на роль инфекции в его развитии. В первом наблюдении симптомы поражения мозжечка появились через 2 нед после повышения температуры тела и сохранялись в течение 1 мес, затем последовала трехлетняя ремиссия, позволяющая предполагать латентное персистирование инфекции, активизация которой, возможно, была связана с начавшейся в 10 лет гормональной перестройкой, снижением иммунитета и развитием аутоиммунного воспаления в мозге. Во втором наблюдении повышение температуры тела предшествовало неврологическим симптомам за 3 нед. Следует отметить, что ранее в литературе не обращалось внимания на связь CLIPPERS с предшествующей инфекцией, а в качестве фактора, провоцирующего иммунное воспаление в мозге, обсуждалась роль вакцинации и аллергии [4]. С каузальной ролью экзогенного патогенного фактора согласуются и данные иммуногистохимического исследования лимфоцитов при морфологическом исследовании мозга, которое обнаружило преобладание СD4-субпопуляции лимфоцитов над CD8 [1, 3, 6]. Именно такое соотношение субпопуляций лимфоцитов было обнаружено при их типировании в ЦСЖ у нашей первой больной и в периферической крови во втором наблюдении. Известно, что CD4-лимфоциты распознают антигенные пептиды в составе 2-го комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующих клеток, которые (пептиды) всегда имеют экзогенное происхождение [21]. Это согласуется с предполагаемой ролью инфекции в развитии CLIPPERS, хотя сам патогенный агент до настоящего времени не идентифицирован. Так, поиск инфекционных агентов в ЦСЖ у второго нашего больного, а также у больных, представленных в литературе [1, 4], не дал результата. Описанный в литературе [18] эффект от лечения рифампицином (антибиотик, который применяется для лечения туберкулеза) позволяет предполагать, что этот инфекционный агент близок к палочке Коха и персистирует в мозге, вызывая иммунное воспаление. Интересно отметить, что характерный для CLIPPERS мелкоочаговый паттерн поражения моста, мозжечка чем-то напоминает рентгенологический паттерн при диссеминированном туберкулезе легких. Значительное и стойкое снижение иммуноглобулина G и A у первой пациентки и некоторое снижение иммуноглобулина A у второго больного могут указывать на иммунологически опосредованную предрасположенность к инфекции, предположительно значимую для развития CLIPPERS. Именно инфекция инициирует, и, по-видимому, поддерживает развитие иммунного воспаления в мозге. Периваскулярная локализация лимфоидной инфильтрации согласуется с гематогенным путем проникновения инфекционного агента в мозг, причем основным местом проникновения являются вены, так как по данным 7 Тл МРТ очаги накопления контрастного вещества расположены вокруг небольших вен [12]. Данные по изучению лимфатической дренажной системы мозга также показывают, что проникновение иммунных клеток в паренхиму мозга при воспалении происходит на уровне венул [22]. Значение воспалительных изменений стенки небольших вен мозга предполагают также G. Taieb и соавт. [2]. Косвенным подтверждением перивенозной локализации воспаления служит и развитие отека дисков зрительных нервов у нашей первой пациентки.

Гистохимическое исследование мозга, проведенное M. Blaabjerg и соавт. [15], подтвердило наличие в нем воспалительных изменений (периваскулярная активация системы комплемента, повышение провоспалительных цитокинов). Повышение клеточных молекул адгезии (VCAM1, ICAM1), свидетельствующее о повреждении эндотелия, очевидно, является вторичным по отношению к воспалительным изменениям мозга, а не проявлением васкулита, как предполагают авторы, поскольку признаки последнего не обнаруживаются при морфологическом исследовании. Вместе с тем повышение клеточных молекул адгезии (VCAM1, ICAM1) в ЦСЖ больных CLIPPERS [15], указывающее на повреждение эндотелия, может способствовать миграции лимфоцитов из кровеносного русла с развитием периваскулярной инфильтрации. Этому, по-видимому, может способствовать и нарушение сократительной функции гладкомышечных клеток, и повреждение экстраклеточного матрикса, обнаруженное M. Blaabjerg и соавт. [15].

В настоящее время большое значение в развитии нейроиммунного воспаления придается недавно описанной менингеальной лимфатической системе, которая осуществляет связь между ЦНС и шейными лимфатическими узлами [23]. Менингеальная лимфатическая система обеспечивает дренирование из мозга различных макромолекул и антигенпрезентирующих клеток. В шейных лимфоузлах происходит активация Т-клеток, имеющих противомозговую направленность с их последующим поступлением в кровоток и проникновением в мозг, чему, по-видимому, способствует повреждение эндотелия и гладкомышечных клеток, признаки которых обнаружили M. Blaabjerg и соавт. [15].

Высокая эффективность стероидов в лечении CLIPPERS и необходимость их длительного приема для контроля за активностью заболевания согласуются с представлением о CLIPPERS как аутоиммунном заболевании. Однако необходимость постоянного приема гормонов сопряжена с развитием осложнений. С этих позиций практическую ценность представляет наше первое наблюдение: отсутствие обострений заболевания на протяжении 1,5 года без приема стероидов, но при регулярном введении адалимумаба. Препарат блокирует ФНО-α и вторично — молекулы клеточной адгезии, которые повышены при CLIPPERS [15]. К сожалению, их исследование у нашей первой пациентки не проводили, тогда как во втором наблюдении ФНО-α был несколько повышен.

В заключение еще раз следует отметить, что CLIPPERS является малоизвестным, недавно описанным заболеванием с характерной клинической и нейровизуализационной картиной, полностью не изученным патогенезом, которое может развиваться в любом возрасте и отличается хорошим эффектом от назначения кортикостероидов. Предполагается, что в его генезе может иметь значение инфекция. Дальнейшее изучение патогенеза CLIPPERS, особенно с позиции роли менингеальной лимфатической системы в развитии иммунного воспаления мозга, откроет новые перспективы его лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.