Синдром беспокойных ног (СБН) — распространенное, но часто не диагностируемое врачами заболевание, которое характеризуется неприятными ощущениями в ногах, возникающими в покое (преимущественно в вечернее и ночное время) и побуждающими пациентов совершать облегчающие их движения [1]. Согласно критериям международной группы по изучению СБН (англ. International Restless Legs Syndrome Study Group — IRLSSG), созданным в 2012 г., данный диагноз может быть поставлен пациенту при наличии следующих 5 диагностических признаков [2]:

1. Желание двигать ногами, которое обычно, но не всегда, сопровождается дискомфортом и неприятными ощущениями в ногах. Иногда подобные ощущения не сопровождаются дискомфортом и могут возникать в руках или других частях тела.
2. Желание двигать ногами и любые сопутствующие неприятные ощущения возникают или ухудшаются во время покоя и бездействия, например в положении лежа или сидя.
3. Желание двигать ногами и любые сопутствующие неприятные ощущения частично или полностью регрессируют при движении, таком как ходьба или потягивание, по крайней мере, на тот период, пока движение продолжается. При тяжелой форме облегчение состояния при движении может быть не очень заметным, однако оно должно было наблюдаться на ранних стадиях развития СБН.
4. Желание двигать ногами и неприятные ощущения в них появляются или усиливаются вечером и ночью. При тяжелой форме усиление симптомов вечером или ночью может быть не очень заметным, однако оно должно было наблюдаться на ранних стадиях развития СБН.
5. Симптомы не могут быть полностью объяснены другими медицинскими и поведенческими причинами (крампи и др.).

Этиология и классификация

Существует 2 типа СБН: первичный (идиопатический) и вторичный (симптоматический), которые встречаются с практически равной частотой [3]. Первичный СБН возникает при отсутствии какого-либо другого соматического или неврологического заболевания в молодом возрасте и имеет в большинстве случаев семейный характер [4].

Причинами симптоматического СБН служат различные заболевания и состояния: железодефицитная анемия, уремия, болезнь Паркинсона, состояние после резекции желудка, гипотиреоз и тиреотоксикоз, ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких, беременность, различные полинейропатии и др. [4, 5]. Иногда проявления СБН вызываются или усиливаются при применении некоторых лекарственных средств (ЛС), в таком случае можно говорить о наличии у пациента лекарственно-индуцированного СБН (ЛИСБН) [6].

Распространенность

В общей популяции распространенность СБН варьирует в широких пределах и составляет от 3 до 19% [7]. Распространенность ЛИСБН в общей популяции пока неизвестна и требует уточнения. Распространенность ЛИСБН также зависит от вызвавшего его препарата. Так, например, у пациентов, получающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, распространенность ЛИСБН колеблется в пределах 2—9%, а у пациентов, получающих миртазапин, достигает 28% [8]. Распространенность ЛИСБН на фоне применения различных ЛС приведена в таблице.

Факторы риска

Имеется ряд предрасполагающих факторов, которые повышают риск развития ЛИСБН [5, 9]: пожилой возраст пациента, чрезмерное употребление кофеина и алкоголя, курение, болезни желудочно-кишечного тракта (например, целиакия), приводящие к дефициту железа и поэтому нарушающие работу дофаминергической системы, высокие дозы ЛС, прием которых ассоциирован с развитием СБН, применение одновременно более двух ЛС, прием которых ассоциирован с возникновением СБН.

Патогенез

В настоящее время точный механизм возникновения ЛИСБН окончательно не изучен, однако сходство клинических проявлений при идиопатическом и симптоматическом СБН свидетельствует об общности их патогенеза и возможности сложного взаимодействия центральных и периферических механизмов [5]. По мнению большинства исследователей [10], СБН тесно связан с недостаточностью дофаминергической системы и нарушением метаболизма Fe²⁺ в структурах экстрапирамидной системы головного мозга. Поэтому ЛС, блокирующие дофаминовые рецепторы, и ЛС, влияющие на дофаминергическую передачу, могут приводить к развитию ЛИСБН. Необходимо учитывать индивидуальную чувствительность пациентов, а также фармакологические профили отдельных ЛС, так как не у всех пациентов, подвергающихся воздействию данных препаратов, будет развиваться СБН. Предполагаемые механизмы развития ЛИСБН на фоне приема различных препаратов представлены в таблице.

Примечание. ГАМК — гамма-аминомасляная кислота, ЦНС — центральная нервная система, 5HT-рецепторы — рецепторы 5-гидрокситриптамина. Уровень доказательности: А — одно рандомизированное, контролируемое клиническое исследование или более, В — нерандомизированные клинические исследования, проспективные обсервационные исследования, когортные исследования, ретроспективные исследования, исследования случай—контроль, метаанализы и/или постмаркетинговое наблюдение; С — наличие одного опубликованного случая и более или серии случаев.

Лекарственные препараты, приводяшие к развитию ЛИСБН

Существует достаточно большое количество ЛС из разных групп, прием которых способен приводить к развитию ЛИСБН (см. таблицу). Наиболее часто ЛИСБН развивается при приеме антидепрессантов, антипсихотических и противоэпилептических препаратов [7]. Кроме того, СБН может встречаться при применении нормотимиков, противопаркинсонических средств, циметидина, L-тироксина, средств для неингаляционного наркоза и опиоидных анальгетиков [11].

Антидепрессанты

Наиболее часто СБН развивается при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (сертралин, циталопрам, пароксетин, флуоксетин, эсциталопрам) и тетрациклическим антидепрессантом миртазапином [8]. Механизм развития СБН на фоне применения антидепрессантов не совсем ясен. Предполагают, что он может быть связан с увеличением концентрации серотонина и норэпинефрина в сочетании с ингибированием дофаминергических реакций [7].

Тетрациклические антидепрессанты

В одном из открытых проспективных исследований [12] при изучении побочных эффектов миртазапина симптомы СБН были отмечены у 11 из 192 пациентов. В другом постмаркетинговом исследовании [13] 3 (<1%) из 648 пациентов сообщили о симптомах СБН, возникших в результате длительной терапии миртазапином. C. Chang и соавт. [14] в своей работе описывали появление характерной симптоматики СБН у 32-летнего пациента с выраженным депрессивным расстройством, принимавшего миртазапин. После отмены препарата все симптомы СБН исчезли. C. Pae и соавт. [15] описали 2 клинических случая, когда при первом употреблении миртазапина пациенты жаловались на неприятные ощущения в ногах в вечернее время в покое, но повторный прием препарата симптомов СБН не вызывал. K. Prospero-Garcia и соавт. [16] описали серию клинических случаев СБН, связанных с действием флуоксетина и миртазапина у 3 пациентов с тяжелым депрессивным расстройством и бессонницей. Спустя 2 дня после отмены миртазапина симптомы СБН полностью исчезли у всех 3 пациентов.

Ингибиторы обратного захвата серотонина

N. Perroud и соавт. [17] описали клинический случай возникновения СБН при увеличении дозировки циталопрама с 20 до 60 мг/сут. После замены на бупропион симптомы уменьшились, а спустя 1 нед полностью исчезли. R. Hargrave [18] привел клинический случай усиления симптомов СБН при приеме сертралина в дозировке 25 мг/сут. Имеется ряд публикаций, в которых описаны проявления СБН при употреблении пароксетина [19, 20]. Например, в работе F. Sanz-Fuentenebro и соавт. [19] повторное употребление пароксетина привело к более ярко выраженным симптомам СБН, лечение данным препаратом пришлось прекратить. Описан также клинический случай СБН при повышении дозы эсциталопрама с 10 до 20 мг/сут [21]. После отмены препарата все проявления СБН прекратились. В исследовании R. Bakshi [22] обнаружено, что повышение суточной дозы флуоксетина до 60 мг также приводит к возникновению СБН.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина

K. Nikolaou и соавт. [23] описали клинический случай развития СБН при добавлении к терапии пароксетином дулоксетина.

Антипсихотики

Антипсихотики — это класс ЛС, используемых для лечения психотических расстройств, таких как шизофрения, острые бредовые состояния. Ключевым фармакологическим свойством всех антипсихотиков является их способность блокировать дофаминовые D2-рецепторы. Данная особенность этих препаратов является определяющим фактором при развитии СБН у восприимчивых людей [7]. Большинство доказательств наличия СБН, индуцированного антипсихотиками, представлено в форме публикаций клинических случаев [7].

Атипичные антипсихотики

S. Aggarwal и соавт. [24] описали 3 случая появления потребности в движении в состоянии покоя в вечернее время у пациентов с шизофренией при лечении оланзапином. После того как оланзапин был отменен, рецидивов СБН не возникало. Авторы пришли к выводу, что риск развития СБН может возрастать при одновременном приеме антипсихотиков и антидепрессантов. Сходные результаты были опубликованы S. Kang и соавт. [25], которые описали 5 клинических случаев СБН на фоне приема оланзапина. Однако СБН у одного пациента был диагностирован еще до начала терапии оланзапином, а у другой пациентки имел место в анамнезе. M. Zhao и соавт. [26] проанализировали имеющиеся публикации клинических случаев СБН на фоне приема оланзапина и пришли к выводу, что симптомы СБН усиливались при увеличении дозировки оланзапина. Кроме того, было опубликовано [27, 28] несколько клинических наблюдений появления симптомов СБН при лечении оланзапином не только параноидной формы шизофрении, но и биполярного аффективного расстройства. В каждом из них снижение дозы препарата привело к некоторому уменьшению выраженности проявлений СБН, а при замене препарата его симптомы регрессировали.

H. Duggal и соавт. [29] описали возникновение симптомов СБН при повышении дозы клозапина до 50 мг/сут. Клозапин был заменен на оланзапин без рецидива СБН. Аналогичный клинический случай был опубликован S. Chathanchirayil [30]. Также интерес представляют два клинических наблюдения, представленные в работах D. Raveendranathan и соавт. [31] и A. John и соавт. [32], в которых доза клозапина была увеличена до 300 мг/сут. В первой работе симптомы СБН исчезли после замены клозапина на арипипразол, а во второй — после замены клозапина на прамипексол.

Имеются данные о возникновении СБН при применении кветиапина. В опубликованном клиническом наблюдении K. Chou и соавт. [33] СБН развился у пациента после добавления кветиапина к терапии пароксетином и вальпроевой кислотой. После отмены кветиапина все симптомы СБН исчезли. N. Pinninti и соавт. [34] наблюдали уменьшение выраженности СБН после уменьшения доз этого препарата.

Большой интерес представляет собой серия клинических случаев, представленная H. Rittmannsberger и соавт. [35]. Большинство пациентов страдали аффективными расстройствами и получали антидепрессанты. Всем пациентам кветиапин был назначен перед сном в дозах от 25 до 600 мг. Наличие и усиление симптомов СБН зависело от дозировки ЛС: выраженность клинических симптомов усиливалась с увеличением дозы и впоследствии ослабевала с ее уменьшением. У 2 пациентов добавление кветиапина к терапии антидепрессантами вызвало рецидив СБН. Авторы пришли к выводу, что СБН развивался вследствие межлекарственного взаимодействия кветиапина и антидепрессантов.

Описаны единичные клинические случаи ЛИСБН на фоне применения арипипразола [36], рисперидона [37], азенапина [38] и луразидона [39].

Антипсихотики первого поколения

J. Horiguchi и соавт. [40] опубликовали клинический случай ЛИСБН у пациента, получавшего галоперидол в дозировке 3 мг/сут по поводу шизофрении. После замены препарата на клоназепам данная симптоматика регрессировала.

Противоэпилептические препараты

Среди противоэпилептических ЛС отмечено более частое возникновение СБН при приеме зонисамида и топирамата [41, 42].

Взаимосвязь СБН и применения зонисамида была впервые описана J. Сhen и соавт. [41] у 27-летней женщины с эпилепсией. Доза зонисамида была увеличена до 200 мг 2 раза в день из-за частоты приступов, после чего у женщины развился СБН. После снижения дозы симптоматика СБН уменьшилась.

Интересный случай представляет собой клиническое наблюдение P. Velasco и соавт. [43] по лечению зонисамидом хронической мигрени. После увеличения дозы препарата пациентка чувствовала неприятные ощущения и стремление к движению ногами по вечерам. После того как зонисамид был отменен, симптомы СБН исчезли. Р. Bermejo [44] описал вызванный топираматом СБН у 2 молодых женщин с хронической мигренью без каких-либо сопутствующих заболеваний. Обе пациентки вскоре после начала приема топирамата стали испытывать неприятные ощущения в ногах и желание ими двигать. После отмены топирамата симптомы СБН регрессировали.

A. Romigi и соавт. [42] описали ЛИСБН у 2 пациентов с эпилепсией. В первом случае топирамат был заменен карбамазепином. Впоследствии симптомы СБН у пациентки регрессировали. Во втором случае из-за эффективности топирамата в качестве противоэпилептической терапии пациентке был назначен каберголин, и ее состояние улучшилось.

Другие лекарственные препараты

Нормотимические средства. Имеются данные о возникновении симптомов СБН у пациентов, получающих соли лития в качестве основной терапии при маниакальной фазе биполярного расстройства. После прекращения употребления данного препарата симптомы полностью регрессировали [45]. Авторы другой работы описывали проявления СБН при увеличении суточной дозы солей лития до 1000 мг. Снижение дозы привело к исчезновению симптоматики СБН [46].

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. В единичной публикации описано развитие СБН на фоне применения циметидина [47].

Тироксин. Опубликован один клинический случай возникновения СБН на фоне приема и отмены L-тироксина у пациента с гипотиреозом и низким уровнем ферритина [48].

Средства для неингаляционного наркоза. Описан клинический случай СБН при использовании оксибутирата натрия у пациента с нарколепсией [49].

Опиоидные анальгетики. В литературе имеется описание двух случаев возникновения СБН при приеме трамадола [50, 51]. В одной из работ частота возникновения СБН была статистически значимо связана с дозировкой трамадола [50].

Диагностика

Для корректной диагностики очень важны изучение анамнеза и тщательный анализ истории болезни пациента. При установлении диагноза принимаются во внимание наличие генетической предрасположенности и предыдущие реакции на дофаминергические лекарственные препараты, особенности непреодолимого желания двигать конечностями во время сна или в состоянии бодрствования и др. [3, 10].

Желательно, но не обязательно проведение лабораторных и инструментальных исследований. В этих случаях речь идет о следующих исследованиях: полисомнографическом исследовании (проводится у пациентов с неясной симптоматикой для дифференциальной диагностики СБН и синдрома периодических движений конечностей, а также других нарушений сна); анализе крови (уровни железа и ферритина в крови); электронейромиографии (для исключения СБН, вызванного поражением периферических нервов ног и/или рук).

Лечение

Поскольку ЛИСБН изучен мало, рекомендаций по его лечению практически не существует.

Как видно из изложенных выше данных, симптомы СБН регрессировали после снижения дозы или отмены ЛС. Поэтому в случае ЛИСБН необходимо отменить вызвавший его препарат, если это клинически целесообразно. Во всех случаях лечение должно быть индивидуальным и включать как фармакологическую, так и нефармакологическую терапию. Из фармакологических средств, согласно рекомендациям Американской академии неврологии [52], наиболее эффективны прамипексол и ротиготин (уровень доказательности А). Из нефармакологических методов рекомендовано ношение компрессионного белья в течение ночи и в ситуациях, когда пациента беспокоят симптомы СБН (уровень доказательности В). Соблюдение правил гигиены сна, ограничение употребления кофеина и рациональные физические нагрузки также могут способствовать уменьшению выраженности симптомов СБН [53, 54].

Профилактика

Для профилактики ЛИСБН очень важна осведомленность врачей различных специальностей о симптомах данного заболевания. Тщательный опрос пациента об имеющихся нарушениях сна и принимаемых лекарственных препаратах позволит вовремя заподозрить и купировать ЛИСБН, повысив таким образом качество жизни пациента.

Заключение

Таким образом, ЛИСБН является малоизвестным, но в то же время достаточно частым побочным эффектом различных ЛС. Ранняя диагностика СБН крайне важна ввиду его выраженного влияния на качество жизни пациента. Максимально раннее выявление ЛС, вызвавшего ЛИСБН, и его отмена обусловливают хороший прогноз. Для осуществления этой задачи крайне важна информированность врачей об основных критериях диагностики СБН, его дифференциальной диагностики и подходах к терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.