Писчий спазм (ПС) — фокальная форма дистонии, определяемая как задание-специфическая, приводящая к трудностям при письме в связи с повышением тонуса в различных группах мышц рук и проявляющаяся формированием патологической установки руки [1—4]. Данным заболеванием наиболее часто страдают люди, вынужденные много писать, вследствие чего появилось название «писчий спазм» [5].

В диагностике ПС главную роль играет клиническая картина заболевания, а также результаты игольчатой электромиографии, по данным которой регистрируется залповая активность мышц руки [6].

Точные патогенетические механизмы развития ПС до конца не изучены, накоплены данные о влиянии на развитие заболевания как генетических, так и внешних факторов [6—9]. Исследования с использованием экспериментальных животных моделей показали критическую роль нарушений взаимодействия мозжечка и базальных ядер [10, 11]. Предполагают, что одним из патофизиологических механизмов возникновения ПС является патологическая адаптационная пластичность корковых представительств различных мышц, в том числе мышц кисти [12, 13]. Так, в нейровизуализационных и нейрофизиологических исследованиях было показано расширение коркового представительства мышц руки, а W. Bara-Jimenez и соавт. продемонстрировали изменение структуры гомункулуса у пациентов, страдающих ПС [14—16]. Принято считать, что эти изменения наряду со снижением внутрикоркового торможения отражают патологические нейропластические изменения, лежащие в основе патогенеза ПС [17—20]. Таким образом, у пациентов с ПС снижение торможения в первичной моторной коре приводит к нарушению афферентации и гипервозбудимости моторных и сенсорных областей головного мозга [21—23].

Терапия выбора ПС представлена инъекциями ботулотоксина типа А, использование которых приводит к уменьшению выраженности дистонических гиперкинезов [24—26]. Однако применение ботулотоксина ограничено его недостаточной эффективностью у ряда пациентов, коротким сроком действия и соответственно необходимостью в повторных введениях, а также нарастанием мышечной слабости, в еще большей степени нарушающей движение пальцев кисти [27]. В качестве метода лечения ПС также используются пероральные препараты центрального действия: производные бензодиазепина, холинолитики, агонисты дофаминовых рецепторов. В некоторых случаях для купирования тремора применяются β-адреноблокаторы, противоэпилептические препараты. Однако медикаментозная терапия в ряде случаев не имеет достаточной эффективности, что обусловливает необходимость поиска новых малоинвазивных нелекарственных методов лечения, одними из которых могут стать технологии неинвазивной стимуляции головного мозга, в частности транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) [6, 28—30].

ТМС — метод, в основе которого лежит возможность неинвазивно возбуждать нервные клетки с помощью переменного магнитного поля высокой индукции [31]. Появление навигационных систем ТМС (нТМС), позволяющих корегистрировать по анатомическим меткам голову пациента с 3D-моделью, построенной на основе индивидуальных структурных данных МРТ, и в режиме реального времени отслеживать на этой модели стимулируемые зоны с высокой точностью, открыло новые возможности применения методики, в частности проведение нТМС-картирования корковых представительств мышц в первичной моторной коре. В результате метод нТМС-картирования получил широкое распространение в клинике и фундаментальных исследованиях и используется для оценки нейропластических процессов, вовлекающих моторную систему [32]. Согласно рекомендациям международной группы экспертов по безопасности и этическим аспектам ТМС, опубликованным в 1998 и 2009 гг., данный метод может быть использован в исследовательской и клинической практике при соблюдении безопасных протоколов стимуляции [33—35]. Ненавигационная ТМС одиночными стимулами также может применяться как дополнительный диагностический метод, в частности A. Quartarone и соавт. было предложено использовать ТМС для дифференциальной диагностики органической и психогенной дистонии [36]. Исследований, включающих нТМС-картирование у пациентов с ПС, ранее в мире не проводили.

Ритмическая ТМС (рТМС) представляет собой одну из разновидностей ТМС. Основным свойством рТМС является возможность неинвазивно модулировать возбудимость стимулируемого участка коры головного мозга [37]. Механизмы воздействия ТМС на кору головного мозга во многом остаются неизученными, однако считается, что ключевую роль играет синаптическая пластичность (долговременная потенциация и ингибирование) [38]. Рассматривается также возможное изменение под действием рТМС секреции нейротрансмиттеров, влияние на секрецию нейротрофических факторов, а также биофизические эффекты магнитного поля [39]. Эффективность применения рТМС показана при многих заболеваниях, основную роль в патогенезе которых играет нарушение взаимодействия различных корковых и подкорковых структур [40]. Предположительный терапевтический эффект рТМС при ПС основан на способности метода усиливать нарушенные внутрикорковые тормозные влияния [21].

Описанное по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) увеличение метаболизма глюкозы у пациентов с дистонией в полосатом теле и корковых областях, имеющих прямые связи с ним, в частности в дополнительной моторной и премоторной коре, передней поясной коре и дорсолатеральной префронтальной коре [41, 42], обусловливает использование этих зон в качестве мишеней для протоколов рТМС, уменьшающих возбудимость стимулируемого участка [30, 43]. У пациентов с ПС показана возможность рТМС не только модулировать возбудимость стимулируемого региона, но и изменять функциональные взаимодействия между различными регионами коры [44], что позволяет рассматривать рТМС в качестве патогенетической терапии ПС.

К настоящему моменту опубликованы результаты 8 исследований, посвященных использованию рТМС в терапии ПС, однако только одно из них имеет дизайн двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [45]. В ряде работ изучается эффект однократной сессии. В исследовании H. Siebner и соавт. [46] показано улучшение письма и удлинение коркового периода молчания после одной сессии низкочастотной рТМС первичной моторной коры. Аналогичные результаты продемонстрированы в исследовании N. Muraze и соавт. [47], однако подобные изменения наблюдали только при низкочастотной стимуляции премоторной коры, но не дополнительной моторной и первичной моторной коры. Наконец, в исследовании H. Siebner и соавт. [48] однократный сеанс низкочастотной рТМС премоторной коры не оказывал значимого эффекта на выраженность симптомов ПС, однако по данным ПЭТ у пациентов отмечено уменьшение кровотока в премоторной коре, скорлупе и таламусе по сравнению со здоровыми добровольцами.

В других исследованиях изучали влияние нескольких последовательных сессий рТМС. M. Borich и соавт. [49] показали улучшение письма, сохранявшееся не менее 10 дней после окончания 5 сеансов низкочастотной рТМС премоторной коры. Однако в исследовании T. Kimberly и соавт. с использованием подобного протокола стимуляции статистически значимого снижения выраженности симптомов ПС не отмечено [50, 51]. Применение стимуляции тета-вспышками (continuous theta-burst stimulation — cTBS) области премоторной коры также показало отсутствие эффекта на выраженность симптомов ПС [52]. В единственном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с перекрестным дизайном показана эффективность 5 сессий низкочастотной рТМС первичной соматосенсорной коры в улучшении письма, причем этот эффект сохранялся не менее 2 нед после завершения стимуляций [53]. Изучение эффективности рТМС с использованием нейронавигационных систем у пациентов с ПС не проводили. Таким образом, в упомянутых выше исследованиях получены гетерогенные результаты, кроме того, следует отметить, что количество пациентов в каждом из них было невелико. По заключению группы европейских экспертов рТМС не может быть рекомендована для применения в клинической практике из-за отсутствия достаточно убедительных данных об оптимальной мишени и режиме стимуляции, а также о продолжительности эффектов [54].

Цель настоящего исследования — клиническая оценка эффективности курса навигационной рТМС у пациентов с ПС, а также изучение индуцированных нейропластических изменений корковых представительств мышцы кисти с помощью нТМС-картирования.

Материал и методы

В исследование были включены 12 праворуких больных с ПС, из них 7 (58%) женщин и 5 (42%) мужчин, средний возраст 45,8±15,4 года, находившихся на стационарном лечении в 5-м неврологическом отделении ФГБНУ «НЦН». Длительность заболевания составила 9,8±3,7 года, возраст дебюта — 36,8±15,8 года.

Критериями включения в исследование были: подтвержденный диагноз ПС, возраст пациентов 18—85 лет, отсутствие тяжелой соматической, психической и сопутствующей неврологической патологии, приема антидепрессантов и противоэпилептических средств в течение не менее 4 нед перед началом рТМС. В исследование не включали беременных женщин, больных с эпилепсией, с имплантированными электрокардиостимуляторами, электронными помпами, кохлеарными имплантатами, стимуляторами блуждающего нерва, металлическими элементами или имплантами в области головы, за исключением зубных протезов.

Всем пациентам до начала сеансов рТМС в качестве скрининга проводили электроэнцефалографию. При выявлении признаков генерализованной пароксизмальной или эпилептиформной активности пациентов в исследование не включали.

С целью объективизации степени выраженности клинических симптомов дистонии использовали рейтинговую шкалу оценки ПС (Writer’s Cramp Rating Scale — WCRS), шкалу оценки качества жизни (Medical Outcomes Study-Short Form — MOS-SF-36). Пациентов оценивали трижды: непосредственно перед и сразу после окончания сессий рТМС, а также через 1 мес.

Картирование коркового представительства кисти с помощью нТМС

Всем пациентам до и после рТМС проводили картирование коркового представительства m. abductor pollicis brevis правой руки на аппарате NBS eXimia Nexstim (Финляндия). На первом этапе на индивидуальной 3D-модели головного мозга с помощью визуального анализа была идентифицирована моторная зона кисти и произведена предварительная стимуляция. При этом интенсивность стимуляции была выбрана так, чтобы расчетная напряженность индуцированного электрического поля на глубине 20—25 мм составляла 80—100 В/м. В результате предварительного картирования была определена локализация точки с максимальной амплитудой вызванного моторного ответа (ВМО), используемой в дальнейшем для определения моторного порога. Моторный порог определяли согласно алгоритму Rossini-Rothwell как интенсивность стимуляции (в % от максимальной мощности стимулятора), при которой в половине из 10 стимулов регистрируется ВМО с амплитудой более 50 мкВ [55]. Картирование проводили с интенсивностью 110% от определенного на предыдущем этапе моторного порога. В результате картирования были определены координаты «горячей точки» (точки с максимальной амплитудой ВМО с вышеназванной мышцы), центра масс, дистанция между ними (CoG-HP), а также площадь и взвешенная по амплитуде площадь коркового представительства исследуемой мышцы. Центр масс рассчитывали по формуле:

где U_i — амплитуда ответа в точке стимуляции y_i; t — выбранный порог ответа. На первом этапе сравнивали нейрофизиологические параметры карт двигательных представительств у пациентов с ПС до начала стимуляции и у сопоставимой по демографическим показателям группы здоровых. На втором этапе у пациентов оценивали динамику нейрофизиологических показателей после проведения 10 сеансов рТМС, а также проводили количественную оценку смещения центра масс

Навигационная рТМС

В качестве мишени для навигационной рТМС у каждого пациента была выбрана точка, отстоящая на 2 см кпереди от «горячей точки» m. abductor pollicis brevis. При этом анатомически у всех пациентов локализация мишени соответствовала премоторной коре. Проводили 10 сеансов (5 последовательных дней стимуляции и 2 дня перерыва) рТМС на аппарате Magstim Rapid2 с частотой предъявления стимула 1 Гц (1200 стимулов за сеанс), интенсивностью 110% моторного порога.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все пациенты подписали форму информированного согласия на участие в исследовании.

Статистическая обработка

Статистическую обработку осуществляли с помощью программного пакета Statistica 7.0. Для сравнения вышеописанных нейрофизиологических параметров у пациентов с ПС и здоровых использовали U-критерий Манна—Уитни. Оценку значимости клинических и нейрофизиологических изменений в группе пациентов до и после рТМС проводили с помощью T-критерия Уилкоксона. Статистически значимыми считали результаты при p<0.05. Для оценки корреляции между изменением клинических и нейрофизиологических параметров был использован ранговый анализ корреляции двух признаков (метод Spearman).

Результаты

У 10 (83%) больных диагностирована дистоническая форма ПС, у 2 (17%) — простая форма ПС. В половине случаев ПС сопровождался тремором. Повышение мышечного тонуса сгибателей кисти и пальцев наблюдали у 9 (75%) пациентов, разгибателей — у 3 (25%). Помимо затруднений при письме больные отмечали трудности при пользовании столовыми приборами (33%), застегивании пуговиц (25%), чистке овощей (8%), игре на музыкальном инструменте (8%). Каждый третий пациент (33%) испытывал затруднения при выполнении профессиональных обязанностей. Почти в половине случаев (42%) функция письма сопровождалась болевыми ощущениями.

При проводимом на первом этапе исследования нТМС-картировании коркового представительства m. abductor pollicis brevis и сравнении площадей коркового представительства m. abductor pollicis brevis, взвешенной по амплитуде площади, дистанции между «горячей» точкой и центром масс у пациентов (COG-HP), страдающих ПС, и здоровых статистически значимых отличий между группами ни по одному из исследуемых параметров не получено (табл. 1).

Таблица 1. Параметры карт корковых представительств у пациентов с ПС и здоровых

Один пациент отказался от повторного картирования коркового представительства m. abductor pollicis brevis, таким образом, в проводимый на втором этапе исследования анализ динамики нейрофизиологических параметров после окончания 10 сеансов рТМС вошли данные 11 пациентов.

Нежелательных эффектов ни во время, ни после сеансов рТМС не отмечено.

При исследовании динамики клинических и нейрофизиологических данных были получены следующие результаты.

Средняя общая оценка ПС по рейтинговой шкале WCRS при окончании курса рТМС снизилась в среднем на 4 балла (p=0,015), через 1 мес улучшение по шкале WCRS оставалось статистически значимым (p=0,004). У всех пациентов отмечено увеличение скорости письма, в 42% случаев — уменьшение тремора, у 33% больных — снижение тонуса сгибателей кисти и пальцев.

Оценка качества жизни по шкале MOS-SF-36 выявила статистически значимую динамику в отношении физического компонента здоровья, сохранявшуюся в течение последующего месяца. В среднем улучшение составило 1,3 балла.

После проведения курса рТМС у пациентов с ПС отмечено статистически значимое увеличение дистанции между «горячей точкой» и центром масс (p=0,021).

При сравнении других исследованных нейрофизиологических параметров статистически значимых отличий до и после проведения рТМС получено не было.

Суммарные данные по изменению клинических и нейрофизиологических параметров до и после сеансов рТМС представлены в табл. 2.

Таблица 2. Динамика клинических и нейрофизиологических параметров у пациентов с ПС до и после рТМС

Примечание. * — статистически значимые изменения (p<0,05).

Индивидуальные данные по изменению клинических и нейрофизиологических параметров после проведения рТМС представлены в табл. 3.

Таблица 3. Динамика клинических и нейрофизиологических параметров у пациентов

При оценке локализации карт двигательных представительств наблюдали две основных тенденции: у 4 пациентов отмечено стабильное положение карты со смещением центра масс менее чем на 4 мм. У оставшихся 8 пациентов регистрировали смещение более чем на 5 мм, что расценивали как нестабильность локализации карт. Примеры «стабильных» и «нестабильных» карт представлены на рис. 1 (см. на цв. вклейке).

Рис. 1. Пример «стабильных» (А) и «нестабильных» (В) карт корковых представительств m. abductor pollicis brevis.

Синим цветом отмечена зона коркового представительства при нТМС-картировании до проведения рТМС, красным — после. Закрашенные точки соответствуют положению центров масс: соответственно синие — до проведения рТМС, красные — после.

6. При оценке корреляции между стабильностью карт (величина смещения центра масс) и улучшением по шкале WCRS статистически достоверных связей не выявлено (рис. 2). Изменение площадей и взвешенных по амплитуде площадей корковых представительств также не было связано с выраженностью клинического эффекта (рис. 3).

Рис. 2. Корреляционный анализ между смещением центра масс карт корковых представительств m. abductor pollicis brevis и изменением балла по шкале WCRS, ρ=0,1921, p=0,17.

Рис. 3. Корреляционный анализ между изменением площади коркового представительства m. abductor pollicis brevis и изменением балла по шкале WCRS, ρ=0,0007, p=0,94.

Обсуждение

В проведенном исследовании показана эффективность низкочастотной рТМС премоторной коры для уменьшения выраженности клинических симптомов ПС, при этом эффект сохранялся не менее 1 мес после окончания стимуляции. Важно подчеркнуть, что в нашем исследовании впервые была использована нейронавигационная система, позволяющая, во-первых, контролировать локализацию мишени для стимуляции в пределах искомой анатомической области, а во-вторых, удерживать заданное положение стимулирующей катушки в пределах одной сессии, а также между сессиями. Некорректное позиционирование катушки в случае локализации мишени вне первичной моторной коры может играть важную роль в формировании вариабельности эффекта рТМС. По данным R. Ahdab и соавт., использовавших нейронавигационную систему для оценки позиционирования стимулирующей катушки, при стандартном способе определения мишени премоторной коры она была правильно найдена только у 64% испытуемых; тогда как у 36% полученная точка лежала на границе первичной моторной и премоторной коры [56]. Кроме того, как было отмечено выше, нейронавигационная система позволяет контролировать отсутствие смещения катушки относительно стимулируемой мишени в течение сессии. Важно отметить, что это смещение возникает главным образом из-за движения головы испытуемого или ненамеренного перемещения катушки оператором и может достигать в течении 30-минутной сессии 15,1±13,6 мм [52]. Исследования с непосредственным сравнением эффективности рТМС при использовании нейронавигации и без нее немногочисленны. Так, B. Fitzgerald и соавт. показали увеличение эффекта рТМС у пациентов с фармакорезистентной депрессией, тогда как M. Paillere-Martinot и соавт. получили обратные данные [57—59]. R. Ayache и соавт. показали более выраженный анальгетический эффект при хронической нейропатической боли в группе нейронавигации. Таким образом, несмотря на то что четкого мнения о преимуществе нейронавигационных систем рТМС к настоящему моменту не сформировано, существующие предпосылки позволяют предполагать вклад данного фактора в оказываемый эффект.

При проведении нТМС-картирования не обнаружено отличий параметров карт корковых представительств у пациентов с ПС по сравнению со здоровыми, что противоречит данным исследований M. Byrnes и соавт., W. Bara-Jimenez и соавт. и S. Schabrun и соавт., в которых показано увеличение площади коркового представительства мышц кисти и изменение структуры гомункулуса [14—16]. Однако следует отметить, что в работе W. Bara-Jimenez для картирования использовался пик N20 соматосенсорных вызванных потенциалов, а в работах M. Byrnes и S. Schabrum — ненавигационные системы ТМС, что ставит под сомнение возможность прямого сопоставления результатов. Вероятные причины отсутствия статистически достоверных отличий между пациентами и здоровыми можно разделить на 2 основные группы. Во-первых, это методологические проблемы, связанные с ошибками навигации, возможным смещением трекера в процессе картирования и др. Во-вторых, получаемые у здоровых данные крайне вариабельны. Так, площадь корковых представительств мышц кисти и у здоровых, и у пациентов может отличаться в 3 раза, а взвешенная площадь — более чем в 5 раз [60]. Учитывая подобный разброс данных и малый размер выборки, полученные результаты могут свидетельствовать как об отсутствии отличий, так и о недостаточном размере эффекта.

Курс низкочастотной рТМС у части пациентов приводит к изменению положения карт корковых представительств, тогда как у других карты остаются стабильными. Смещение карт может рассматриваться как проявление нейропластических процессов, индуцированных рТМС. Однако при анализе корреляции между смещением карт и улучшением по шкале WCRS статистически достоверной связи нами выявлено не было. Отсутствие в данном исследовании группы контроля затрудняет оценку выявленных нейрофизиологических изменений, так как невозможно определить, является ли нестабильность карт свойством, характерным для заболевания, или результатом проведенного вмешательства. Данных литературы о воспроизводимости нТМС-картирования в данной когорте пациентов нет.

Ограничения исследования

Основные ограничения проведенного исследования — отсутствие контрольной группы и небольшой размер выборки, связанный со сложностью набора пациентов, что в свою очередь обусловлено относительно низкой частотой встречаемости ПС в популяции. В определенной степени размер выборки ограничивает статистическую оценку и интерпретацию полученных результатов, а отсутствие контрольной группы не позволяет оценивать истинность причинно-следственной связи между выявленным улучшением клинических показателей и проведенным вмешательством.

Заключение

Полученные данные о наличии положительного эффекта курса низкочастотной рТМС премоторной коры позволяют, во-первых, предполагать определенную роль функциональной недостаточности тормозных процессов в премоторной коре в патогенезе ПС, а во-вторых, предлагать более широкое внедрение данной методики в клиническую практику в качестве адъювантного метода при недостаточной эффективности стандартных лечебных подходов. Важно отметить, что недостаточные знания о патогенезе и отсутствие четко определенной патологической нейрофизиологической модели ПС затрудняют выбор как стимулируемой зоны, так и частоты стимуляции, делая возможным лишь эмпирическое определение наиболее эффективного протокола.

Проведение качественных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с большим числом включенных пациентов будет способствовать расширению представлений об эффективности метода и доказательному обоснованию показаний к его применению при ПС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.