Спастичность — нарушение мышечного тонуса, характеризующееся зависящим от скорости растяжения усилением тонического стретч-рефлекса, что сопровождается растормаживанием сухожильных рефлексов [1]. Спастичность возникает при поражении центральной нервной системы на различных уровнях: от коры до проводящих путей спинного мозга, и встречается при таких заболеваниях, как последствия черепно-мозговой и спинномозговой травмы, острых нарушений церебрального и спинального кровообращения, рассеянном склерозе и прочих нейродегенеративных заболеваниях, детском церебральном параличе (ДЦП) [1, 2].
Мышечная дистония — это экстрапирамидный синдром, характеризующийся неритмичными вращательными насильственными движениями в различных частях тела, вычурными изменениями мышечного тонуса и формированием патологических поз. Мышечный тонус при дистонии не зависит от скорости мышечного растяжения. Вторичная мышечная дистония и гиперкинетические синдромы возникают при поражении базальных ганглиев и встречаются при некоторых формах детского церебрального паралича, а также при ряде других заболеваний [3].
Спастический синдром и дистония существенно снижают реабилитационный потенциал больного и являются причиной формирования контрактур и деформаций опорно-двигательного аппарата. Консервативная терапия, включающая миорелаксанты центрального действия и ботулинотерапию, обычно эффективна при легких формах двигательных расстройств. При тяжелом спастическом синдроме и выраженной вторичной мышечной дистонии в ряде случаев требуется нейрохирургическое лечение [4, 5]. Одним из недеструктивных методов нейрохирургической коррекции вышеуказанных двигательных расстройств является хроническая интратекальная терапия баклофеном [2—5].
Цель исследования — оценка эффективности хронической интратекальной инфузии баклофена у больных со спастическим синдромом и вторичной мышечной дистонией.
Материал и методы
Были обследованы 52 пациента, оперированных в Центре нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко за период с 2008 по 2015 г. Для анализа больных разделили на две группы: со спинальной и церебральной спастичностью. В 1-ю группу вошли 19 больных (средний возраст составил 40±15 лет; 13 мужчин и 6 женщин), у 11 имелись последствия спинномозговой травмы, у 3 — спинальная форма рассеянного склероза, у 2 — последствия нейрохирургических вмешательств на спинном мозге, у 2 — последствия гнойного эпидурита, у 1 — болезнь Штрюмпеля. Во всех случаях в клинической картине отмечен только спастический синдром. У 3 больных был спастический тетрапарез, у остальных — нижний спастический парапарез.
Во 2-ю группу (с церебральной спастичностью) включили 33 пациентов с ДЦП (средний возраст составил 16±9 лет, 21 мужчина, 12 женщин). В этой группе были больные как с изолированным спастическим синдромом (14 больных), так и со смешанными нарушениями мышечного тонуса — спастичностью и вторичной мышечной дистонией (19 больных). У 10 больных отмечен крупноразмашистый неритмический гиперкинез, выраженный преимущественно в верхних конечностях.
Во всех случаях до хирургического лечения применяли комплексную консервативную терапию, включавшую в себя назначение таблетированных миорелаксантов центрального действия (баклофен, сирдалуд) и ботулинотерапию. Ни в одном случае консервативное лечение не дало стабильного клинического эффекта.
До операции все больные проходили комплексное обследование с участием нейрохирурга, невролога, физиотерапевта и ортопеда. Уровень мышечного тонуса оценивали по шкале Эшворт. Также оценивали объем пассивных и активных движений с видеорегистрацией стандартных двигательных тестов и ходьбы. Тяжесть дистонического синдрома изучали по шкале BFM (Burke-Fahn-Marsden scale). Локомоторный статус у больных со спинальной спастичностью оценивали по стандартизированной шкале Arens от 0 до 6 баллов. У больных с церебральной спастичностью локомоторный статус оценивали по стандартизированной шкале GMFM-88.
Следует отметить, что шкала GMFM-88 была создана для оценки состояния детей в возрасте от 5 мес до 16 лет. Авторы предполагали, что все 88 заданий может выполнить 5-летний ребенок без двигательной недостаточности. Поэтому проводить оценку пациентов по шкале GMFM-88 в возрасте старше 16 лет не совсем корректно. Однако в мировой литературе, посвященной динамике развития двигательных нарушений у пациентов с ДЦП, показано, что 90% всех двигательных навыков у ребенка формируется в 6—9 лет. После 7 лет возникает плато двигательного развития или утрачивание приобретенных моторных компетенций в связи с формированием фиксированных контрактур и костно-мышечных деформаций [6, 7]. В связи с отсутствием значимой разницы между двигательным развитием ребенка с ДЦП в 9 лет и в более старшем возрасте мы посчитали возможным использовать шкалу GMFM-88 у больных старше 16 лет. Этот методологический прием также использовался другими авторами при оценке пациентов в послеоперационном периоде [8, 9].
Контрольные осмотры с оценкой по вышеперечисленным шкалам проводили через 6, 12 и 24 мес после операции и далее каждый год. Срок катамнестического наблюдения составил от 2 до 9 лет.
Критерии включения:
1) высокий уровень спастичности — от 3 баллов и выше;
2) выраженная вторичная мышечная дистония и/или гиперкинетический синдром;
3) резистентность к консервативной лекарственной терапии;
4) невозможность ортопедической коррекции контрактур в условиях спастического синдрома;
5) положительный результат баклофенового скрининг-теста.
Критерии невключения:
1) грубые деформации опорно-двигательного аппарата;
2) общие противопоказания к хирургическому лечению и общей анестезии;
3) отрицательный результат баклофенового скрининг-теста;
4) фармакорезистентная эпилепсия;
5) невозможность проведения регулярных заправок помпы.
Баклофеновый скрининг-тест проводили по стандартной методике. Стартовая доза баклофена у взрослых больных составляла 50 мкг, у детей — 25 мкг. Максимальной тестовой дозой считали 100 мкг. При отсутствии клинического эффекта от введения этой дозы результат теста рассматривали как отрицательный.
В 4 случаях мы имплантировали помпу Codman Medstream, в 48 случаях — помпу Medtronic Synchromed II. Операция во всех случаях была произведена в условиях внутривенной седации с искусственной вентиляцией легких. У больных с нижним спастическим парапарезом катетер имплантировали на уровень среднегрудного отдела позвоночника, у больных со спастическим тетрапарезом — на шейный уровень. Корпус помпы имплантировали в карман, формируемый в левой подреберной области.
У больных с толстым слоем подкожной жировой клетчатки помпу имплантировали подкожно, у больных с тонким слоем подкожной жировой клетчатки — под апоневроз наружной косой мышцы живота.
Стартовая скорость интратекальной инфузии зависела от эффективной дозы баклофена при скрининг-тесте: 50 или 75 мкг/сут. В дальнейшем суточное увеличение скорости интратекальной инфузии составляло 15—20% от общей дозы. Увеличение проводили до достижения клинического эффекта, первоначальный период титрации дозы баклофена составлял 7—10 дней. После выписки больного из стационара дозу корректировали амбулаторно по мере необходимости.
Статистическая обработка данных проведена использованием программы SPSS Statictics 6.0. Учитывая отсутствие нормального распределения в выборках по критерию Колмогорова—Смирнова, для анализа значимости различий применяли непараметрический критерий Т-Вилкоксона для связанных выборок и критерий Манна—Уитни для несвязанных выборок. Уровень достоверности ниже 0,01 расценивали как значимый.
Результаты
В группе больных со спинальной спастичностью отмечено выраженное снижение мышечного тонуса по шкале Эшворт в ногах в течение первой недели интратекальной инфузии: от 4,26±0,8 балла перед операцией до 1,6±0,9 балла после операции (p<0,001). Динамика мышечного тонуса в руках у больных с тетрапарезом была менее значимой: от 3,3±0,28 до 2,16±0,28 балла (p<0,008) (см. таблицу).
В течение первой недели интратекальной инфузии во 2-й группе также отмечено уменьшение выраженности спастического синдрома в ногах: от 4,04±0,65 балла перед операцией до 2±0,69 балла после операции (p<0,001). Динамика спастического синдрома в верхних конечностях была менее выраженной: от 3,95±0,77 до 2,98±0,94 балла (p<0,009). Средняя скорость интратекальной инфузии через 1 нед после операции составляла 140±20 мкг/сут. Во всех случаях вначале был применен простой режим интратекальной инфузии. Значимой динамики локомоторных функций в раннем послеоперационном периоде не отмечено.
В катамнезе в 1-й группе клинический эффект оставался стабильным у 18 больных. У одной пациентки с рассеянным склерозом клинический эффект стал снижаться спустя 2 мес после операции. В связи с этим была увеличена скорость интратекальной инфузии. Через полгода после операции скорость достигла 800 мкг/сут, однако полного купирования спастического синдрома не отмечено, мышечный тонус в ногах составил 2,5 балла, сохранялись болезненные мышечные спазмы. Помпа и катетер были полностью работоспособны. В связи с недостаточным клиническим эффектом помпа была удалена, а больной выполнена задняя селективная ризотомия на поясничном уровне, после чего спастический синдром регрессировал.
Улучшение локомоторных функций на фоне хронической интратекальной инфузии отмечали в течение 6—12 мес после операции. В катамнезе положительная динамика по шкале Arens составила от 1,9±1,8 балла перед операцией до 2,2±2 балла — после (p<0,001).
В 2 случаях были заменены баклофеновые помпы по причине дисфункции (в обоих случаях помпа Medstream, Codman). В настоящее время помпа Medstream (Codman) в РФ коммерчески недоступна. У этих больных при первоначальном стабильном эффекте интратекальной терапии было отмечено постепенное снижение эффективности лечения. Неоднократная регулировка параметров интратекальной инфузии не позволила добиться восстановления антиспастического эффекта. При пункции резервуара помпы выявлено значительное расхождение фактического объема лекарственного средства в резервуаре помпы в сравнении с расчетным объемом. Пациентам была произведена замена помп, что привело к регрессу спастического синдрома.
В 2 других случаях были осложнения, связанные с катетером. Клинически это проявлялось резким снижением антиспастического эффекта и появлением скопления ЦСЖ на спине в проекции шва. При рентгенологическом исследовании во всех случаях верифицировано выпадение катетера из позвоночного канала. Возможной причиной миграции катетера в одном случае были интенсивные реабилитационные занятия, сопровождавшиеся наклонами туловища. В другом случае у пациентки произошло вращение корпуса помпы в подкожном кармане вследствие отрыва фиксирующих лигатур. При ревизии было выявлено скручивание помпового сегмента катетера в узел с отсоединением от спинального сегмента. После замены интратекального катетера работоспособность систем интратекальной инфузии была полностью восстановлена.
Средняя корость интратекальной инфузии в катамнезе составила 201±154 мкг/сут, что на 50% больше, чем в начале терапии (120±25 мкг/сут) (см. рисунок).
Во 2-й группе (ДЦП) в катамнезе отмечено снижение эффективности интратекальной терапии по сравнению с ранним послеоперационным периодом. Если в раннем послеоперационном периоде тяжесть спастического синдрома оценивали в 2±0,69 балла, то в катамнезе отмечено ухудшение до 2,2±0,77 балла, несмотря на увеличение дозы инфузии. В 2 случаях развилась резистентность к терапии спустя 6 мес после операции. Увеличение скорости интратекальной инфузии (в одном случае до 450 мкг/сут, в другом — до 924 мкг/сут), а также применение гибких режимов инфузии не приводило к снижению мышечного тонуса.
У больных 2-й группы со вторичной мышечной дистонией на фоне хронической интратекальной терапии отмечена слабая положительная динамика по шкале BFM: от 65±17 баллов перед операцией до 60±19 баллов в катамнезе (p<0,009). В 10 случаях из 19 динамика дистонического синдрома отсутствовала. В 9 случаях наблюдали уменьшение амплитуды гиперкинезов.
Улучшение локомоторных функций во 2-й группе на фоне интратекальной инфузии развивалось постепенно в течение 6—12 мес после операции. В катамнезе положительная динамика по шкале GMFM составила от 30±22% перед операцией до 32±21% после (p<0,001). Дальнейшей положительной динамики (1,5 года после операции и далее) у этих больных отмечено не было.
В 2 случаях возникли осложнения, связанные с катетером. В 1 случае выявлена миграция спинального катетера из субарахноидального пространства. Причиной этому могли послужить выраженные гиперкинезы и дистония в мышцах спины. В 1 случае произошло падение пациента с лошади на область помпы (во время сеанса иппотерапии), появилось скопление жидкости в подкожном кармане помпы и резкое снижение клинического эффекта терапии. При рентгенологическом исследовании было верифицировано отсоединение помпового сегмента катетера от помпы. После выполнения ревизии работоспособность системы была восстановлена.
У 1 больной были отмечены симптомы острой передозировки баклофена после авиаперелета. Вероятной причиной явился перепад атмосферного давления во время полета. Осложнение клинически проявилось развитием диффузной мышечной слабости, сонливости с последующим угнетением сознания до комы. Больная была госпитализирована в отделение реанимации. Интратекальная инфузия была остановлена. Через порт катетера было эвакуировано 30 мл ЦСЖ. При эвакуации препарата из резервуара помпы выявлено расхождение с расчетным объемом на 1 мл. Спустя сутки уровень сознания начал восстанавливаться. Симптомы передозировки баклофена полностью регрессировали через 1 нед.
У 2 больных сформировались серомы. В одном случае у больного через 1 мес после операции серома возникла в области подкожного кармана помпы. Проводили периодическую эвакуацию содержимого кармана, объем которого составлял 15—20 мл. Посевы пунктата были стерильны. В дальнейшем объем скопления увеличился до 50 мл. Пациенту была выполнена ревизия, перемещение корпуса помпы под апоневроз мышц передней брюшной стенки. Однако спустя 1 мес после операции был отмечен рецидив скопления с формированием свищей в области кожного шва. Помпа была удалена. Посевы оставались стерильными.
В другом случае у больной на 3-и сутки после операции жидкость скопилась в проекции корпуса помпы. Отмечался также подъем температуры тела до 38 °C. Пациентке проведены интенсивная антибактериальная терапия, регулярные пункции кармана помпы на протяжении 2 нед. Посевы пунктата и ЦСЖ оставались стерильными, отмечено незначительное нарастание цитоза (до 200/3). После появления у больной некупируемой лихорадки с подъемом температуры тела до 39 °C помпа была удалена. На следующие сутки после удаления помпы температурная реакция и серома регрессировали.
Средняя скорость интратекальной инфузии в катамнезе во 2-й группе больных составила 239±186 мкг/сут, что на 70% больше, чем в начале терапии (140±20 мкг/сут).
Обсуждение
Длительное наблюдение за пациентами, которым в нашем Центре были имплантированы помпы для хронической интратекальной терапии баклофеном, показало, что данный метод лечения позволяет достоверно снизить тяжесть спастического синдрома в нижних конечностях у больных как со спинальной, так и с церебральной спастичностью (p<0,001). При этом в группе пациентов cо спинальной спастичностью положительная динамика достоверно выше (p<0,0031), чем в группе с церебральной спастичностью.
Таким образом, хроническая интратекальная терапия баклофеном по степени влияния на тяжесть спастического синдрома более эффективна у пациентов со спинальной спастичностью.
Данные литературы указывают, что существуют различия в суточной дозе интратекальной инфузии у больных со спинальной и церебральной спастичностью. Для достижения оптимального клинического эффекта у больных с церебральной спастичностью требуется более высокая суточная доза баклофена [10, 11]. Наши данные показывают, что суточная доза интратекальной инфузии у больных с церебральной спастичностью достоверно выше дозы (p<0,006), требующейся для коррекции спастического синдрома у пациентов со спинальной спастичностью.
Также в большинстве работ подчеркивается постепенное нарастание скорости интратекальной инфузии в течение первых 12 мес терапии как у больных со спинальной, так и с церебральной спастичностью [10, 12—14]. Это согласовывается с нашими результатами: в 1-й группе скорость интратекальной инфузии увеличилась на 50%, а во 2-й — на 70%.
Нарастание суточной дозы интратекальной инфузии в катамнезе может быть связано как с развитием толерантности к баклофену, так и с прогрессированием заболевания [10, 15]. В 3 наблюдениях мы отмечали развитие резистентности к интратекальной терапии. Согласно данным литературы резистентность к интратекальной терапии баклофеном развивается приблизительно в 10% случаев, несмотря на то что при баклофеновом скрининг-тесте эти больные могли показывать хороший клинический эффект [16, 17].
Различие в суточной дозе интратекальной инфузии в 1-й и 2-й группах может объясняться тем, что во 2-ю группу, представленную пациентами с ДЦП, входили больные, у которых спастический синдром сочетался с вторичной мышечной дистонией. Как известно из данных литературы, купирование симптомов дистонии требует более высокой скорости интратекальной инфузии, чем спастический синдром. В любом случае хроническая интратекальная терапия влияет на мышечную дистонию в меньшей степени, чем на спастический синдром [18]. По данным нашего исследования, уменьшение симптомов дистонии по шкале BFM отмечено лишь в половине случаев. Это согласуется с данными литературы, описывающими уменьшение симптомов дистонии на фоне хронической интратекальной терапии лишь в 25—50% случаев [3, 18].
В отличие от динамики мышечного тонуса в ногах, динамика спастического синдрома в верхних конечностях была гораздо менее выраженной. В 1-й группе отмечено снижение мышечного тонуса в руках на 1,14 балла (p<0,008), а во 2-й — на 0,97 балла (p<0,009). Другие авторы также подчеркивали менее выраженное влияние хронической интратекальной терапии на спастический синдром в верхних конечностях, динамика мышечного тонуса не превышала 0,6—1,2 балла [19]. Часто этого бывает недостаточно для адекватного восстановления функции верхних конечностей, что заставляет прибегать к другим нейрохирургическим методикам коррекции патологического мышечного тонуса.
Наиболее эффективным нейрохирургическим вмешательством при тяжелом спастическом дистальном парезе верхних конечностей является селективная невротомия, динамика мышечного тонуса после этой операции может достигать 3 баллов [20].
В ряде работ подчеркивается важность более высокого позиционирования интратекального катетера для усиления влияния на мышечный тонус в верхних конечностях. Если у больных с нижним спастическим парапарезом интратекальный катетер размещается на среднегрудном уровне, то у больных со спастическим тетрапарезом применяется более высокое позиционирование катетера: его устанавливают на нижнешейном, а в некоторых работах на верхнешейном (С2) уровне. Мы также применяли высокое позиционирование катетера у больных со спастическим тетрапарезом и вторичной мышечной дистонией (С5—С6). Однако, по данным исследований распределения концентрации лиорезала в ЦСЖ, существует постоянное соотношение между уровнем шейного и поясничного утолщения спинного мозга: 1:4 [21, 22]. Поэтому вопрос о влиянии уровня расположения интратекального катетера на результаты интратекальной терапии является достаточно спорным и требует проведения отдельных исследований.
Все осложнения интратекальной терапии баклофеном, которые были отмечены в нашем исследовании, мы разделили на три группы:
1) осложнения, связанные с недостаточным поступлением баклофена;
2) осложнения, связанные с передозировкой баклофена;
3) прочие осложнения.
Подобное разделение мы считаем целесообразным в связи с тем, что основную проблему при длительной интратекальной терапии представляет решение вопросов, связанных с возможным недостаточным или избыточным поступлением интратекального баклофена. В некоторых случаях острое нарушение интратекальной инфузии может приводить к угрожающим жизни состояниям, требующим интенсивной терапии. Одновременно необходим экстренный поиск и устранение причин дисфункции. Отдельную группу составляют осложнения, не влияющие непосредственно на интратекальную инфузию.
Недостаточное поступление баклофена
Недостаточное поступление баклофена проявляется в виде рецидива симптомов болезни: нарастания спастичности, гиперкинезов и дистонии. В более тяжелых случаях может встречаться рабдомиолиз и полиорганная недостаточность. В случае несвоевременного купирования развившейся симптоматики возможен летальный исход.
В нашей серии наблюдений недостаточность интратекальной инфузии, которая потребовала хирургических вмешательств, отмечена в 6 случаях. Причины недостаточного поступления баклофена могут быть следующие:
1. Осложнения, связанные с интратекальным катетером. Дисфункция катетера может проявляться миграцией катетера из субарахноидального пространства, разрывом, обтурацией, отсоединением катетера от помпы или помпового сегмента от спинального сегмента (по данным литературы встречается в среднем в 16,5% случаев).
2. Дисфункция помпы может быть обусловлена выходом из строя механизма подачи препарата, а также несвоевременно диагностированным разрядом батареи помпы. Наблюдается реже, в среднем, по данным литературы, в 1,06% случаев.
3. Ошибки программирования обычно связаны с неправильным расчетом суточной дозы баклофена. Эти осложнения бывают в 2,06% случаев [23—26].
В нашей серии наблюдений катетерные дисфункции были выявлены в 4 случаях, в 2 случаях диагностирована поломка помпы. Чаще всего причиной снижения эффекта от терапии являлась миграция катетера или дисконнекция системы. По разным источникам, частота случаев этого осложнения колеблется от 15 до 40% [23, 24]. Наиболее частым местом дислокации катетера является подкожный карман на спине [27].
Передозировка баклофена
Передозировка баклофена проявляется в виде диффузного понижения мышечного тонуса, сонливости, тошноты и рвоты. В более тяжелых случаях может отмечаться угнетение сознания до уровня комы. Основную опасность при этом представляет возможность остановки дыхания, что может привести к гибели больного.
Причиной передозировки баклофена чаще всего бывают ошибки программирования помпы (2,06%) [23]. Реже причиной могут являться повышение температуры тела, значительные колебания атмосферного давления или воздействие сильного магнитного поля (например, при выполнении магнитно-резонансной томографии), которые могут приводить выбросу избыточного количества лекарства из резервуара помпы. В нашей серии наблюдений отмечено одно осложнение, связанное с передозировкой баклофена после авиаперелета.
Прочие осложнения
К прочим осложнениям относят серомы, инфекционные осложнения, интраоперационные осложнения. В нашей серии наблюдений отмечены 2 таких осложнения.
По данным литературы, частота встречаемости сером составляет от 3 до 16% [23, 25, 28]. В большинстве случаев серомы регрессируют на фоне подлоскутных пункций, однако в ряде случаев при больших объемах содержимого они могут быть причиной инфекционных осложнений. В нашей серии наблюдений серома отмечена в 2 (3,5%) случаях. В обоих случаях в результатах посевов не было обнаружено роста флоры. Однако серомы регрессировали только после удаления системы.
Заключение
Таким образом, хроническая интратекальная терапия баклофеном достоверно приводит к снижению спастического синдрома. Влияние терапии на мышечную дистонию значительно менее выраженное. Наибольший клинический эффект достигается у больных со спинальной спастичностью. Динамика мышечного тонуса на фоне интратекальной терапии баклофеном в верхних конечностях ниже, чем в нижних конечностях. В большинстве случаев для поддержания клинического эффекта терапии требуется наращивание скорости интратекальной инфузии в катамнезе. В ряде случаев возможно развитие резистентности к терапии, несмотря на первоначально положительный результат баклофенового скрининг-теста. Хроническая интратекальная терапия сопровождается различными видами осложнений в 20—30% случаев. Поэтому хроническую интратекальную терапию, несмотря на ряд преимуществ перед деструктивными операциями, следует применять по строгим клиническим показаниям.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: yas-moe@mail.ru