Глазо-зубо-пальцевой синдром (ГЗПC; oculodentodigital dysplasia: ODDD; OMIM 164200) — редкая аутосомно-доминантная болезнь, обусловленная мутациями гена коннексина 43 GJA1 (Gap Junction Protein Alpha-1; белок щелевого контакта альфа-1) в локусе 6q22.31. Основные вовлеченные органы отражены в названии. Самый явный признак — синдактилия IV—V или III—V пальцев кистей (так называемая синдактилия III типа), обычно с камптодактилией (сгибательной контрактурой фаланг) IV—V пальцев, нередко в сочетании с синдактилией стоп. Характерная патология глаз — микрофтальмия, микрокорнеа, узкие и укороченные глазные щели, гипотелоризм. Кроме изменений орбитальной области, необычный вид лицу придает тонкий нос с гипоплазией крыльев, маленькими ноздрями, опущенной носовой перегородкой; часто изменены волосы: тонкие, сухие, редкие, плохо растущие. Аномалии зубов — гипоплазия эмали, микродонтия, кариес, преждевременное выпадение. Возможны другие глазные и костные аномалии, более редки тугоухость, поражение сердца [1, 2].

Название синдрома не насторожит невролога, однако у значительной части больных в разном возрасте развиваются неврологические расстройства: прогрессирующий спастический парапарез, нарушения тазовых функций, реже атаксия; нейровизуализация выявляет очаговые изменения белого вещества, иногда кальцификаты базальных ганглиев. ГЗПС с неврологическими нарушениями, особенно у взрослых, не всегда распознается (синдактилия обычно скорректирована в детстве, другие аномалии не столь наглядны) и расценивается как «чисто» неврологическая болезнь.

Представленные наблюдения ГЗПС (все с неврологическими проявлениями) — первые российские случаи с ДНК-верификацией.

Обследованы 4 семьи (3 русские и русско-армянская) с 5 больными женского пола 10—59 лет. Один случай — семейный, три — спорадические. Три семьи были направлены в консультативный отдел МГНЦ с диагнозами болезней ЦНС, в одном случае ГЗПС клинически диагностировали ранее.

Клиническое обследование включало общий, неврологический и офтальмологический осмотр, анализ родословных, данных нейровизуализации, рентгенологических и офтальмологических исследований.

Молекулярно-генетическое исследование проведено в образцах геномной ДНК, выделенной из клеток венозной крови 5 больных и 8 здоровых родственников. Исследование выполняли методом прямого секвенирования по Сэнгеру экзонов 1 и 2 и экзон-интронных соединений гена GJA1 с использованием трех пар праймеров со следующей 5`-3`-последовательностью: ex1F-gccctcccctttcttctagc, ex1R-gaaacactttcaaatccatcaatgc, ex2F1-ctagtaatttgcaatctgtgatcc, ex2R1-gtggggcgagagaggaaacagtc, ex2F2-gtctatctttgaggtggccttc, ex2R2-ttctccacaattgagtggaatc. Патогенность найденных мутаций тестировалась в соответствии с международными рекомендациями [3].

1. В семье К. из Московской области 2 больные: К.Н. 59 лет и ее единственная дочь, К.О. 37 лет. Обратились с диагнозом наследственной спастической параплегии. Умершие родители К.Н. не имели симптомов болезни, сибсов нет; 10-летняя дочь К.О. здорова. У обеих женщин синдактилия кистей (оперированы) и стоп. У К.Н. примерно с 40 лет появились напряжение, «неловкость» в левой ноге без ухудшения в течение ряда лет: ходила без ограничений, работала. В 52 года впервые неврологически обследована, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ); диагностировали рассеянный склероз, оформлена инвалидность III группы. Прогрессирования не было до 56 лет, когда после острой респираторной вирусной инфекции произошло быстрое ухудшение: с трудом ходила из-за напряжения ног и неустойчивости, появилось дрожание рук, не могла писать. Затем состояние улучшилось, но трудности ходьбы нарастают, с 57 лет ходит с тростью, левая нога «хуже». Было недержание мочи, сейчас задержка мочеиспускания. При осмотре отмечены признаки дисморфогенеза: сухие тонкие волосы; тонкий нос с гипоплазией крыльев, маленькими ноздрями и низкой перегородкой (см. рисунок, а); ранний кариес, мелкие резцы и клыки с гипоплазией эмали, остальные зубы отсутствуют (частично протезированы); остаточная послеоперационная деформация пальцев (справа была полная костная синдактилия III—V, слева — костная IV—V и кожная III—IV), камптодактилия IV и V (см. рисунок, б); синдактилия стоп: частичная II—III, полная III—IV. В неврологическом статусе: в руках гиперрефлексия; в ногах спастический парапарез с гиперрефлексией, рефлексом Россолимо, клонусом стоп; отсутствие брюшных рефлексов, негрубые расстройства мочеиспускания; спастическая походка с опорой; легкий тремор рук при статическом напряжении, умеренная неустойчивость в пробе Ромберга. МРТ мозга: в белом веществе полушарий диффузно, особенно субкортикально и перивентрикулярно у задних рогов визуализируются множественные обширные зоны повышенной интенсивности сигнала в режимах T2 и FLAIR, негрубые атрофические изменения (см. рисунок, в); повторные исследования — без динамики. Офтальмолог: гиперметропический астигматизм, микрокорнеа, микрофтальм 1-й степени, гипоплазия макулярной области обоих глаз. У К.О. с 34—35 лет тяжесть в ногах (больше правой), затруднение ходьбы с медленным ухудшением; ходит без опоры, быстро («несет вперед»), иногда падает; бывает задержка мочеиспускания; с 37 лет инвалид III группы. При осмотре отмечены те же особенности лица, что у матери. Передние зубы разрушены, другие кариозные, с гипоплазией эмали. Кисти: состояние после операции по поводу синдактилии III—V; стопы: синдактилия III—IV полная, II—III и IV—V— частичная (см. рисунок, г). В неврологическом статусе: рефлексы с рук оживлены, коленные резко повышены, клонус стоп; брюшные рефлексы отсутствуют; нетяжелые расстройства мочеиспускания; походка негрубо спастическая, без опоры. Патология глаз та же, что у матери. Изменения МРТ качественно те же, но менее выражены.

Клинико-генеалогические данные указывали на ГЗПС. При анализе ДНК у К.Н. в экзоне 2 гена GJA1 найдена не описанная ранее мутация c.400_402delAAG в гетерозиготном состоянии; мутация обнаружена также у К.О. и исключена у ее 10-летней дочери.

2. Больная Б., 10 лет, жительница Рязани, направлена с подозрением на наследственную атаксию. Девочка —единственный ребенок в русско-армянской семье, родители здоровы. Оперирована по поводу синдактилии IV—V пальцев кистей. Пошла в срок, нормально ходила, бегала. С 8 лет — «подволакивание» ног, трудность бега, с 9 лет умеренное пошатывание. С раннего возраста сходящееся косоглазие; с 7 лет снижено зрение. При осмотре отмечены гипертрихоз, миндалевидный разрез глаз, гипотелоризм, страбизм, узкий нос с гипоплазией крыльев, мелкие зубы с гипоплазией эмали; кисти: оперированная синдактилия, укорочение IV пальца правой кисти; спастический парапарез. МРТ в 9 лет: диффузное неоднородное повышение сигнала в режиме Т2 от белого вещества полушарий и проводящих путей в области базальных структур и ствола (см. рисунок, д). Офтальмолог: микрокорнеа; гиперметропия; гипоплазия макулярной области, дисков зрительных нервов, хориоидальной оболочки. Наш диагноз ГЗПС подтвержден анализом ДНК: в экзоне 2 гена GJA1 найдена мутация c.400_402delAAG (p.Lys134del) в гетерозиготном состоянии — та же, что в семье К. У родителей мутация не обнаружена, т. е. возникла de novo. При осмотре в 12 лет: трудности ходьбы умеренно прогрессируют, ходит без опоры, но падает; получает антиспастические препараты курсами с временным улучшением; бывает недержание кала; неврологический статус: рефлексы с рук оживлены, коленные резко повышены, поликинетичны, с расширением зоны, клонус стоп, симптом Россолимо S; брюшные рефлексы отсутствуют; минимальная интенция при пальценосовой пробе, легкое пошатывание в позе Ромберга с закрытыми глазами, походка спастическая с элементами атактической. МРТ без динамики.

3. У больной О., 24 лет, проживающей в Калужской области, предварительным диагнозом была лейкодистрофия. В возрасте 3—16 лет повторно оперирована по поводу синдактилии кистей (IV—V справа, III—V слева). С 3 лет косоглазие, оперирована с частичным эффектом. Молочные и постоянные зубы были подвержены кариесу, крошились. С 18 лет симптомы спастического парапареза. Тогда же выявлены изменения МРТ: диффузное симметричное слабоинтенсивное повышение МР-сигнала в режимах Т2, T2df и слабопониженное в режиме T1 в глубоких перивентрикулярных, субкортикальных (больше лобных и теменных) отделах, наружных и внутренних капсулах, верхних и средних ножках мозжечка, области пирамид, мозолистом теле; мозолистое тело истончено; субарахноидальные пространства, боковые и 3-й желудочки умеренно расширены (см. рисунок, е). При осмотре: расходящееся косоглазие OS; узкий тонкий нос с гипоплазией крыльев, маленькими ноздрями, опущенным кончиком, низкой носовой перегородкой; мелкие зубы с гипоплазией эмали, леченым кариесом; остаточная деформация пальцев рук; спастический парапарез, легкая атаксия. Офтальмолог: страбизм, миопия легкой степени, микрокорнеа, гипоплазия радужек; частичная атрофия зрительного нерва D, гипоплазия макулы OU. Клинически диагностировали ГЗПС. Для диагностики ДНК больная обратилась в 27 лет при планировании деторождения, тогда же детально осмотрена неврологически. Инвалид III группы, активно работает. Кроме медленно прогрессирующей спастичности ног отмечает умеренное пошатывание, дрожание рук (не мешающее в быту), частые позывы к мочеиспусканию. Вне дома ходит в сопровождении или с тростью, в привычном помещении — без опоры. МРТ без динамики. В статусе: рефлексы с рук и ног резко повышены, коленные поликинетичны, с расширением зоны, рефлексы Бабинского, Россолимо, клонус стоп; брюшные рефлексы отсутствуют; тремор кистей при статическом напряжении, легкая интенция при пальценосовой пробе, нечеткость выполнения пяточно-коленной пробы; походка спастическая с легким атактическим компонентом. В экзоне 2 гена GJA1 найдена ранее не описанная мутация с.461C>T (p.Thr154Ile) в гетерозиготном состоянии, отсутствующая у родителей, т. е. возникшая de novo. Женщина информирована о дородовой или доимплантационной ДНК-диагностике.

4. Больная Н., 17 лет, жительница Московской области, единственная в нашей группе, у кого ГЗПС клинически диагностировали ранее, уже в роддоме (хотя у нее не было синдактилии). Страдает ранним кариесом. В 6 лет оперирована по поводу косоглазия с частичным эффектом, с 14 лет на фоне быстро прогрессирующей миопии резко снизилось зрение. Бывают императивные позывы к мочеиспусканию, иногда недержание мочи. Жалоб со стороны двигательной сферы нет, ограничения ходьбы только из-за зрения. Окончила школу; имеет инвалидность с детства. Описание компьютерной томографии (КТ) головного мозга в 4 года: легкие атрофические изменения лобных долей и расширение субарахноидальных пространств, кальцификаты латеральных ядер таламусов. МРТ не проводили. Осмотр: выглядит моложе своих лет; светлые тонкие, сухие, плохо растущие «взлохмаченные волосы» (на детских фотографиях — кудрявые); узкие глазные щели, гипотелоризм, сходящееся косоглазие, тонкий нос с гипоплазией крыльев, маленькими ноздрями и опущенной перегородкой (см. рисунок, ж); мелкие кариозные зубы (см. рисунок, з); кисти: укорочение V пальцев за счет отсутствия ногтевых фаланг, клинодактилия V пальцев; стопы: частичная синдактилия II—III (частый популяционный признак), hallux valgus. В неврологическом статусе: сходящееся косоглазие (состояние после операции), нистагм слабовидящих; парезов нет, рефлексы с рук не изменены, коленные резко повышены, поликинетичны, с расширением зоны, слева клонус надколенника, клонус стопы и рефлекс Россолимо; брюшные рефлексы снижены, атаксии нет; неуверенная походка из-за нарушения зрения. Офтальмолог: миопия высокой степени, миопический астигматизм; микрокорнеа, visus OD 0, OS с коррекцией 0,1 (без коррекции — счет пальцев у лица), атрофия зрительных нервов, диспигментация сетчатки. При оптической когерентной томографии: ретиношизис справа, при электроретинографии — двустороннее снижение амплитуды. Анализ ДНК обнаружил в экзоне 2 гена GJA1 ранее не описанную мутацию с.94T>G (p.Phe32Val) в гетерозиготном состоянии, отсутствующую у родителей и сестры.

Клинико-генетические характеристики ГЗПС у 5 больных суммированы в таблице.

Во всех случаях имеются типичные признаки с некоторыми различиями. У Н. наиболее выражены особенности лица, волос и патология зрения, но нет синдактилии, а спастический парапарез — субклинический (вероятно, доклинический). Синдактилия стоп — лишь в семье К. (больше выражена у К.О.). Неврологические расстройства есть у всех больных, хотя, по данным литературы, они встречаются лишь в 30% случаев. Наблюдений ГЗПС без поражения нервной системы в нашей практике не было. Три найденные мутации ранее не описаны, проведенный анализ указывает на их патогенность. Одна из мутаций найдена в 2 неродственных семьях. Возникновение мутаций de novo в 3 несемейных случаях доказано анализом ДНК родителей; с учетом полной пенетрантности гена GJA1 мутация de novo высоковероятна и у старшей больной в семье К.

Болезнь впервые упомянута в 1920 г. немецким офтальмологом W. Lohmann, подробнее описана в 50—60-х годах [1, 2]. Описано около 300 случаев, большинство в европейских популяциях, есть наблюдения из ряда азиатских стран, Мексики, ЮАР. Распространенность менее 1:10⁶ человек. Ген картирован в 1997 г., идентифицирован в 2003 г.: W. Paznekas и соавт. [4] проанализировали GJA1 как вероятный ген-кандидат и во всех 17 исследованных семьях обнаружили 17 разных мутаций. Позже мутации были найдены во многих семьях, в том числе с атипичными симптомами.

Ген GJA1 содержит два экзона, экзон 2 кодирует коннексин 43 (Сх43) — один из группы коннексинов (связующих белков), обозначаемых по молекулярному весу: от 26 до 60 (Сх26—Сх60). Эти мембранные белки образуют щелевые контакты — водные межклеточные каналы, соединяющие цитоплазму соседних клеток и позволяющие клеткам быстро обмениваться ионами. Гены коннексинов связаны с рядом болезней: ген GJB2 (Сх26) вызывает аутосомно-рецессивную нейросенсорную глухоту, GJB1 (Сх32) — моторно-сенсорную нейропатию 1Х типа, GJC2 (Сх47) — Пелицеус—Мерцбахер-подобную лейкодистрофию, GJC2 (Cx47) — спастическую параплегию, тип 44 и т. д. [2].

Сх43 — один из наиболее широко представленных в организме человека коннексинов, его широкая экспрессия обусловливает поражение многих органов и систем. Кроме ГЗПС ген GJA1 вызывает ряд других болезней: скелета (в том числе изолированную синдактилию III типа), сердца, кожи [2]. Описано более 100 мутаций GJA, подавляющее большинство миссенс- и нонсенс-мутации, все локализованы в кодирующем экзоне 2, как в наших наблюдениях; частых мутаций нет, но несколько, в том числе мутации de novo, описаны повторно [5]. Мутациями de novo обусловлено около 50% случаев болезни. Таким образом, то, что мутации наших больных ранее не описаны, в 3 спорадических случаях возникли de novo (вероятно, и у пробанда в семейном случае), а в 2 семьях найдена идентичная мутация, согласуется с данными литературы. Пенетрантность мутаций при ГЗПС полная, тогда как экспрессивность варьирует.

Описания отдельных случаев и групп больных характеризуют спектр и частоту симптомов ГЗПС, в частности неврологических.

Первое наблюдение с выраженными неврологическими симптомами — норвежская семья с 9 больными в 3 поколениях. У 8 больных была синдактилия, у всех — спастический парапарез с варьирующим возрастом начала (6—40 лет) и расстройства мочеиспускания с 1-го десятилетия (у некоторых с первых лет жизни); двое страдали тугоухостью, один — умственной отсталостью и эпилепсией [6]. Авторы не диагностировали ГЗПС и расценили болезнь как новую форму «осложненной» спастической параплегии с синдактилией III типа и ранним расстройством тазовых функций. Высокая частота и относительно раннее начало тазовых нарушений (не только мочеиспускания, но и дефекации) оказались типичными для ГЗПC. G. Colazza и соавт. [7] тоже расценили свое несемейное наблюдение как «осложненную» спастическую параплегию, отметив поражение белого вещества при МРТ. D. Guttmann и соавт. [8], описавшие больного с полной картиной ГЗПС, включая спастический парапарез, подчеркнули диагностическую роль поражения белого вещества, в основном субкортикального.

T. Loddenkemper и соавт. [9] описали семейный случай с неврологическими симптомами и суммировали данные о неврологических проявлениях ГЗПС по европейским публикациям: из 245 больных у 25 был спастический парапарез, у 28 — глазодвигательные нарушения, в основном косоглазие, у 20 — тазовые расстройства, у 11 — атаксия, у 5 — мышечная слабость, у 3 — парестезии, у 24 — снижение зрения (у 4 из них слепота), у 15 — глухота; при МРТ в 9 случаях выявлено поражение подкоркового белого вещества, в 6 — базальных ганглиев. Авторы отмечают заниженность цифр: ряд описаний имел избирательную направленность (офтальмологическую, стоматологическую, ортопедическую) и не учитывал полную картину; во многих случаях не проводили МРТ. Добавим, что в группу вошли больные всех возрастов, включая детей, у которых неврологические нарушения могли еще не проявиться. Кроме перечисленных симптомов в отдельных случаях описана эпилепсия [6, 10—12], у 11-летнего больного с эпилепсией при МРТ, помимо поражения базальных ганглиев, обнаружена пахигирия [12]. Особенностью японского наблюдения были выраженность сенсорных нарушений и обширные изменения МРТ [13]. Неврологические симптомы чаще возникают на 2-м десятилетии, но возраст начала широко варьирует, что иллюстрируют и наши случаи. В собственном наблюдении T. Loddenkemper и соавт. [9] парапарез у 35-летнего сына проявился в 10 лет, а у 63-летней матери — в 58 лет, и лишь тогда в семье диагностировали ГЗПС; это яркий пример внутрисемейных различий [9]. У 59-летнего больного имелись типичные аномалии развития, в 38 лет оперирован по поводу глаукомы и катаракты, ослеп; в 52 года появились спастический парапарез, недержание мочи, неустойчивость; атипичной была резко выраженная кальцификация базальных ганглиев и мозжечковых ядер [14]. C. Jones и соавт. [15] проанализировали материал детской хирургической больницы, через которую в 1980—2009 гг. прошли 73 ребенка из 47 семей с ГЗПС: в группе 38 больных — членов 31 семьи, обследованных катамнестически, неврологические симптомы были у 11 (29%). W. Paznekas и соавт. [16] описали 18 новых мутаций GJA1, проанализировали 62 описанные ранее, а также клинико-генеалогические характеристики 54 генотипированных семей со 177 больными: неврологические симптомы имелись в 30% случаев, их появление чаще непредсказуемо, но некоторые мутации всегда были сопряжены с этими симптомами. В семье из США с больными в 4 поколениях неврологические симптомы проявлялись раньше и/или были более тяжелыми в нисходящих поколениях; авторы расценили это как антиципацию и предположили, что ГЗПС относится к болезням динамических мутаций [17], что в дальнейшем не подтвердилось. В испанской семье у всех больных в 4 поколениях наряду с типичными экстраневральными симптомами имелись неврологические расстройства, варьирующие от легкой спастичности до тяжелого спастического тетрапареза с эпилепсией; степень изменений МРТ головного и спинного мозга тоже варьировала; антиципация не прослеживалась [11]. В одном из описаний «домолекулярного» периода неврологические симптомы были у матери и отсутствовали у дочери, но обе имели сходные изменения МРТ, а возраст дочери не исключал появление неврологических расстройств в будущем [18]. Таким образом, возраст возникновения и тяжесть неврологических симптомов внутрисемейно могут варьировать, но по их наличию или отсутствию больные родственники совпадают, что свидетельствует в пользу гено-фенотипических корреляций.

В нескольких семьях описан ГЗПС с аутосомно-рецессивным наследованием (OMIM 257850). Так, в пакистанской инбредной семье сестры 3 лет и 12 мес были гомозиготами по мутации p. Arg33*, здоровые родители — гетерозиготами; обе девочки имели типичные аномалии развития, у старшей отмечены также задержка психомоторного развития и дисмиелинизация при КТ [19].

Клиническое разнообразие ГЗПС, два типа наследования, наличие аллельных форм и многочисленность мутаций GJA1 служат основанием для изучения гено-фенотипических корреляций, механизмов действия мутаций, роли Сх43 в онтогенезе, в частности нервной системы [10, 16, 20—24]. Ряд исследований проведен на моделях ГЗПС у мышей [25, 26].

Лечение симптоматическое. Риск для потомства больных — 50%. При молекулярно подтвержденном диагнозе возможна дородовая/доимплантационная ДНК-диагностика.

ГЗПС — не единственная наследственная болезнь с врожденными или ранними экстраневральными симптомами и более поздними неврологическими расстройствами. Пример — синдром Олгроува (синдром «трех А»: ахалазия, алакримия, адддисонизм), при котором неврологические нарушения могут присоединиться спустя многие годы, а «три А»порой не выявляют или считают независимыми, что наблюдалось нами [27]. Такие болезни иллюстрируют важность учета в диагностике не только неврологической, но всей симптоматики больного, включая аномалии развития — даже не ярко-выраженные.

Работа выполнена в рамках государственного задания ФАНО России.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: rudenskaya@med-gen.ru