Частота развития постхимиотерапевтической полинейропатии (ПХПН) у онкологических пациентов, получающих лечение несколькими препаратами, оценивается приблизительно в 38%. Эта цифра колеблется в зависимости от схемы химиотерапии, продолжительности лечения и способа оценки выраженности симптомов [1—3].

Среди факторов риска развития ПХПН — предшествующая терапия нейротоксическими агентами, сахарный диабет, дефицит фолиевой кислоты и витамина В₁₂, африканская раса и возраст больных [4, 5].

В большинстве случаев симптомы ПХНП регрессируют после прекращения лечения. Так, при ее развитии на фоне лечения оксалиплатином приблизительно 80% пациентов испытывают облегчение, а у 40% все симптомы исчезают в период 6—8 мес после окончания терапии [6]. Та же ситуация и при лечении паклитакселом: большинство пациентов испытывают улучшение, но у части — длительно сохраняющиеся симптомы представляют большую проблему, влияющую на качество жизни [7, 8]. Однако существует и феномен усиления и прогрессирования ПХНП даже после прекращения введения цитостатика, вызвавшего ее развитие, в течение 2—6 мес [6]. S. Pignata и соавт. [9] сообщили о сохранении симптомов ПХНП (в основном 1-й степени) после 6 курсов химиотерапии по схеме карбоплатин AUC 5 + паклитаксел 175 мг/м² у 15% больных в течение 6 мес после завершения терапии и усилении симптомов на фоне отсутствия введения цитостатиков в течение 2 лет у 11% пациентов.

Клиника и патогенез. В большинстве случаев имеет место поражение длинных сенсорных нервов, что вызывает симптомы парестезий, дизестезии, онемения ладоней и стоп. Потеря чувствительности по типу «перчаток и носков» обычно сочетается со снижением или отсутствием глубоких сухожильных рефлексов. Могут быть нарушены также вибрационная и проприоцептивная чувствительность. Поражение, как правило, симметрично. Моторная и автономная нервная система страдают в меньшей степени, однако некоторые препараты имеют и этот спектр токсичности. Сенсорная атаксия, боль и онемение влияют не только на двигательную активность и качество жизни пациента, но и процесс лечения, вынуждая уменьшать дозы или досрочно завершать терапию, что в свою очередь вызывает ухудшение выживаемости.

Хотя клиническая картина ПХНП в большинстве случаев сходна, механизмы ее развития могут различаться при лечении разными цитостатиками. Превалирование сенсорных симптомов ПХПН скорее всего объясняется частым поражением ганглия дорсального пучка из-за слабого гематонервного барьера [10]. Так, платиновые агенты накапливаются в дорсальном ганглии, приводя к гибели сенсорных нейронов [11—14]. Таксаны, винкаалкалоиды, талидомид и бортезомиб также вызывают повреждение дорсального ганглия [15—18]. Повреждение микротрубочек — центрального звена процессов аксонального транспорта — еще одно место приложения нейротоксического действия цитостатиков. Таксаны связываются с тубулиновым компонентом микротрубочек, вызывая чрезмерную полимеризацию и нарушение их нормального функционирования [19, 20]. Винкаалкалоиды также связывают тубулин, а бортезомиб нарушает его полимеризацию [16, 21]. Одним из механизмов ПХПН является воздействие на энергетические процессы аксонов. Так, паклитаксел нарушает работу аксональных митохондрий, а бортезомиб — эндоплазматического ретикулума и митохондрий в шванновских клетках [22, 23]. Нарушение кровоснабжения периферических нервов вследствие антиангиогенного эффекта с последующей аксональной дегенерацией — «точка воздействия» талидомида [24]. Дополнительные нейротоксические эффекты цитостатиков включают прямую токсичность для дистальных отделов аксонов с развитием валлеровой дегенерации (паклитаксел, викристин, талидомид) [25—27]. Оксалиплатин напрямую воздействует на натриевые ионные каналы, вызывая острую нейротоксичность по типу периферической гиперчувствительности [28—30]. Бортезомиб у некоторых пациентов вызывает первичную дегенерацию миелиновой оболочки [23]. Поражение автономной нервной системы отмечается чаще всего при лечении винкаалкалоидами и проявляется ортостатической гипотензией, запорами и эректильной дисфункцией [31]. Влияние разных групп препаратов обобщено в табл. 1.

В настоящее время не существует стандартизированного подхода к оценке степени выраженности ПХПН. Существующие шкалы оценки побочных эффектов цитостатиков обычно «недооценивают» степень ПХПН по сравнению со шкалами для оценки самими пациентами [2, 33—35]. Поэтому способ должен совмещать как объективную оценку выраженности ПХПН врачом, так и субъективную — самим пациентом.

Наиболее часто используемыми оценочными инструментами являются следующие: 1) общие критерии токсичности, разработанные Институтом рака США (NCI-CTCAE, 4-й вариант); 2) критерии ВОЗ; 3) критерии ECOG; 4) критерии Аджани.

В основном эти шкалы имеют одинаковое построение со степенью выраженности сенсорной и моторной нейропатии от 0 до 5 баллов, где 0 — полное отсутствие симптомов, а 4—5 — очень выраженные симптомы, в том числе приводящие к смерти больного.

NCI-CTCAE v.4.0 критикуется за недостаточно детализированное описание клинически значимой ПХПН и отсутствие специфических критериев каждой степени. Некоторые аспекты ПХПН (например, боль) не нашли в ней адекватного отражения [2, 4]. Существует также шкала общей неврологической токсичности, которая ранжирует по 40-балльной системе и включает объективную оценку потери чувствительности и ряд нейрофизиологических параметров [18, 36, 37]. Эта шкала позволяет отражать динамику развития симптоматики во времени, а также более точно, чем NCI, разделить тяжелую и среднюю степени токсичности. Существуют также клиническая и редуцированная версии шкалы, которые более адаптированы для ежедневной килинической практики. Эта шкала, по мнению некоторых авторов [2], имеет преимущество перед NCI, особенно в случае использования в клинических исследованиях нейропротективных агентов. Ряд оценочных шкал включает и опросник для самооценки симптомов пациентом (или опросник по качеству жизни): FACT/GOG-Ntx, EORTC-QLQ-CIPN2,0 PRO-CTCAE, PNQ, CINQ [4, 35, 38—41]. Зачастую опросники показывают большую степень выраженности симптомов ПХПН, чем в результате осмотра клинициста [42].

Ряд способов оценки степени ПХПН включает и объективные методы, такие как измерение амплитуды и скорости проведения сенсорного и моторного двигательного потенциала, измерение возбудимости нервов (что позволяет, например, в случае лечения оксалиплатином, выявить ПХПН еще до развития клинической симптоматики [43], а также сенсорной чувствительности путем выявления порога восприятия сенсорных стимулов (стимулами в данном случае могут быть вибрационные, температурные и тактильные) [4, 44]. С одной стороны, это обеспечивает приближение к золотому стандарту диагностики ПХПН, с другой — доставляет дискомфорт пациенту и/или требует специализированного оборудования и обученного персонала [44—50].

Недавние исследования выявили ряд генетических аномалий, позволяющих до начала химиотерапии прогнозировать высокий риск развития ПХПН (полиморфизм генов GSTP1, GSTM1, ABCB1, CYP2C8, CYP3A4, FGD4, гены EPHA5, ARHGEF10, PRX). Однако в рутинную клиническую практику эти исследования пока не внедрены ввиду отсутствия достаточной доказательной базы [51—57].

Для разработки методов профилактики и лечения ПХПН исследовали большое количество различных средств. Результативность таких исследований оказалась крайне низка — даже в наиболее удачных работах не удалось воспроизвести ранее полученные результаты на большей когорте больных.

В настоящее время, хотя список исследованных агентов достаточно обширен, нет ни одного доказательства эффективности средств профилактики ПХПН за исключением модификации схемы терапии (использование коротких курсов, длительные инфузии, перерывы в лечении) [58, 59]. Приводим соответствующие материалы Американской онкологической ассоциации (табл. 2).

Большинство лекарственных средств, предложенных для лечения ПХПН, также не подтвердило свою эффективность в ходе клинических исследований. Единственный препарат, доказавший результативность в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, — дулоксетин (ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина) [59]. Дулоксетин эффективен при ПХПН, вызванной оксалиплатином и таксанами. В некоторых случаях ПХПН требуется использование наркотических анальгетиков (помимо стандартных средств авторами предлагается также вариант каннабиноидов). NCCN не рекомендует для лечения ПХПН: ацетил-L-карнитин, габапентин, ламотриджин, нортриптилин/амитриптилин.

Различные виды физиотерапевтических воздействий также пытаются найти свое место в лечении ПХПН. Результаты и этих методов противоречивы. Так, акупунктура и электроакупунктура, мануальная терапия и массаж, комплекс физических упражнений и метод вибрационной терапии способствуют облегчению болей и смягчению симптомов, но доказательная база по этим данным очень ограниченна и исследования продолжаются [60—62]. По мнению R. Speck и соавт. [63], вероятными направлениями поиска могут стать йога, медитация и другие ментальные практики (хотя исследований по ним пока нет).

Цель настоящего исследования — уточнение клинических и электромиографических характеристик ПХПН и разработка подходов к ее терапии.

Клиническое неврологическое и электронейромиографическое обследование и лечение провели 30 пациентам, получавшим химиотерапию по поводу онкологических заболеваний. Распределение больных по формам онкологических заболеваний приведено в табл. 3.

У большинства пациентов в анамнезе были повторные курсы ПХТ; 2 из 30 больных находились в процессе лечения.

Для лечения основного заболевания использовали различные схемы химиотерапии, включающие обладающие нейротоксическим действием препараты: прокарбазин, винбластин, карбоплатин, оксалиплатин, доцетаксел, капецитабин.

Пациенты предъявляли жалобы на боли, онемение, покалывания, неприятные ощущения в кистях и стопах, 3 больных жаловались на невозможность ходить на цыпочках из-за слабости в стопах. При объективном исследовании у всех пациентов выявлялось снижение болевой и тактильной чувствительности по типу «перчаток» и «носков» или «гольфов». У 2 пациентов было выявлено снижение глубокой мышечно-суставной чувствительности в ногах.

Распределение больных по тяжести проявлений ПХПН до и после терапии приведено в табл. 4.

Всем пациентам для уточнения диагноза проводили электронейромиографическое исследование на электромиографе Нейро-МПВ-Микро («Нейрософт»).

Для верификации и оценки степени выраженности ПХПН осуществляли стимуляционную электронейромиографию (ЭНМГ) по рекомендованному протоколу оценки полинейропатии нижних и верхних конечностей. Оценивали измерение скорости распространения возбуждения (СРВ), амплитуды моторного ответов и потенциала действия сенсорного нерва, а также проксимальное проведение по нерву. Электрофизиологическим критерием аксональной полинейропатии считали снижение амплитуды или выпадения сенсорного и моторного ответа. Критерий миелинопатии — снижение СРВ по нерву выше нормальных значений. В случае смешанных форм эти явления регистрировали одновременно. Полинейропатию диагностировали на основании патологических находок в двух длинных нервах конечностей и более.

У большинства (26) пациентов с ПХПН наблюдалась сенсорная аксональная полинейропатия (рис. 1) с преимущественным поражением длинных нервов нижних конечностей. В 2 случаях клинически выраженной ПХПН изменения на ЭНМГ носили резидуальный характер. Отмечалось минимальное снижение СРВ по сенсорным нервам нижних конечностей без снижения амплитуды потенциала действия, нарушений моторного проведения и параметров F-волны. В 1 случае на ЭНМГ была зарегистрирована электрофизиологическая картина сенсомоторной аксонально-демиелинизирующей полинейропатии (рис. 2). При клиническом осмотре моторные проявления полинейропатии были минимальными.

Лечение полинейропатии проводили по разработанной авторами ранее [64], но дополненной схеме лечения. Оно заключалось в сочетании алло-, гомеопатического лечения и гидротерапии. В курс лечения на первом этапе обязательно включали гепатопротекторы, так как при проведении химиотерапии часто страдает печень. Лечение разделяли на три курса, каждый курс следовал один за другим без перерыва. Следует отметить, что полностью все курсы терапии проводили пациентам, закончившим лечение онкологического заболевания.

У 6 пациентов с жалобами на онемение, парестезии в конечностях изменений ЭНМГ выявлено не было. У большинства — 24 (80%), пациентов наблюдалась сенсорная аксональная полинейропатия с преимущественным поражением длинных нервов нижних конечностей, из них у 8 (27%) — определялись смешанные формы — сочетание аксоно- с миелинопатией. У 6 пациентов электронейромиографических отклонений выявлено не было.

После проведенного лечения (рис. 3) улучшение состояния наблюдалось у всех пациентов. У 4 больных симптоматика полностью регрессировала. У 2 пациентов с тяжелыми проявлениями и прогрессированием основного заболевания отмечалась незначительная положительная динамика.

В заключение можно констатировать, что у большинства обследованных пациентов с ПХПН наблюдалась сенсорная аксональная полинейропатия с преимущественным поражением длинных нервов нижних конечностей, у части из них определялись смешанные формы — сочетание аксоно- и миелинопатии.

Изучение проявлений нейротоксичности химиотерапии онкологических заболеваний является в настоящее время весьма актуальным и поэтому требует дальнейших интенсивных исследований. Подобранные схемы лечения позволяют улучшить качество жизни данного контингента больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.