Болезнь Помпе относится к группе редких наследственных заболеваний. Она обусловлена низкой активностью лизосомального фермента кислой альфа-1,4-глюкозидазы (КГА). Заболевание моногенное, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген КГА локализован на длинном плече 17 хромосомы (17q25.2—q25.3), состоит из 20 экзонов и имеет размер 20 Кб. В настоящее время идентифицировано более 200 мутаций гена [1]. Мутация гена приводит к снижению выработки либо полному отсутствию фермента КГА. Частота болезни Помпе составляет 1:40 000 [2].
КГА синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме и катализирует единственную реакцию в лизосомах, при которой происходит распад гликогена до глюкозы с высвобождением энергии. Отсутствие или выраженный дефицит КГА приводит к массивному накоплению гликогена.
В скелетной мышце скопления гликогена нарушают нормальное строение миофибрилл, что постепенно ухудшает мышечную функцию. Заболевание характеризуется прогрессирующей дегенерацией поперечно-полосатых мышц. Изменения структуры мышц могут предшествовать развитию симптомов заболевания. Накопление гликогена происходит не только в скелетной мышечной ткани, а также и во внутренних органах, головном мозге [3, 4].
Клинические проявления болезни Помпе вариабельны и во многом определяются выраженностью дефицита фермента КГА и возрастом больного к периоду манифестации заболевания. У взрослых пациентов ранний период заболевания, соответствующий началу накопления гликогена и повреждению мышц, может не выявляться. У детей первого года жизни при болезни Помпе в патологический процесс вовлекаются сердечная мышца с развитием сердечной недостаточности, скелетные мышцы и диафрагма.
Актуальность изучения болезни Помпе обоснована необходимостью ее своевременного выявления и назначения патогенетической терапии.
В данной статье представлены первые клинические случаи болезни Помпе, выявленные в Казахстане и подтвержденные генетическими методами исследования.
Две сестры — Л., 1992 года рождения, и Е., 1993 года рождения, поступили на обследование с жалобами на слабость и ограниченность движений в ногах, скованность в них, повышенную мышечную утомляемость, частые спотыкания и падения, затруднение при вставании со стула, подъеме по лестнице, общую слабость, нарушение походки, периодические головные боли.
Первые симптомы проявились в возрасте 13—14 лет, когда девочки стали отмечать трудности при подъеме по лестнице. Затем мышечная слабость стала нарастать. При вставании из горизонтального положения возникала необходимость опоры на руки. В 15 лет нарушилась походка, девочки стали падать при ходьбе. В связи с падением у старшей сестры в 17 лет образовалась гематома на нижней конечности, врач высказал предположение о наличии у пациентки наследственной мышечной патологии с прогрессирующей мышечной слабостью. Был поставлен предварительный диагноз «дистрофинопатия, миопатия Беккера» и рекомендовано обследование в Медико-генетическом центре (Москва). В 2011 г. пациентки были обследованы в Национальном научном центре материнства и детства (Астана). Проведен молекулярно-генетический анализ гена дистрофина, выдано заключение «Дистрофическая миопатия 1-го типа». В 2015 г. пациентки были обследованы в Москве, где были проведены биохимические исследования и генетический анализ на болезнь Помпе.
Приводим краткие сведения из историй болезни этих пациенток.
Девочки рождены от межнационального брака: папа узбек, мама казашка. Наследственный анамнез со стороны матери не отягощен. По отцовской линии бабушка и дедушка являются близкими родственниками (двоюродные брат и сестра). Со стороны бабушки у дочери ее брата — детский церебральный паралич, который в течение 28—30 лет не прогрессирует; у другого брата — врожденная аномалия развития сердца. В браке бабушка и дедушка родили 5 сыновей и 5 дочерей.
Генеалогическое дерево пациенток приведено на рисунке. Рассмотрим его в хронологическом порядке. Сын А. (1964 г. р.) умер от простудного заболевания до 1 года. Сын У. (1966 г. р.) умер от заболевания сердца до 1 года (врожденная аномалия развития сердца). Сын И. (1968 г. р.) отличается особенностью строения верхней губы (заячья губа?). 4 дочери — здоровы. Дочь А. (1971 г. р.) родила 1 ребенка (здоров). В 29 лет прооперирована, поставлен кардиостимулятор, и в возрасте 34 лет умерла от болезни сердца.
Сын М. (1973 г. р.) — отец девочек, фенотипически здоров. У него в первой (данной) семье 3 дочери и 1 сын. Старшая (1992 г. р.) и средняя (1993 г. р.) дочери страдают болезнью Помпе. Младшая дочь (1998 г. р.) и сын (2001 г. р.) — здоровы. Сейчас отец дочерей состоит во втором браке, в котором имеет 3 детей (2 дочери и 1 сын) — у двух младших детей походка «особенная». От молекулярно-генетического исследования отказался. Дочь Г. (1975 г. р.) — здорова. У сына Х. (1976 г. р.) — 2 сына и 2 дочери. У дочери врожденная аномалия развития — «заячья губа, волчья пасть»? Дочь Г. (1978 г. р.) — умерла в 14 лет от врожденной аномалии развития сердца, внезапно. Дочь У. (1980 г. р.) — первый ребенок умер в роддоме (?), 4 детей (2 сына и 2 дочери). У дочери — нарушения интеллектуального развития, учится по программе специальной школы. Дочь М. (1982 г. р.) родила 2 детей, они здоровы. Акушерский анамнез у нее отягощен развитием у плода врожденной аномалии желудочно-кишечного тракта, которая была диагностирована внутриутробно. На 35—36-й неделе беременности провели стимуляцию родовой деятельности по медицинским показаниям, ребенок умер в роддоме.
Неврологический осмотр двух больных сестер выявил различия между ними только по результатам мышечной силы и некоторым параклиническим показателям. На момент осмотра общемозговые и менингеальные симптомы у них отсутствовали. Было установлено, что интеллектуальное развитие соответствует возрасту; когнитивные функции не нарушены. Коммуникативная и эмоциональная сферы сформированы. Черепные нервы без патологии. Мышечный тонус умеренно снижен в мышцах торса и конечностей с преимущественным поражением мышц ног. Сила мышц снижена в нижних конечностях до 3 баллов, в верхних до 3—4 баллов по группам (см. таблицу). Сухожильные рефлексы в верхних конечностях — живые, в нижних — снижены. Объем активных движений ограничен в мышцах проксимальных отделов ног, походка миопатическая. Чувствительность (поверхностная и глубокая) сохранена. Отмечаются болезненные крампи, миалгии в мышцах ног. Мышечные гипотрофии параспинальных мышц и мышц бедра. Псевдогипертрофии не отмечены. Функции тазовых органов контролируют.
При обзорной рентгенографии грудной клетки от 08.07.15 патологических изменений не выявлено.
Молекулярно-генетический анализ делеций гена дистрофина (промоторная область) от 09.11.11 показал следующее: делеции экзонов промоторной области гена дистрофина не обнаружены. При молекулярно-генетическом анализе (28.05.15) были выявлены гетерозиготная мутация в 4 экзоне гена КГА (GAA, chr17:78081447G>A, rs201896815), приводящая к замене глутаминовой кислоты на лизин в 262 позиции аминокислотной последовательности белка (p.Glu262Lys, NM_000152.3). Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные мутации в гене GAA выявлены у пациентов с болезнью Помпе (OMIM:232300). Частота мутации в контрольной выборке ExAC составляет 0,0017% (2 мутантных аллеля на 120488 хромосом; гомозиготы не зарегистрованы).
При нейрофизиологическом исследовании были выявлены не специфичные для болезни Помпе изменения. При игольчатой электромиографии (17.06.12) отмечен первичный мышечный уровень поражения с выраженными миотоническими разрядами.
У больной Л. общие анализы крови и мочи были в пределах нормы. Биохимический анализ крови показал повышение уровня аланиновой (87,2 ед.) и аспарагиновой (90,5 ед.) аминокислот, креатинфосфокиназы (КФК) 828,4 (при норме 26—140), лактатдегидрогеназа 1005,3 (225—450), при нормальном уровне других показателей (глюкоза, мочевина, билирубин, холестерин, общий белок, триглицериды, липопротеиды, липаза). При электрокардиографии у нее определялся синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 70 ударов в минуту и нормальное положение электрической оси сердца. При проведении спирограммы (от 09.07.15) отмечено резкое снижение бронхиальной проходимости при резком снижении форсированной жизненной емкости легких до 39%. Смешанный тип нарушения вентиляционной способности легких.
У больной Е. в биохимическом анализе крови отмечено повышение уровня аланиновой (80,7 ед.) и аспарагиновой (85,4 ед.) аминокислот, КФК 713,4, лактатдегидрогеназа 869,5. При электрокардиографии определены синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 74 ударов в минуту, нормальное положение электрической оси сердца. При проведении спирограммы (09.07.15) отмечено резкое снижение бронхиальной проходимости при резком снижении форсированной жизненной емкости легких до 47%. Смешанный тип нарушения вентиляционной способности легких.
В приведенных наблюдениях первые клинические признаки заболевания появились у сестер в возрасте 14 лет, и они не были расценены как патологические, а воспринимались самими пациентками и их родственниками как вариант возрастной физиологической нормы. И это продолжалось в течение трех лет, несмотря на появившиеся особенности походки и определенные ограничения объема движения. Это подтверждает наблюдение, что осознание патологической утомляемости и слабости мышц у пациентов с болезнью Помпе происходит постепенно, иногда при посторонней помощи. Такое нарастание мышечной слабости соответствует постепенному накоплению гликогена [5]. Так как первые симптомы заболевания у сестер отмечались в возрасте 14 лет, их можно оценивать как позднее начало заболевания. Диагноз болезни Помпе был подтвержден пациенткам в возрасте 23 лет. Задержка постановки диагноза болезни Помпе в экономически развитых странах составляет 7—10 лет. L. Winkel и соавт. [6] указывают 9 лет между первыми симптомами и постановкой диагноза. В описанных нами случаях задержка постановки диагноза болезни Помпе также составила около 9 лет.
В начале заболевания при поздно дебютирующей форме болезни Помпе в миопатический процесс могут быть вовлечены одна—две мышцы, либо группа мышц [7, 8]. Симптомы поражения в основном представлены в мышцах торса и проксимальных отделов конечностей с преобладанием поражения мышц тазового пояса, чем плечевого [9]. В наблюдаемых случаях отмечено прогрессирование мышечной слабости с 13—14 лет с нарушением функций мышц тазового пояса, проксимальных отделов конечностей и диафрагмы. Такое прогрессирование мышечной слабости не является строго специфичным для болезни Помпе. Подобное развитие болезни характерно для поясных форм миопатий, миодистрофий, что требует тщательного проведения дифференциальной диагностики.
Наличие эффективного патогенетического лечения при болезни Помпе диктует необходимость определять активность КГА при обследовании пациентов с поясными и локальными формами миопатий.
В настоящее время рассматриваются вопросы организации центров по диагностике и лечению орфанных заболеваний, что должно позволить повысить уровень диагностического и лечебного процессов пациентов с редкими заболеваниями.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.