Депрессивные расстройства относятся к социально значимым психическим заболеваниям. Есть основания предполагать, что поиск генетических маркеров, ассоциированных с их развитием и ответом на фармакотерапию, позволит разработать эффективные методы диагностики и лечения [1].

Современные исследования [2—5] свидетельствуют об участии PIP5K2A киназы в патогенезе расстройств депрессивных и шизофренического спектра. Так, механизмы, лежащие в основе терапевтического эффекта лития при хроническом лечении биполярных аффективных расстройств, связывают [6] с дифференциальной экспрессией генов, ассоциированных с фосфоинозитидным метаболизмом, включая ген PIP5K2A, который расположен в хромосомном районе 10p12 [7, 8]. Фермент PIP5K2A катализирует фосфорилирование фосфатидилинозитол-5-фосфата в 4-м положении инозитольного кольца с образованием фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (PIP2) [9]. Участие PIP5K2A в патогенезе психических, в том числе депрессивных расстройств, связанных с измененной нейрональной активностью, реализуется через нарушение регуляции нейротрансмиссии. Известно, что депрессивные расстройства сопровождаются уменьшением активности серотонинергической системы [10]. В проведенных нами ранее исследованиях [11] показана ассоциация гена рецептора серотонина HTR2C c депрессивными расстройствами.

Основным методом лечения депрессивных расстройств является применение антидепрессивных препаратов, обладающих высокой селективностью в отношении ряда нейромедиаторов. Используются, в частности, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Возможно, различные полиморфные варианты гена HTR2С рецептора серотонина 2С определяют реакцию пациентов. По нашему мнению, генетические особенности пациентов могут определять от 20 до 95% всех случаев неэффективности лекарственных средств и развития нежелательных лекарственных реакций. Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии антидепрессантами может стать персонализация выбора лекарственного средства в зависимости от результатов генотипирования [12]. Поэтому разработка методов, позволяющих индивидуализировать психофармакотерапию, является одной из важнейших задач фундаментальной медицины на современном этапе.

Цель исследования — выявление ассоциаций полиморфных вариантов гена PIP5K2A киназы и гена HTR2C рецептора 2С серотонина с эффективностью терапии текущего депрессивного эпизода.

Работа была выполнена на базе отделения аффективных состояний НИИ психического здоровья (руководитель отделения проф. Е.Д. Счастный) Томского национального исследовательского медицинского центра РАН.

Обследованы 222 пациента, 168 женщин и 54 мужчины, в возрасте от 20 до 60 лет с текущим депрессивным эпизодом различной степени тяжести.

По диагнозам в соответствии с МКБ-10 больные распределялись следующим образом: депрессивный эпизод (рубрика F32) — 96 (43,2%) человек, рекуррентное депрессивное расстройство (F33) — 75 (33,8%), биполярное аффективное расстройство (F31) — 35 (15,8%), дистимия (F34.1) — 6 (2,7%), органические расстройства настроения (F06.3) — 2 (0,9%), расстройство адаптации (F43.2) — 8 (3,6%).

Больных обследовали до начала и на 14-й и 28-й дни терапии. Тяжесть депрессивных симптомов оценивали по шкале Гамильтона из 17 пунктов (HAM-D-17) и варианту шкалы общего клинического впечатления (CGI-S), позволяющей оценивать тяжесть психического расстройства. Наличие ремиссии оценивали по шкале HAM-D-17 (7 баллов и менее после 28 дней терапии) и шкале CGI-S (2 балла и менее после 28 дней терапии).

В рамках исследования пациентам с депрессивными расстройствами в качестве базисной терапии назначали средние терапевтические дозы антидепрессантов различных групп: СИОЗС, антидепрессанты двойного действия — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА), норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА (миртазапин)) и мелатонинергический антидепрессант агомелатин (вальдоксан).

Группу контроля составили 147 психически и соматически здоровых человек из русской популяции Сибирского региона (Томск и Томская область) в возрасте от 20 до 60 лет.

В качестве материала для исследования была использована венозная кровь. ДНК выделяли из крови стандартным фенол-хлороформным микрометодом. Генотипирование образцов ДНК больных с текущим депрессивным эпизодом проведено по полиморфным вариантам rs10430590 и rs10828317 гена PIP5K2A и rs6318, rs569959, rs3813929, rs12858300 гена HTR2C методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с помощью флюоресцентных зондов на амплификаторе StepOnePlus («Applied Biosystems», США).

Статистическую обработку результатов проводили при помощи программы SPSS 20.0, различия считали значимыми при р<0,05. Критерий χ² использовали для оценки равновесия Харди—Вайнберга, а также сравнения частот генотипов и аллелей. Для сравнения количественных переменных применяли однофакторный дисперсионный анализ.

Все пациенты с текущим депрессивным эпизодом до начала терапии имели высокие показатели по использованным шкалам, которые на 14-й и 28-й дни терапии статистически достоверно снижались, что свидетельствовало об улучшении психического состояния пациентов.

Для изучения связи тяжести депрессии и эффективности проводимой терапии с полиморфизмами гена PIP5K2A было проведено изучение зависимости средних суммарных баллов по шкалам HAM-D-17 и CGI-S от исследуемых генотипов больных до начала терапии и на 14-й и 28-й дни терапии.

Для гена PIP5K2A в ходе исследования не было обнаружено отклонения частот генотипов от равновесия Харди—Вайнберга (р>0,05). Полученные нами результаты показали наличие ассоциации полиморфных вариантов (SNP) rs10828317 (р=0,038) и rs10430590 (р=0,043) гена PIP5K2A с суммой баллов по шкале CGI-S на 28-й день терапии (табл. 1). У пациентов с депрессивными расстройствами с генотипом С/С полиморфного варианта rs10828317 гена PIP5K2A наблюдался более низкий балл по шкале CGI-S (1,64±0,64) на 28-й день терапии, чем у больных с генотипами С/Т (2,23±0,96) и Т/Т (2,18±0,79).

На 28-й день терапии у носителей генотипа T/T полиморфного варианта rs10430590 гена PIP5K2A наблюдались статически более низкие значения суммы балов по шкале CGI-S (1,53±0,87) по сравнению с генотипами A/A (2,18±0,79) и A/T (2,24±0,96). Вероятно, генотип С/С полиморфного варианта rs10828317 и генотип T/T полиморфного варианта rs10430590 гена PIP5K2A ассоциированы с более выраженным ответом на антидепрессивную терапию.

В связи с тем, что ген рецептора серотонина 2C локализован в X-хромосоме и его наследование сцеплено с полом, ассоциации полиморфных вариантов гена HTR2C были проанализированы отдельно у женщин и мужчин в группах больных и у здоровых. Rs12858300 гена HTR2C исключили из исследования вследствие того, что в исследуемых группах минорный аллель не встречался.

Относительно ассоциации полиморфных вариантов гена рецептора серотонина HTR2C с тяжестью текущего депрессивного эпизода и ответом на получаемую антидепрессивную терапию пациентов было выявлено следующее. Полиморфный вариант rs3813929 (р=0,019) ассоциирован с тяжестью текущего депрессивного эпизода, оцененной по шкале CGI-S до начала терапии. Пациентки с генотипом T/T имеют более высокий балл по шкале CGI-S до начала терапии (5,4±0,9), чем с генотипами С/C (4,5±0,7) и C/T (4,4±0,7). Полиморфный вариант rs6318 (р=0,050) гена HTR2C ассоциирован с клиническим улучшением, оцененным по шкале HAM-D-17, на 28-й день терапии (табл. 2). Женщины с генотипом C/C лучше отвечали на получаемую антидепрессивную терапию, о чем говорит более низкий балл по указанной шкале (1,8±1,5) на фоне улучшения психического состояния. В группе мужчин с депрессивным расстройством ассоциаций полиморфных вариантов гена HTR2C с тяжестью текущего депрессивного эпизода и ответом на получаемую антидепрессивную терапию выявлено не было, вероятно, в виду малочисленности выборки (р>0,05).

Выявленные ассоциации полиморфного варианта rs6318 гена рецептора серотонина 2С с суммой баллов по шкале HDRS-17 на 28-й день терапии у женщин на фоне клинического улучшения, вероятно, показывают его участие в механизмах, лежащих в основе терапевтического эффекта применяемых антидепрессантов. Носительство генотипа T/T по полиморфному варианту rs3813929 у женщин может быть связано с более тяжелым течением депрессивного эпизода, оцененного по шкале CGI-S до начала терапии.

Было изучено также распределение генотипов SNP исследуемых генов в группах пациентов женского и мужского пола c ремиссией и без таковой. Достоверные отличия выявлены только по критерию шкалы Гамильтона для женщин. С ремиссией было 78 (46,43%) пациентов, без ремиссии — 90 (53,57%). У пациенток без ремиссии достоверно чаще встречался генотип Т/Т (9,4%) полиморфного варианта rs3813929 (р=0,031), чем при устойчивой ремиссии (1,5%).

Таким образом, в ходе проведенного исследования была выявлена ассоциация полиморфных вариантов rs10430590 и rs10828317 гена PIP5K2A с суммой баллов по шкале CGI-S на 28-й день терапии. Полиморфный вариант rs3813929 гена HTR2C ассоциирован с тяжестью текущего депрессивного эпизода и клинической ремиссией у женщин. Полиморфный вариант rs6318 гена HTR2C был ассоциирован с ответом на антидепрессивную терапию, оцененным по шкале HAM-D-17 на 28-й день лечения, что сопровождалось клиническим улучшением состояния пациенток с текущим депрессивным эпизодом.

Полученные результаты диктуют необходимость проведения дальнейших исследований с расширением группы обследованных. Есть основания полагать, что в перспективе такие данные могут быть использованы для разработки подходов к персонализированной антидепрессивной терапии и создания фармакогенетических тест-систем для прогноза ее эффективности.

Работа выполнена при поддержке РНФ № 14−35−00023 ( HTR 2 C ) и стипендии Президента Р.Ф. СП-1786.2015.4 ( PIP 5 K 2 A ).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.