В 1898 г. немецкий врач Дж. Фабри и английский У. Андерсон независимо друг от друга описали кожные изменения в сочетании с признаками поражения других органов у 2 пациентов мужского пола (мальчика и взрослого мужчины). В дальнейшем заболевание получило название «болезнь Фабри» или «болезнь Андерсона—Фабри» [1]. В 1967 г. Brady и соавт. открыли первичный биохимический дефект, лежащий в основе заболевания — недостаточность α-галактозидазы А, позднее в 1989 г. был секвенирован ген α-галактозидазы А, что дало возможность с помощью генно-инженерных методов синтезировать данный фермент in vitro и создать препараты для фермент-заместительной терапии заболевания. При болезни Фабри происходят мутации в гене GLA, расположенном на Х хромосоме и кодирующем фермент α-галактозидазу А. От больного мужчины мутантная Х-хромосома передается дочерям. Оставаясь, как правило, клинически здоровыми, дочери могут передать поврежденную хромосому и, следовательно, патологический аллель половине своих потомков. Однако женщины-носительницы также могут иметь проявления заболевания и в некоторых случаях столь же тяжелые, как и больные мужчины. Мужчины имеют одну Х-хромосому, следовательно, при наличии у мальчиков мутантной Х-хромосомы всегда развивается болезнь. Около 5% случаев связаны с так называемыми мутацииями de novo из-за чего болезнь Фабри может встречаться у людей, не имеющих отягощенного семейного анамнеза.
В результате мутации в гене α-галактозидазы, А при болезни Фабри имеется уменьшение активности данного фермента в лизосомах, результатом чего является неполное расщепление гликосфинголипидов. В результате этого в лизосомах откладываются нейтральные сфинголипиды и другие соединения. Основной накапливаемый субстрат — глоботриаозилцерамид (Gb3) [2]. Эти вещества накапливаются в гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудов; клетках ЦНС, роговицы, почек, сердечной мышцы. Накопление Gb3 начинается с раннего возраста, происходит поражение различных тканей и органов, повреждение имеет прогрессирующий характер и может быть необратимым. Дисфункция эндотелия и стенок сосудов с последующим воспалением вызывает обструктивные процессы, аналогичные атеросклеротическим поражениям [3]. Накопление Gb3 запускает процесс поражения иммунной системы с явлениями местного и общего воспаления, вызывающего повреждение органов [4].
Гомизиготные больные мужчины без резидуальной активности α-галактозидазы, А имеют выраженные неврологические (боль), кожные (ангиокератомы), почечные (протеинурия, почечная недостаточность), кардиоваскулярные (кардиомиопатия, аритмия), кохлеовестибулярные, цереброваскулярные (инсульты) проявления болезни. У гетерозиготных женщин симптоматика варьирует от слабой до ярко выраженной [1].
Симптомы заболевания можно разделить на ранние и поздние [5]. К ранним относятся акропарестезии; пониженноепотоотделение, приводящее к перегреванию и снижению переносимости жары; ангиокератомы, расстройства ЖКТ;дискомфорт, боль в кистях и стопах, появляющиеся при повышении окружающей температуры или при физических упражнениях [6]. Выделяются два типа болей: нейропатическая (акропарестезии) — постоянное жжение, покалывание, ощущение дискомфорта и кризы Фабри — периодически возникающие, сильные, жгучие, изнуряющие боли, продолжающиеся от нескольких минут до нескольких дней [7].
По мере прогрессирования болезни могут присоединяться следующие симптомы: повышенная утомляемость; желудочно-кишечные расстройства, образование дивертикулов в кишечнике [8—10]; головные боли; шум в ушах, снижение слуха [11, 12]; отеки голеней; боль в груди или сердцебиение.
Поздними осложнениями, определяющими смертность после 30 лет, являются: поражение почек [13, 14]; поражение сердца [15—17]; нарушения мозгового кровообращения [18—21].
В головном мозге отмечаются прогрессирующая многоочаговая окклюзия сосудов малого калибра, которая обусловливает клиническую симптоматику болезни вследствие ишемии и инфарктов в различных органах, изменение формы артерий, эндотелиальная дисфункция, явления тромбоза, церебральная гипоперфузия, кардиальные эмболы, повреждение белого вещества. Поражаются небольшие перфорантные артерии в перивентрикулярной области, области ствола мозга и базальных ганглиев. Для болезни Фабри специфичными являются пульвинарные кальцификаты. Вследствие отложения гликосфинголипидов в эндотелиальных клетках сосудов происходит замедление скорости кровотока [22, 23]. Также имеется неспецифическое поражение белого вещества головного мозга, нарастающее с возрастом, встречающееся одинаково часто у мужчин и женщин [24]. Субарахноидальные кровоизлияния при болезни Фабри встречаются редко [25], также как и асептический менингит [26].
У пациентов с болезнью Фабри в 10 раз чаще чем в популяции встречается обструктивная болезнь легких, характеризующаяся одышкой, хрипами в легких, сухим кашлем [27, 28]. Почечные, кардиоваскулярные, цереброваскулярные осложнения уменьшают на 20 и 10 лет продолжительность жизни у мужчин и женщин, не получающих заместительную терапию, по сравнению с популяцией соответственно [29].
При болезни Фабри преимущественно поражаются тонкие нервные волокна [30—33]. Клинически поражение тонких волокон проявляется в периодической боли и жжении в дистальных отделах конечностей [34], триггером может выступать повышение температуры окружающей среды. Помимо этого, дисфункция тонких миелиновых и безмиелиновых волокон может вызывать симпатические и парасимпатические расстройства. Симпатическая дисфункция объясняет гипогидроз, непереносимость физических упражнений и перегревания [35]. В отличии от нейропатии при других болезнях, при болезни Фабри страдает температурная чувствительность при сохранной вибрационной и тактильной [36]. Нейропатия при болезни Фабри также характеризуется поражением срединного нерва (в рамках туннельного синдрома), дисфункцией температурных афферентных волокон, при которой холодовая чувствительность нарушается больше, чем тепловая [37,38]. Описаны случаи нейропатии зрительного нерва [39—41]. Нейропатия тонких нервных волокон иногда может быть единственным симптомом болезни Фабри в зрелом возрасте [42]. Прямая зависимость между степенью выраженности боли и функционированием тонких безмиелиновых волокон отсутствует. По мере старения пациента и развития болезни боль может уменьшаться, в то время как функционирование волокон будет продолжать ухудшаться [43, 44].
Гетерозиготные пациентки с болезнью Фабри, даже без клинической манифестации заболевания, имеют периферическую нейропатию, подтверждаемую биопсией [45], однако при электронейромиографии патология может не выявляться [26]. Могут наблюдаться нарушения сна, обструктивное апное во время сна и связанные с нейропатической болью синдром «беспокойных ног» [46, 47]. Могут отмечаться кохлеовестибулярные расстройства, дисфункция вегетативной нервной системы [48, 49]. Пациенты имеют замедленные походку и движения рук. Однако у них отсутствуют двигательные экстрапирамидные симптомы, значительные когнитивные нарушения, гипоосмия, ортостатическая недостаточность, расстройства сна на стадии быстрого движения глаз, которые обычно имеются при нейродегенеративных заболеваниях.
Многие пациенты с болезнью Фабри находятся в состоянии постоянного стресса, связанного с болями, соматической патологией и психосоциальной стигматизированностью [50] они более подвержены депрессии, сонливы днем, имеют низкое качество жизни. Иногда отмечается наличие и более выраженной психической патологии, суицидальных попыток [50—52]. Однако выраженные когнитивные нарушения для болезни Фабри не характерны [53].
Сексуальная сфера у мужчин и автономная регуляция сердечно-сосудистой системы при болезни Фабри не страдают [54, 55].
Симптомы начинают проявлятся в детстве, а диагноз часто ставится только в развернутой стадии болезни у взрослых [56, 57]. В среднем проходит примерно 10 лет от начала появления симптомов до постановки диагноза [58]. Очень важно поставить правильный диагноз в детстве, чтобы начать раннюю заместительную терапию [59].
С болезнью Фабри связано одновременное поражение многих органов и систем [60]. Болезнь может мимикрировать под другую патологию, например, рассеянный склероз [61]. При наличии полиорганной патологии, необходимо шире подходить к проблеме и лечить не десяток одновременно протекающих болезней, а сосредоточиться на наследственном заболевании [62—65].
При наличии инсульта в раннем возрасте можно заподозрить болезнь Фабри, особенно при криптогенной этиологии, вертебробазилярной локализации, коморбидной дисфункции почек [66, 67].
Одним из ранних патогномоничных симптомов является мутовчатая кератопатия, легко обнаруживаемая при рутинном осмотре глаза с помощью щелевой лампы [68, 69]. Специфичными офтальмологическими проявлениями болезни Фабри являются патология сосудов конъюнктивы и сетчатки, помутнение роговицы и хрусталика. Как правило, они не вызывают значительного нарушения зрения, однако могут выступать в качестве маркеров болезни. Глаз является наружным органом легко доступным для изучения. Без применения инвазивных технологий. Он может использоваться для мониторирования протекания болезни и контроля за результатами лечения [70].
Дерматологическими проявлениями болезни Фабри являются ангиокератомы (см. рис.), телангиоэктазии, лимфодема, ангидроз или гипогидроз, псевдоакромегалические черты лица [71, 72]. Пациенты часто имеют характерный внешний вид, напоминающий больных с акромегалией — грубые черты лица, утопленный лоб, густые брови, выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающую нижнюю челюсть, увеличенные губы, широкую переносицу, грушевидный нос.
Снижение слуха отмечается у 90% пациентов. После 44 лет почти ни один больной не имеет нормального слуха [73].
Золотым стандартом диагностики болезни Фабри является определение активности лизосомного фермента α-галактозидазы, А в плазме, лейкоцитах, сыворотке крови, сухих пятнах крови, слезной жидкости, в любом биоптате или культуре клеток кожных фибробластов. У мужчин сниженная активность α-галактозидазы, А является достаточно информативным признаком болезни. Однако у 1/3 женщин с болезнью Фабри, а также у здоровых носителей активность этого фермента может быть нормальной, поэтому надежно исключить или подтвердить диагноз позволяет только генетический тест (секвенирование гена GLA). Также у всех гемизиготных и свыше 90% гетерозиготных носителей имеется в моче повышенный уровень Gb3. Для всех мужчин с пониженной активностью α-галактозидазы, А или атипичными симптомами болезни измерение уровня Gb3 в моче исеквенирование гена GLA являются обязательными [74]. При наличии мутации у пробанда необходимо проведение обследования всех его родственников, потенциально являющихся носителями мутантной X-хромосомы. Для мониторинга состояния пациента может использоваться количественное определение сфинголипидов, так как на фоне успешной патогенетической терапии происходит снижение их содержания в плазме.
Очень информативна диагностика заболевания у новорожденных [75, 76]. Возможна пренатальная диагностика с определением активности лизосомного фермента α-галактозидазы, А и секвенирование гена GLA в ворсинках хориона или культивированных амниотических клетках. Возможна предимплантационная диагностика [77].
Учитывая, что сильная нейропатическая боль, гипогидроз, нарушение холодовой перцепции характерны для болезни Фабри, их инструментальное тестирование может служить для оценки эффективности проводимого лечения [78, 79]. Для оценки степени выраженности и прогрессирования болезни у взрослых пациентов применяются также соответствующие шкалы: Mainz Severity Score Index (MSSI) и Fabry Outcome Survey Mainz Severity Score Index (FOS-MSSI) [80], а также стандартные опросники качества жизни пациентов [81].
Диффузионно-тензорная томография (ДТ МРТ, более чувствительна, по сравнению с рутинной МРТ, для обнаружения изменений в мозговой ткани при болезни Фабри. Она позволяет оценивать динамику болези и эффективность проводимой терапии [82]. С возрастом на МРТ обнаруживается ухудшение состояния нервной ткани [83].
При наличии органной патологии может применяться биопсия [84—86].
При болезни Фабри применяют симптоматическую терапию (обезболивающие препараты, гипотензивные средства, диализ, трансплантацию почек, искусственный водитель ритма, антидепрессанты) [87]. Для профилактики инсультов могут использоваться статины [88]. Для купирования нейропатической боли эффективны карбамазепин, фенитоин, габапентин [89].
Начиная с 2001 г. проводят фермент-заместительную терапию (ФЗТ) рекомбинантными препаратами α-галактозидазы, А [90]. Она позволяет уменьшить нейропатическую боль [91—97], улучшить функционирование различных типов нервных волокон иинтрадермальных рецепторов вибрации [98], также отмечается улучшение функции потооделения, переносимость жары, температурная чувствительность [99, 100]. Наблюдается положительная динамика при лечении синдрома беспокойных ног [101]. Кроме того при проведении заместительной терапии отмечается улучшение функционирования сердца [102—104]. Лечение эффективно при гипертрофии левого желудочка, [105, 106]. Заместительная терапия эффективна при легком и умеренном поражении почек, но неэффективна в тяжелых случаях (при протеинурии >1 г/сутки и грубом снижении уровня клубочковой фильтрации) [107—109]. При раннем начале лечения отмечается улучшение функционирования ЖКТ [110—112].
У пациентов с поздними стадиями болезни Фабри — при выраженном фиброзе и необратимом поражении органов, ФЗТ может быть неэффективна [113, 114], хотя есть данные [115], что ее раннее начало позволяет предотвратить поражение внутренних органов.
В Российской Федерации для проведения ФЗТ при болезни Фабри зарегистрированы два лекарственных препарата: агалсидаза альфа (реплагал) и агалсидаза бета (фабразим). Данные лекарственные препараты получены генно-инженерным способом. Их отличия состоят в технологии производства (используются разные клеточные линии-продуценты рекомбинантной α-галактозидазы А), что обусловливает индивидуальные режимы дозирования указанных препаратов. Агалсидаза альфа производится на линии клеток человека. Агалсидазу бета получают методом рекомбинантной ДНК с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка [116, 117]. Рекомендованные дозы препаратов агалсидаза альфа (реплагал) и агалсидаза бета (фабразим) составляют 0,2 и 1 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед соответственно и являются терапевтически оптимальными дозами для каждого из указанных препаратов. В соответствии с данными сравнительных клинических исследований, представленных в литературе, зарегистрированные дозы препаратов подобраны в ходе регистрационных клинических исследований. На основании этих результатов и данных реальной клинической практики доказано, что применение агалсидазы альфа и агалсидазы бета в рекомендованных производителями дозировках 0,2 и 1 мг/кг массы тела соответственно не имеют различий в эффективности и профиле безопасности и являются терапевтически эквивалентными [118—120]. При снижении дозировки агалзидазы самочувствие пацинтов ухудшается[121].
У некоторых больных, в ответ на введение данных препаратов, вырабатываются антитела класса IgG, что влияет на безопасность и эффективность лечения. При введении агалзидазы бета антител вырабатывается больше, чем при введении агалзидазы альфа. Антител класса IgE к агалсидазе альфа выявлено не было [122]. Лечение агалсидазой альфа в течении 10 лет предупреждает прогрессирование и уменьшает проявление кардиомиопатии при болезни Фабри, а также снижает накопление GB3 в миокарде [123]. При проведении ФЗТ происходят улучшения в течение заболевания, качестве жизни пациентов, а также снижается смертность. Согласно данным Программы оценки исходов болезни Фабри (FOS), медиана выживаемости у мужчин, получавших агалсидазу альфа в течении 5 лет составила 77,5 года, в сравнении с 60 годами у мужчин в контрольной группе, которые не получали заместительной ферментной терапии [124].
В настоящее время мужчинам с болезнью Фабри заместительная терапия показана сразу после установления диагноза. У мальчиков с бессимптомной болезнью Фабри лечение может быть начато в возрасте 10—13 лет, в то время как при наличии симптомов откладывать заместительную терапию не следует. У женщин показаниями к лечению считают выраженные симптомы или признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней, в том числе хроническую нейропатическую боль в кистях и стопах, резистентную к стандартной терапии, персистирующую протеинурию, снижение скорости клубочковой фильтрации <80 мл/мин/1,73 м2, поражение сердца, нарушения мозгового кровообращения или ишемические изменения головного мозга, выявленные при МРТ [125]. Пациенты должны получать заместительную терапию пожизненно.
В настоящее время развиваются новые терапевтические направления — лечение белками-шаперонами и генная терапия [126—134]. Также проводятся исследования комбинации сапосина В с модифицированной α-N-ацетил-галактозаминидазой [135]. Также рассматривается возможность использования энзимных активаторов и молекул, модифицирующих активность гена GLA [136].
Диагностика и комплексное лчение пациентов с болезнью Фабри требуют мультидисциплинарного подхода, включающего генетическое тестирование, интерпретацию тестов, генетическое консультирование, долговременное мониторирование симптомов болезни, выработку рекомендаций по лечению, координацию терапии проводимой врачами разных специальностей [137].