Влияние кветиапина на некоторые показатели иммунитета у больных шизофренией

Атипичные антипсихотические препараты (ААП) стали важной частью современной психофармакотерапии благодаря их эффективности в отношении негативных симптомов шизофрении и низкой частоты возникновения экстрапирамидных нарушений [1―3]. Одним из препаратов нового поколения является кветиапин, который при относительно слабом сродстве к дофаминовым D₁- и D₂-рецепторам проявляет более высокое сродство к серотониновым 5-HT_2A, α₁- и α₂-адренергическим, гистаминовым H₁-рецепторам [4]. В клинических исследованиях показана эффективность кветиапина при шизофрении и его хорошая переносимость при длительном лечении [5―8]. Вместе с тем в литературе [9-11] накапливаются данные о значительном варьировании эффективности кветиапина и других антипсихотиков второго поколения, в связи с чем проблема их дифференцированного назначения остается актуальной для клинической психиатрии, и важным аспектом является поиск критериев прогноза эффективности лечения.

Одним из направлений научных исследований в рассматриваемой области является поиск иммунологических показателей [12], сопряженных с эффективностью терапии.

Цель исследования - изучение влияния атипичного антипсихотика кветиапина на иммунную систему больных шизофренией с учетом эффективности лечения.

В исследование были включены 27 пациентов с диагнозом «резидуальная шизофрения» (по МКБ-10 рубрика F20.5). Среди них было 6 мужчин и 21 женщина в возрасте от 18 до 58 лет (средний 38,63±12,17 года), средняя продолжительность заболевания - 13,33±7,21 года.

Критериями включения больных в исследование были верифицированный диагноз резидуальной шизофрении по МКБ-10, длительность шизофренического расстройства не менее 5 лет и отсутствие психотических симптомов не менее 1 года. Критериями исключения являлись наличие выраженных коморбидных неврологических и соматических заболеваний.

Больные шизофренией лечились кветиапином (сероквель) в дозах 200-400 мг/сут. Оценку степени тяжести симптомов болезни до терапии и через 6 нед лечения проводили с использованием шкал PANSS, CGI.

Для оценки иммунного статуса применяли общепринятый комплекс иммунологических методик [13], включающий определение различных фенотипов иммунокомпетентных клеток (кластеры дифференцировки CD) с использованием моноклональных антител (ООО «Сорбент», Москва, Россия), концентрации сывороточных иммуноглобулинов M, G, A, уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), фагоцитарной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов (фагоцитарный индекс - ФИ). Иммунологическое обследование проводили до начала терапии кветиапином и через 6 нед лечения.

Контролем служили полученные в лаборатории клинической психонейроиммунологии НИИ психического здоровья РАН (Томск) данные иммунного статуса 200 практически здоровых людей (региональная норма).

Статистическую обработку количественных данных проводили с использованием пакета Statistica версия 7.0. Поскольку большинство изучаемых иммунобиологических показателей не подчинялось нормальному закону распределения, применяли непараметрические критерии, их описательная статистика представлена медианой и межквартильным интервалом (LQ - нижний квартиль, UQ - верхний). Применяли критерии Манна-Уитни для сравнения независимых выборок.

При проведении исследования были соблюдены принципы информированного согласия Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, исследование одобрено локальным независимым этическим комитетом при НИИ психического здоровья.

Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS в процессе лечения кветиапином представлена в табл. 1. Как видно из приведенных данных, к 6-й неделе терапии были отмечены статистически значимые изменения в сторону снижения выраженности суммарной оценки позитивной, негативной и общепатологической симптоматики. Доля редукции баллов по субшкалам шкалы PANSS к концу 6-недельного лечения составила 23,0-25,6%, что согласуется с соответствующими данными литературы [14]. Относительно небольшие, с клинической точки зрения, изменения выраженности симптоматики обусловливают необходимость дальнейшей разработки методов повышения эффективности ААП, в том числе иммунологических, и первые шаги в этом направлении уже сделаны [15―17].

Ранее были получены данные [18] о Т-клеточном иммунодефиците на фоне активации факторов гуморального иммунитета у пациентов с резидуальной шизофренией до назначения интенсивной терапии ААП и незначительном иммуномодулирующем эффекте кветиапина по сравнению с другими препаратами (амисульприд, оланзапин, рисполепт); при этом дефицит основных популяций Т-лимфоцитов в динамике 6-недельного лечения сохранялся. В данном сообщении проведен более детальный анализ показателей иммунитета в зависимости от эффективности терапии больных шизофренией кветиапином.

Эффективность терапии кветиапином оценивали по шкале CGI (общее клиническое впечатление). Значительное улучшение наступило у 17 (62,9%) больных, незначительное улучшение либо без перемен - у 10 (37,1%).

На основании этих данных пациенты были разделены на две группы: 1-ю группу с высокой эффективностью терапии - 17 человек (значительное и существенное улучшение психического состояния); 2-ю группу с низкой эффективностью - 10 (с незначительным улучшением психического состояния, незначительным его ухудшением и без перемен). Группы статистически не различались по возрасту, длительности заболевания и возрасту больных к периоду манифестации болезни (табл. 2).

Перед началом исследования в клинической картине пациентов 1-й группы доминировала негативная симптоматика с отрывочными параноидными включениями. Психическое состояние пациентов 2-й группы характеризовалось преобладанием негативной симптоматики с явлениями апатоабулического синдрома. Пациенты обеих групп характеризовались стойким снижением социальной адаптации. При изучении показателей иммунитета в этих группах до назначения больным кветиапина было установлено, что 1-я группа с высокой эффективностью лечения имела более благоприятный профиль иммунологических показателей (табл. 3), что более четко выступало при сравнении выделенных групп. Во 2-й группе было достоверно (по отношению к 1-й группе) снижено количество Т-лимфоцитов CD3⁺-фенотипа, натуральных киллеров CD16⁺-фенотипа и повышены количество лимфоцитов HLADR⁺-фенотипа и концентрация IgA.

Через 6 нед терапии кветиапином в группе с высокой эффективностью лечения было отмечено снижение концентрации IgA - 1,78 (1,22-1,96) г/л по сравнению с периодом до лечения - 2,20 (1,42-2,76) г/л (р=0,037), повышение фагоцитарной активности нейтрофилов (ФИ) - 72,0 (62,0-78,0) и 68,0 (50,0-68,0)% (р=0,049), повышение количества клеток CD16⁺-фенотипа и приближение этого показателя к контролю - 7,0 (5,0-11,0)% и 7,0 (4,0-9,0)%. Во 2-й группе с низкой эффективностью терапии значимой динамики этих показателей отмечено не было. Однако в обеих группах к концу лечения повышалась концентрация IgМ по отношению к периоду до лечения: в 1-й группе: 1,44 (1,12-1,74) и 1,64 (1,34-1,90) г/л (р=0,031); во 2-й группе: 1,20 (1,02-1,68) и 1,71 (1,56-1,92) г/л (р=0,048); в контроле: 1,24 (1,0-1,5) г/л.

Полученные результаты дали основание высказать предположение, что возможными критериями прогноза неэффективного лечения больных шизофренией кветиапином могут быть такие показатели, как снижение количества зрелых Т-лимфоцитов CD3⁺-фенотипа, натуральных киллеров CD16⁺-фенотипа, повышение лимфоцитов HLADR⁺-фенотипа и концентрации IgA.

Необходимо также учитывать, что клинический эффект кветиапина обеспечивается его блокирующим действием в основном на центральные 5-НТ_2А-рецепторы, которые тесно взаимодействуют с постсинаптическими 5-НТ_1А-рецепторами [19], что ведет к угнетению иммунологической реактивности в норме и при патологи [20, 21]. Угнетение гуморального иммунного ответа можно отнести к одному из позитивных характеристик механизма действия кветиапина, оптимизирующего соотношение Тx1/Тx2, нарушенное при шизофрении в сторону активации Тx2 [22].

Таким образом, в результате проведенного исследования выявлены возможные кандидаты на роль предикторов терапевтического ответа больных шизофренией при лечении кветиапином. К ним можно отнести количество зрелых Т-лимфоцитов CD3⁺-фенотипа, натуральных киллеров CD16⁺-фенотипа, лимфоцитов HLADR⁺-фенотипа и концентрацию IgA. Учет их может дополнить соответствующие клинические характеристики и повысить точность дифференцированного назначения антипсихотика. Подчеркнем, что эффективное лечение больных шизофренией кветиапином сопровождается нормализацией некоторых параметров врожденного иммунитета (фагоцитоз, натуральные киллеры), снижением концентрации IgA, повышением - IgМ, что может говорить об определенном иммуномодулирующем эффекте этого нейролептика, который требует дальнейшего изучения и уточнения.