Артериальная и венозная системы головного мозга взаимосвязаны, при этом венозная часть сосудистого русла рассматривается как рефлексогенная зона, ответственная за развитие компенсаторных реакций, влияющих на постоянство мозгового кровотока [1-3].

Церебральная венозная недостаточность (ЦВН) - патологическое состояние, связанное с нарушением венозного оттока из головного мозга, приводящее к снижению кровотока и перемежающемуся возвратному движению крови от внутричерепной яремной вены через поперечный и другие синусы в базальные вены Розенталя и глубокие церебральные вены.

Различают острые церебральные венозные тромбозы (ЦВТ) и хронические формы церебральной венозной недостаточности (ХЦВН), развивающиеся в результате длительно существующих церебральных венозных дисциркуляций.

Сведения о распространенности ХЦВН в литературе представлены недостаточно. По мнению ряда авторов [4-6], ХЦВН или церебральная венозная дисциркуляция встречаются намного чаще, чем диагностируются, что может быть связано с полиморфизмом и неспецифичностью жалоб, предъявляемых пациентами на ранних стадиях ХЦВН, а также недостаточным вниманием врачей к особенностям клинических проявлений ХЦВН.

Основными патогенетическими механизмами развития ХЦВН являются повышение гидростатического давления в проксимальных венах и капиллярах, повышение внутричерепного давления и развитие цитотоксического и вазогенного отеков головного мозга. В зоне отека могут развиваться стазы, а в тяжелых случаях (при ЦВТ) - формирование диапедезных кровоизлияний и ишемических очагов [7].

Актуальность изучения хронической венозной патологии головного мозга определяется не только ее высокой распространенностью, но и отсутствием четких критериев диагностики и стандартов лечения.

Применение препаратов, обладающих венотоническим эффектом, является общепризнанным в лечении ХЦВН.

L-лизина эсцинат зарегистрирован в России в 2011 г. в качестве лекарственного средства с венотонизирующим и противоотечным действиями. L-лизина эсцинат представляет собой водорастворимую соль сапонина - эсцина, полученного из плодов каштана конского и аминокислоты L-лизина. В водной среде или в крови соль L-лизина эсцината быстро диссоциирует на ионы лизина и эсцината и проявляет все присущие эсцину фармакологические свойства.

По механизму действия L-лизина эсцинат существенно отличается от других препаратов, применяемых для дегидратационной терапии. Если гипертонические растворы и салуретики воздействуют на уже развившийся отек мозга, то L-лизина эсцинат предотвращает его развитие, нормализует проницаемость сосудов, при этом данный препарат из-за особенностей механизма действия лишен многих недостатков, присущих гипертоническим растворам, осмодиуретикам, салуретикам и кортикостероидам.

В 70-90-х годах прошлого столетия в экспериментах на животных доказано противовоспалительное, противоотечное и нейропротективное действие L-лизина эсцината [8]. Препарат улучшает эластичность вен, повышает тонус венозных сосудов, нормализует микроциркуляцию, стимулирует антитромботическую активность крови, дозозависимо уменьшает сосудисто-тканевую проницаемость и проницаемость плазмолимфатического барьера, оказывает мембраностабилизирующий и иммуномодулирующий эффекты, уменьшая активность лизосомальных ферментов; обладает умеренным диуретическим эффектом.

Противоотечное действие L-лизина эсцината связано с его венотоническим действием, что приводит к уменьшению венозного застоя, улучшению артериального и венозного кровотока, улучшению микроциркуляции. Выраженные венотонизирующие свойства эсцина подтверждены в экспериментальных исследованиях in vitro [9].

Считают, что эсцин проявляет свою антиэкссудативную активность опосредованно, стимулируя выработку и высвобождение простагландиноподобного вещества (ПГ-2). Эсцин, угнетая активность лизосомальных гидролаз, препятствует расщеплению мукополисахаридов в стенках капилляров и окружающей их соединительной ткани, а также снижает реакцию эндотелия сосудистой стенки на действие биогенных аминов (серотонин, гистамин, брадикинин), предотвращая повреждение эндотелиоцитов, повышая процессы реабсорбции интерстициальной жидкости в сосудистый кровоток, тем самым уменьшая повышенную сосудисто-тканевую проницаемость [10].

Иммуномодулирующий эффект L-лизина эсцината связан с тем, что подавляя активность фосфолипазы А2, препарат прерывает цепочку образования простагландинов и лейкотриенов на этапе образования арахидоновой кислоты, что проявляется противовоспалительным эффектом препарата. Выраженная противовоспалительная активность L-лизина эсцината препятствует возникновению воспалительных сосудистых реакций или снижает их. Также существует предположение, что противовоспалительное действие эсцина связано и с его влиянием на кору надпочечников, приводя к стимуляции секреции глюкокортикоидов.

L-лизина эсцинат также оказывает мембраностабилизирующий эффект, который связан с тем, что препарат нормализует текучесть липидного бислоя биологических мембран за счет взаимодействия с мембранными белками [8].

Препарат, обладая умеренно выраженным гипогликемическим эффектом, снижает уровень стрессовой гипергликемии у пациентов с повреждением мозга, предотвращая тем самым развитие или устраняя явления ацидоза мозговой ткани и усугубление церебрального повреждения.

Эсцин, прерывая развитие ишемического каскада на ранних этапах ишемии мозга, обладает нейропротективными свойствами. Его нейропротективная активность обусловлена подавлением активности эндотелиальных клеток, вызванной гипоксией. Увеличение содержания внутриклеточного Ca²⁺ в ответ на гипоксию способствует активации фосфолипазы А2, в связи с чем повышается концентрация свободных жирных кислот, активизируются циклооксигеназы и липооксигеназы, что в свою очередь ведет к образованию медиаторов воспаления - простагландинов и лейкотриенов. L-лизина эсцинат, влияя на выработку ЦОГ 2, приводит к восстановлению их уровня.

Влияние эсцина на состояние сосудистой стенки и микроциркуляцию, а также его венотонические и нейропротективные свойства обусловливают возможность его применения при отеках мозга травматического [10] и ишемического [11,12] генеза. Проведены клинические исследования применения L-лизина эсцината при нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой и позвоночно-спинномозговой травмах, также имеется положительный опыт применения L-лизина эсцината при ишемическом инсульте и внутримозговых гематомах [12].

Помимо этого, L-лизина эсцинат назначается при венозных нарушениях, отечных синдромах различного генеза: отек головного и спинного мозга; ХЦВН, ЦВТ, острый тромбофлебит нижних конечностей, дорсалгии [13].

С целью улучшения реологических свойств крови L-лизина эсцинат можно сочетать с прямыми или непрямыми антикоагулянтами под контролем протромбинового индекса, низкомолекулярными коллоидными гемокорректорами, антитромботическими препаратами.

При одновременном назначении L-лизина эсцината и антикоагулянтов, дозы последних необходимо снижать, и лечение проводить под контролем протромбинового индекса. Связывание эсцина с белком плазмы ухудшается при одновременном использовании антибиотиков цефалоспоринового ряда, что может повышать концентрацию свободного эсцина в крови с риском развития побочных эффектов.

Цель работы - изучение влияния L-лизина эсцината у пациентов с ХЦВН на динамику предъявляемых жалоб, выраженность неврологических синдромов, а также показатели мозгового кровотока по данным транскраниальной допплерографии (ТКДГ) и дуплексного сканирования.

В исследование были включены 80 пациентов с ХЦВН. Критериями включения были: клинические и ультразвуковые признаки церебральной венозной дисциркуляции, больные не получавшие антиоксидантную, нейропротективную и венотоническую терапию за последние 3 мес до начала включения в исследование, а также подписавшие информированное согласие.

Критериями исключения явились: наличие деменции, острого инфекционного процесса, беременности, плохо контролируемой артериальной гипертонии с цифрами артериального давления более 180/100 мм рт.ст., острое нарушение мозгового кровообращения и/или инфаркт миокарда в момент проведения исследования либо в анамнезе, наличие сердечной и легочно-сердечной недостаточности, повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы) более чем в 1,5 раза, а также наличие почечной недостаточности с увеличением содержания креатинина в сыворотке крови >132,6 ммоль/л.

Вошедшим в основную группу 40 пациентам на 2-й день наблюдения было назначено внутривенное капельное/струйное медленное введение L-лизина эсцината в дозе 5 мл в течение 7 сут. Аналогичный курс лечения L-лизина эсцинатом был повторен на 30-е сутки от начала исследования. Группу сравнения составили 40 пациентов, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой. Срок наблюдения за пациентами составил 8 нед.

Пациенты обеих групп со 2-го дня наблюдения получали перорально препарат детралекс по 2 таблетки в сутки (1 таблетка - в середине дня и 1 - вечером во время приема пищи) в течение 2 мес и мексидол по 500 мг/сут в 2 приема.

Всем пациентам до и после первого и второго курсов лечения (1-й день, 1, 4, 5 и 8-я неделя) проводились физикальное, лабораторное, неврологическое, нейропсихологическое обследования по субъективной шкале астении (MFI-20), шкале тревоги Гамильтона, краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) и шкале Тиннетти, также больные тестировались по шкале общего клинического впечатления. Для оценки состояния кровотока и сохранности цереброваскулярного резерва (ЦВР) применяли метод ТКДГ с помощью ультразвуковых сканеров Viamo SSA-640А (фирма «Toshiba», Япония) с секторным датчиком с центральной частотой 2,5 МГц [14-17].

В ходе исследования фиксировались все выявленные нежелательные явления с определением их интенсивности и причинной связи с назначением исследуемого препарата.

Полученные данные были проанализированы с помощью компьютерных программ SPSS и Statistica. Достоверность различий при ДИ 95%, p<0,05.

При первичном обследовании больных было выявлено, что в основной группе и в группе сравнения преобладали женщины (72,5 и 76,5% соответственно), средний возраст которых составил 47,3±17,1 года. Основными сопутствующими заболеваниями у пациентов обеих групп были - артериальная гипотензия (47,2%), артериальная гипертензия (21,5%), атеросклероз сосудов мозга и сердца (11,6%), хронические воспалительные заболевания в анамнезе (22,5%), гиподинамия (75%), ожирение (28,3%), прием оральных контрацептивов (31,5%).

Ведущими симптомами у пациентов обеих групп были головная боль (95% пациентов), несистемное головокружение (88,75%), симптом «песка в глазах» (76,25%), чаще возникающий в утренние часы. Среди основных жалоб также преобладали астенические жалобы (92,5%) - общая слабость, повышенная утомляемость, быстрая истощаемость. Астенический синдром у 32 (40%) пациентов сочетался с вегетативными симптомами - повышенной потливостью, лабильностью артериального давления и пульса. Психоэмоциональная симптоматика была представлена снижением памяти (73,75%), раздражительностью (60%), эмоциональной лабильностью (66,25%), чувством тревоги (38,75%), нарушениями сна (63,75%).

Использование оценочных шкал позволило диагностировать наличие астенического синдрома у 74 (92,5%) больных, вестибуло-атактических нарушений - у 69 (86,25%) больных, тревожных нарушений - у 56 (70%), вегетативных нарушений - у 32 (65%).

Оценка астенического синдрома по шкале MFI-20 показала, что наиболее значимые нарушения отмечались при исследовании общей (16,7±1,3 балла) и физической астении (16,5±1,1 балла). Нарушения мотивации (10,0±1,6 балла), пониженная активность (15,2±1,9 балла) и психическая астения (12,1±2,3 балла) были также достаточно распространены, но их выраженность уступала показателям общей и физической астении. У ряда пациентов показатели общей астении достигали максимальной степени - 20 баллов.

При анализе изменений выраженности астенического синдрома по шкале MFI-20 у пациентов основной группы была отмечена значительная положительная динамика (табл. 1). Наиболее значимые достоверные изменения были выявлены при оценке общей астении, физической астении и пониженной активности - средний балл по подшкалам общей астении за период наблюдения снизился с 16,7±1,3 до 8,5±1,2, физической астении - с 16,5±1,2 до 8,0±0,7, пониженной активности с 15,2±1,1 до 9,0±2,4. По подшкалам нарушения мотивации и психической астении положительной динамики не отмечалось. Выраженность астенических нарушений в группе сравнения за период наблюдения также  уменьшилась, однако динамика балльной оценки шкалы MFI-20 не была статистически достоверной.

На фоне терапии L-лизина эсцинатом после окончания первого курса лечения у пациентов основной группы значительно уменьшились тревожные расстройства. У больных отмечалась нормализация настроения, в значительной мере снизилось количество предъявляемых ими соматических жалоб. В начале наблюдения средний балл по шкале тревоги Гамильтона составлял 29,4±4,6, а к окончанию первого курса лечения (1 неделя) - 17,3±3,7. В последующем, на 4 неделе наблюдения положительная динамика сохранялась и составила 13,1±1,1, а к окончанию наблюдения (8 нед) - 9,7±1,2, что указывало на отсутствие тревожных расстройств. Полученные различия были статистически достоверны. В группе сравнения достоверной положительной динамики по шкале тревоги Гамильтона за период наблюдения получено не было.

У части обследованных определялся когнитивный дефицит, соответствовавший по степени выраженности умеренным когнитивным расстройствам (средний балл по шкале MMSE 25,9±1,4). Субъективно пациенты также были не удовлетворены состоянием своей памяти и возможностью концентрации внимания.

После проведения лечения L-лизина эсцинатом отмечался регресс когнитивного дефицита. Субъективное улучшение касалось памяти, концентрации внимания, быстроты реакции, скорости протекания мыслительных процессов. При объективной оценке по шкале MMSE положительная динамика у пациентов основной группы была выявлена к 4-й неделе наблюдения у 28 (70%) больных. Средний балл по шкале MMSE увеличился на 1,6. К концу наблюдения положительная динамика была отмечена у 38 (95%) пациентов, средний балл увеличился на 1,8 балла, однако разница была статистически недостоверна. У 2 пациентов жалобы и психоневрологическая симптоматика остались на прежнем уровне. В группе сравнения положительная динамика по шкале MMSE отмечена к 8-й неделе наблюдения. Средний балл увеличился на 1,1, однако данная положительная динамика была статистически недостоверна.

У пациентов основной группы улучшение двигательной активности по шкале Тиннетти отмечено к 4-й неделе, а к 8-й неделе наблюдения отмечено достоверное улучшение двигательной активности с 30,9±2,1 до 39,3±0,4 (p<0,01). В группе сравнения к концу наблюдения по шкале двигательной активности также выявлена положительная динамика - с 31,4±2,3 до 38,6±0,9 балла (p≤0,05). При сравнении двигательной активности по шкале Тиннетти в конце лечения в основной группе (39,3±0,4 балла) и группе сравнения (38,6±0,9 балла) статистически достоверной разницы выявлено не было (p>0,01).

Анализ результатов по шкале общего клинического впечатления подтвердил терапевтическую эффективность L-лизина эсцината.

Динамика состояния всех больных основной группы к концу лечения оказалась положительной: у 77,5% (31) пациентов была достигнута оценка «значительное улучшение», а у 22,5% (9) пациентов отмечено «небольшое улучшение», но ни у одного из пациентов не было диагностировано «ухудшение состояния». В группе сравнения к окончанию наблюдения (7-й визит) у 52,5% (21) пациентов (52,5%) отмечено отсутствие изменений в своем состоянии, «небольшое улучшение» отмечено у 42,5% (17) пациентов и у 5,0% (2) пациентов отмечено «большое улучшение» состояния.

Следует особо отметить хорошую переносимость препарата L-лизина эсцината. При проведении исследования у пациентов обеих групп неблагоприятных явлений и ухудшения состояния не наблюдалось ни в одном случае.

Помимо оценки клинической эффективности и безопасности препарата L-лизина эсцината у пациентов с ХЦВН проводилась также оценка динамики показателей ультразвукового исследования (дуплексное сканирование сосудов мозга и ТКДГ). Допплерографическая оценка кровотока в экстракраниальных венах носила скорее качественный, нежели количественный характер по двум причинам: во-первых, ввиду легкой податливости сосудистой стенки (возможность сдавления вены датчиком); во-вторых, вследствие широкой индивидуальной вариабельности строения экстракраниальной части венозного русла. ТКДГ подобных недостатков, как правило, не имеет, однако при проведении данной методики от исследователя требуется определенный опыт. К сожалению, локация прямого синуса возможна лишь в отдельных случаях. Акустическая «непрозрачность» затылочной кости не позволяет получить от прямого синуса сигнал требуемого качества. Однако кровоток по венам Розенталя регистрируется практически всегда [14,18].

Помимо детального исследования состояния кровотока по средней мозговой вене, вене Розенталя и по прямому синусу также определялось состояние кровотока по магистральным экстракраниальным артериям головы у обследуемых обеих групп, которое характеризовалось относительно низкой частотой стенозирующего поражения. Только у 21 (26,25%) пациента имелись признаки стенозирования сонных или позвоночных артерий, при этом преобладали проявления гемодинамически незначимых изолированных стенозов внутренних сонных артерий.

При исследовании внутренней яремной и позвоночных вен установлено, что у всех пациентов вены были проходимы.

У пациентов обеих групп в начале наблюдения было зарегистрировано затруднение венозного оттока по позвоночным венам у 71 (88,7%) пациента, проявлявшееся расширением позвоночных вен до 3-5 мм со снижением кровотока. У 9 пациентов было выявлено расширение внутренней яремной вены до 17-23 мм. У 7 (8,7%) пациентов выявлялся венозный застой, обусловленный экстравазальной компрессией одной из позвоночных вен. Дисгемиям в вене Розенталя у 41 (51,25%) пациента сопутствовало повышение тонуса позвоночной, внутренней сонной и средней мозговой артерий на ипсилатеральной стороне (видимо вследствие рефлекторных изменений), а у 17 (21,25%) пациентов дисгемии в вене Розенталя коррелировали с ипсилатеральной S-образной извитостью внутренней сонной артерии (r=0,20±0,32, p<0,05). Показатели кровотока во внутренних яремных венах и в основных венах/синусах мозга (Vmax, см/сек) составили: в средней мозговой вене - 14,3±8,8, в вене Розенталя - 16,6±5,2, в прямом синусе - 33,7±15,6.

По результатам данного исследования при проведении лечения венотоническими препаратами отмечалась позитивная динамика по показателям ТКДГ. В основной группе показатели кровотока в венах Розенталя имели достоверно значимое улучшение уже в конце проведения первого 7-дневного курса лечения L-лизина эсцинатом как по сравнению с исходным состоянием кровотока пациентов основной группы, так и с показателями гемодинамики к 7-му дню наблюдения в группе контроля.

Динамика показателей кровотока по средней мозговой вене, вене Розенталя и прямому синусу на фоне проводимого лечения анализировалась с помощью подсчета отношений риска нормализации гемодинамики в основной и контрольной группах с определением их статистической достоверности [19] (табл. 2). В группе пациентов, получавших L-лизина эсцинат, достоверное улучшение гемодинамики по венам Розенталя по сравнению с группой сравнения, достигнуто уже к окончанию первого курса лечения (1-я неделя). Проведение 2-го курса лечения привело к достоверно значимой нормализации кровотока по сравнению с группой контроля по всем исследуемым венам и синусам.

Анализ результатов дуплексного сканирования и ТКДГ показали, что положительная динамика проявлений и показателей венозного кровотока сочеталась с улучшением артериального кровотока на интракраниальном уровне, что проявлялось усилением линейной скорости кровотока и снижением показателей периферического сопротивления в каротидных артериях и вертебрально-базилярной системе.

После проведения 2 курсов лечения L-лизина эсцинатом линейная скорость кровотока по средним мозговым артериям возросла слева с 45,0±1,7 до 51,3±1,7 см/с (p<0,05), систолодиастолический индекс снизился слева с 2,4±0,04 до 2,2±0,04 см/с, справа - с 2,5±0,08 до 2,3±0,05 см/с, что демонстрирует снижение периферического сосудистого сопротивления.

Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено достоверное положительное влияние L-лизина эсцината на представленность жалоб пациентов и показатели балльной оценки ХЦВН - астенического, вестибуло-координаторного и тревожного синдромов, а также показателей психоэмоционального статуса, что коррелировало с нормализацией скорости кровотока в глубоких венах и увеличением гемодинамического резерва. Все это позволяет рекомендовать L-лизин эсцинат для использования в комплексной терапии пациентов с ХЦВН.