Энтеровирусные инфекции (ЭВИ) более 100 лет являются одной из актуальных проблем неврологии. Первоначально она касалась только одного заболевания — детского спинального паралича, учение о котором постепенно расширилось до представлений об остром эпидемическом полиомиелите (болезнь Гейне—Медина) и полиовирусной инфекции. В настоящее время, помимо полиовирусов I, II, III, таксономия энтеровирусов человека включает более 100 других серотипов [1—3].

История серозного менингита при ЭВИ как эпидемического заболевания началась в послевоенный период [4]. Массовое распространение ЭВИ хронологически оказалось тесно связано [5, 6] с началом и ходом мероприятий по профилактике полиомиелита и последующей ликвидации вначале «диких», а затем и вакцинных штаммов полиовирусов в рамках программы ВОЗ [7].

М.Б. Цукер [8] отмечала, что у многих с больных ЭВИ с серозным менингитом наблюдались легкие рассеянные и быстро преходящие органические симптомы в виде повышения и неравномерности сухожильных рефлексов, симптома Бабинского, легкого периферического пареза мышц лица, нистагма, нерезко выраженной атаксии. Однако все эти симптомы были нестойкими и проходили через несколько дней. При больших вспышках (индекс заболеваемости 2000 и более на 100 тыс. населения) только в отдельных тяжелых случаях на высоте температурной реакции имели место спутанность сознания, бред, генерализованные тонико-клонические судороги [9]. Однако такие клинические формы, как энтеровирусный энцефалит, особенно при групповых заболеваниях, не были отмечены «старыми врачами, обладающими большим опытом и наблюдательностью» [4, 8—11]. Современные отечественные [12—18] и зарубежные [19—31] авторы, описывающие вспышки, вызванные энтеровирусами различных типов, регистрируют только одну форму поражения ЦНС при ЭВИ — серозный менингит.

После массовых прививок живой полиовирусной вакциной из штаммов Сэбина общая заболеваемость полиомиелитом резко снизилась, главным образом за счет почти полного исчезновения среди привитых классических форм этой болезни, оставляющих тяжелые последствия [32, 33]. Однако на фоне стойкого эпидемиологического благополучия, даже среди многократно получивших вакцину Сэбина детей, продолжали регистрироваться спорадические паралитические заболевания с нормальным составом цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и чаще безлихорадочным течением, клинически диагностируемые как легкие спинальные формы полиомиелита [32—34]. Было показано, что часть из них, так называемые полиомиелитоподобные заболевания, вызывается вирусами Коксаки и ECHO [32—35]. Наряду с легкими парезами, которые клинически характеризуются доброкачественностью течения и быстрым (в течение 2 мес) восстановлением [34, 35], кишечные вирусы могут вызывать и тяжелые паралитические формы [36]. Крупная вспышка в 1975 г. в Болгарии была вызвана энтеровирусом 71. С мая по сентябрь было зарегистрировано 705 случаев заболевания, в том числе 545 — с менингитом, 149 — паралитических, из них 44 — летальных [1, 36].

Для диагностики ЭВИ в 50-е годы ХХ века были разработаны надежные методы выделения, его идентификации, выявления антител вируса в культуре клеток [1, 37]. В последние 20 лет наряду с вирусологическими широко применяются молекулярно-биологические методы диагностики ЭВИ: а) полимеразная цепная реакция (ПЦР), позволяющия обнаружить РНК возбудителя, б) молекулярно-эпидемиологический анализ, основанный на результатах секвенирования (определение нуклеотидных последовательностей РНК) участка генома VP 1. Эти методы позволяют установить филогенетические связи (родство) вирусов, выделенных от больных в разных странах в разные годы на специально построенных филограммах («филогенетические деревья»), и на этом основании судить об их вероятном происхождении и циркуляции изолятов на территории очага и за его пределами [2, 38]. Лабораторным подтверждением диагноза ЭВИ является обнаружение энтеровирусов или их РНК в стерильных образцах ЦСЖ и крови либо в мазках из ротоглотки и образцах фекалий при верифицированой вспышке ЭВИ или характерной для нее клинической картины заболевания. Возможно также выявление энтеровирусов или их РНК в двух пробах нестерильных клинических материалов разных типов [39].

Существование группы так называемых неполио-энтеровирусов было доказано соответственно в 1948 г. (вирусы Коксаки) и 1950-х гг. (ECHO), и тем не менее за истекшие 60 лет клиницисты не имеют в Международной классификации болезней (МКБ) специальной, полноценно разработанной рубрики для учета и регистрации этой болезни. Необходимо привлечь внимание к особенностям энтеровирусных инфекций. При их распознавании одним из важнейших методов является исследование ЦСЖ, отказ от которого может служить барьером для постановки истинного диагноза, определения формы болезни, объема и сроков проведения лечения в стационаре, дифференциального диагноза и прогноза. В литературе широко представлены сведения о цитологических изменениях, обнаруживаемых в ЦСЖ, однако лишь в единичных работах [40, 41] имеются удовлетворительные доказательства многочисленности вариантов клеточного состава. Накопление полноценных клинико-вирусологических данных по этому вопросу важно в связи с гетерогенностью популяции и достаточно частой сменой типов циркулирующих энтеровирусов [38], что, вероятно, определяет различия в клинических материалах, полученных разными авторами в разное время на разных территориях.

Цель исследования — сопоставление особенностей клинической картины и изменений состава ЦСЖ у детей с подтвержденными лабораторно ЭВИ и менингитом.

Материал и методы

Наблюдали 97 больных, в числе которых были 51 мальчик и 46 девочек.

Распределение 97 больных по возрасту было следующим: 2,5—3 года — 4 человека, 4—5 лет — 8, 6—10 лет — 31, 11—14 лет — 54. Большинство из них были госпитализированы в специально развернутое для этих целей в период сезонного подъема заболеваемости отделение в июле—августе 2013 г. Кроме того в разработку были включены данные о наблюдавшихся в другом отделении 2 подростках, 1 ребенке и 1 взрослой больной (22 лет) по материалам архива.

У пациентов изучали эпидемиологический анамнез; проводили клиническое неврологическое и общепринятое лабораторное и инструментальное обследование (общий анализ крови и мочи, рентгенография грудной клетки, придаточных пазух носа, по показаниям — электрокардиография, биохимический анализ крови).

Биоматериалом для исследования на наличие энтеровирусов служили образцы фекалий и ЦСЖ. Диагноз ЭВИ подтверждали с помощью набора реагентов Амплисенс Entero-virus-FL (Россия) для обнаружения РНК энтеровирусов при проведении ПЦР. Определение генотипа энтеровирусов проводили в лаборатории по мониторингу за возбудителями ОКИ в ЦНИИ эпидемиологии.

Гемограмму подсчитывали рутинным способом, используя мазки крови, окрашенные по Романовскому. Лейкоцитоз выражали в ед. в мм³.

Подсчет клеток в ЦСЖ проводили традиционным методом в камере Фукса—Розенталя. Цитоз выражали в 3 мкл (3 мм³).

Действующие в соответствии с законодательством Российской Федерации санитарно-эпидемиологические правила (СП 3.1.2950 — 11 [39]) специально оговаривают, как следует квалифицировать диагноз по степени достоверности, подразделяя на «подозрение на ЭВИ» при наличии лихорадки и одного или нескольких клинических симптомов (респираторный, герпангина, афтозный стоматит с экзантемой, менингеальные симптомы, миалгия, гастроэнтерит и др.); «вероятную ЭВИ» при наличии перечисленных характерных клинических проявлений и связи заболевания с зарегистрированным эпидемическим очагом; «подтвержденную ЭВИ» при наличии клинических и положительных данных обязательного лабораторного обследования.

С учетом приведенных рекомендаций и обнаруженных при исследовании изменений ЦСЖ, который был проведен в 53 случаях, включая взрослую больную, диагноз «ЭВИ, менингит» был установлен у 42 больных, синдромальный диагноз «ЭВИ, менингизм» — у 2, синдромо-логический диагноз и «менингит неуточненной этиологии» — у 9 (у 8 детей и 1 взрослый больной).

Результаты и обсуждение

Результаты обследования и наличие изменений в ЦСЖ, характеристика клинических проявлений и особенностей ЦСЖ у больных двух выделенных диагностических групп — с ЭВИ и заболеваниями неуточненной природы приведены в табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных по клинической характеристике ЭВИ и заболеваний неуточненной природы

В 7 случаях исследование ЦСЖ не проводилось и диагноз ЭВИ был поставлен ввиду наличия у детей двух практически патогномоничных клинических синдромов этого заболевания — везикулярных фарингита (ЭВФ) и стоматита с экзантемой (ЭВСсЭ).

Правомерность диагноза ЭВИ по клиническому и эпидемиологическому критерию подтверждают данные обследования других 7 детей (6 — из зарегистрированного эпидемиологического очага) с однотипной клинической картиной, у которых были обследованы пробы фекалий и во всех образцах выявлена РНК энтеровирусов, а уровень вирусной нагрузки позволил провести генотипирование изолятов. У 2 детей из этой группы (Ф. 9 лет и Ж. 13 лет) одновременно заболели ЭВИ в той же форме (табл. 2) соответственно брат и сестра, которым диагноз был выставлен на основании клинических данных. Как видно из табл. 2, у больной М. при цитозе 7/3 ПЦР в ЦСЖ была отрицательной, а у больной С. с цитозом 5/3, но преобладанием нейтрофилов — положительной. Эти 2 случая квалифицировались как «ЭВИ, менингизм».

Таблица 2. Результаты выявления РНК энтеровирусов в образцах клинического материала и их генотипирование

Примечание. * — дети из одного эпидемического очага; ** — одновременно заболели брат и сестра; + — результат положительный; — — результат отрицательный.

В отдельную подгруппу были выделены 42 больных (39 детей и 3 подростка) с ЭВИ и наличием воспалительных изменений в ЦСЖ (см. табл. 1). Большинство больных поступили в стационар до 5-го дня болезни, соответственно в эти сроки у них была исследована ЦСЖ, в том числе у 23 детей на 1—2-е сутки остро без предшественников начавшегося заболевания или на 1—2-й день с момента присоединения общемозговых симптомов при двухволновом течении при начале с «малой болезни» (лихорадочное состояние без каких-либо специфических признаков). Состояние больных при поступлении в больницу было средней тяжести у всех больных; при этом 23 — оставались активными, тогда как 18 детей и 1 подросток лежали, избегая усиления головной боли. На госпитализацию больных направляли преимущественно (21 человек) с диагнозами «острая респираторная инфекция (ОРВИ) с явлениями менингизма», «ОРВИ, серозный менингит». С подозрением на серозный менингит поступили 8 больных, ОРВИ, контакт по менингиту — 5, ОРВИ, энтеровирусный менингит — 3, ОРВИ, лакунарная ангина, токсическая форма гриппа — 3, ОРВИ, кишечный синдром — 2. Это обычная картина, свидетельствующая о необходимости анализа расхождений диагнозов направивших лечебно-профилактических учреждений [41]. Первыми признаками болезни были лихорадка (у 28 больных), головная боль (у 32), тошнота, рвота (у 9), сухой кашель, насморк (у 6), боли в горле (у 3), боли в животе (у 2), жидкий стул (у 2), боли в мышцах (у 1), слабость (у 1). К концу 1-х суток — на 2—3-й день болезнь достигала своего пика, за исключением 7 детей, у которых общемозговые симптомы (головная боль, тошнота, рвота) появлялись или резко усиливались (при двухфазном течении) на 4—5-й день. Повышение температуры тела до 38 °C было отмечено у 9 детей, от 38 до 39 °C — у 17 и выше 39 °C — у 16. Лихорадочный период продолжался до 3 дней у 25 больных, 4—5 дней — у 8, 7 дней — у 1, а при двухволновом течении — примерно 1 сут в начале и 2—3 дня на пике болезни. Параллельно с этим быстро улучшалось общее самочувствие и состояние пациентов. Признаки интоксикации отмечались более чем в ¹/₃ случаев. Явными признаками ЭВИ были жалобы на редкий сухой кашель, небольшой насморк, иногда боли в горле или охриплость голоса, а при осмотре — умеренная гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, миндалин, реже — зернистость на слизистой оболочке дужек мягкого неба и задней стенки глотки — явления везикулярного фарингита. Реже наблюдалось отчетливое увеличение миндалин. Длительность катаральных явлений при ЭВИ без осложнений — 5—7 дней. У 16 детей старшего возраста отмечались признаки одно- или двустороннего воспаления верхнечелюстных пазух, у 5 — налеты белого цвета на небных дужках, миндалинах, у 1 — картина фолликулярной, у 2 — лакунарной ангины вследствие активации вторичной бактериальной флоры. Увеличение подчелюстных, шейных лимфатических желез, обычно до 1 см, выявлено у 23 больных. У большинства детей нарушений функций сердечно-сосудистой, пищеварительной и выделительной систем не было. В общих анализах мочи часто определялись положительные кетоновые тела. Боли в животе отмечались у 6 больных, жидкий стул — у 4.

Общемозговые симптомы и положительные менингеальные знаки были отмечены у 8 человек (см. табл. 1) с плеоцитозом при заболеваниях неуточненной природы. Менингеальные симптомы, если не развивался постпункционный синдром, редко у кого держались позже 4—5-го дня болезни. Нарушения сознания, судорог, признаков очагового поражения нервной системы не было ни у одного из наблюдавшихся нами больных.

Из 42 больных с лабораторно подтвержденной ЭВИ и менингитом при первичном исследовании плеоцитоз был от 19 до 3056 клеток в 3 мм³. ЦСЖ была практически у всех бесцветной, прозрачной, при количестве клеток в 3 мм³ более 1000 — слабо-сероватой, опалесцирующей. Яркой особенностью ЭВИ являлась нейтрофильная фаза плеоцитоза (количество нейтрофилов 55—69% у 8 больных при цитозе 90—3056 клеток в 3 мм³ и 77—97% у 15 больных при цитозе 114—2300 клеток в 3 мм³), обнаруженная в острейшем периоде у 9 из 14 детей из эпидемиологического очага и 14 из 28 больных, поступивших из других мест, т.е. более чем у ¹/₂ пациентов с ЭВИ и менингитом. Позже 5-го дня при однофазном и 5—7-го дня — двухволновом течении этот феномен не встречался. Небольшое повышение содержания белка до 0,66 г/л в начале заболевания было отмечено только у 3 детей с цитозом 240—1200—3056 клеток в 3 мм³. Содержание глюкозы в ЦСЖ у всех было нормальным — от 2,4 до 4,2 ммоль/л. Высокий процент (60—98%) нейтрофилов отмечался ранее в литературе [40]. Эта особенность известна и при полиовирусной инфекции. Сопоставимый с нейтрофильным цитозом при бактериальных инфекциях, такой цитоз может создавать дополнительные трудности дифференциальной диагностики, особенно при резких изменениях клеточного состава выше 2000 (в литературе не исключается возможность цитоза при ЭВИ до 10 000 клеток в 3 мм³ [40]) и содержании белка, превышающем 0,99 г/л.

Контрольное исследование ЦСЖ было проведено у 32 детей, во всех случаях отмечалась положительная динамика. У 2 детей на 14-й день болезни оставался цитоз 207 и 264 клетки в 3 мм³ (при первом исследовании был соответственно 2300 и 720), у 3 на 16—17-й день — от 106 до 137 клеток в 3 мм³. У остальных больных в эти же сроки количество клеток, преимущественно лимфоцитов, было ниже 100, в том числе у 9 — менее 30, у 5 — менее 10 в 3 мм³. В качестве особых наблюдений можно привести данные динамики клеточного состава ЦСЖ по дням болезни у больных Д. (на 2-й день 30, на 12-й — 66), М. (на 2-й день 38, на 9-й — 232, на 23-й — 12), И. (на 1-й день 520, на 7-й день — 41 (клетка в 3 мм³). У ребенка У., 13 лет, с максимальным цитозом 3056, при повторной люмбальной пункции на 15-й день болезни было получено 40 клеток в 3 мм³ (антибиотики лечащим врачом не назначались).

Характерной чертой ЭВИ представляется наблюдавшаяся в этой группе больных картина периферической крови: изменения касались самого лейкоцитоза, достигавшего 10,9—13,8×10⁹/л у 12 больных, 14,4—18,7×10⁹/л — у 7, и особенно значительного сдвига формулы влево за счет увеличения количества палочко- (п) и сегментоядерных (с) лейкоцитов, в сумме составлявших 83—90% клеток. Такой же сдвиг формулы крови был отмечен у детей с лейкоцитозом: 7×10⁹/л (п — 2%, с — 83%), 8,2×10⁹/л (п — 10%, с — 79%), 9,1×10⁹/л (п — 8%, с — 73%), и 1 ребенка с лейкопенией 3,9×10⁹/л (п — 5%, с — 83%). У детей с сопутствующими гайморитом или ангиной лейкоцитоз мог составлять до 9×10⁹/л.

У 8 больных из группы с менингитом неуточненной природы (см. табл. 1), у которых ПЦР с ЦСЖ была отрицательной, общеинфекционный синдром, катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, выраженность общемозговых симптомов, частота обнаружения менингеальных знаков, характер плеоцитоза с такой же нейтрофильной фазой у ¹/₂ детей, сроки и полнота нормализации состава клеток, ряд других особенностей не отличались от указанных выше.

Благоприятный прогноз в отношении большинства клинических проявлений ЭВИ, отсутствие средств специфической терапии позволяют рекомендовать соблюдение постельного режима на период высокой лихорадки, выраженных общемозговых симптомов. При наличии менингеальных симптомов (ригидность шейных мышц, симптомы Кернига, Брудзинского), многократной рвоты дети сами предпочитают лежать. В остальном можно ограничиться назначением простых мероприятий: дробного питья, щадящей диеты, полоскания рта 1% раствором фурациллина, использованием капель в нос (нафтизин, протаргол), болеутоляющих и жаропонижающих препаратов. Из патогенетических средств назначают антигистаминные (диазолин), дегидратацию (диакарб по схеме 3 дня, одновременно — аспаркам), противорвотные (церукал). Антибактериальная терапия показана при наличии подтвержденных очагов вторичной бактериальной флоры (синусит, ангина, острый бронхит, инфекции мочевыводящих путей).

В среднем число койко-дней составило в группе ЭВИ — 6, в группе с неуточненной природой заболевания — 5,4, у больных ЭВИ с менингитом — 15 (на 10—13-й день болезни выписаны 10 детей, на 14—17-й — 27 и на 19— 24-й — 4).

Одно наблюдение заслуживает особого внимания. Девочка П., 10 лет, поступила на 3-й день болезни, люмбальная пункция по техническим причинам была выполнена только на 7-й день. В анализе ЦСЖ цитоз составил 270 клеток в 3 мм³, лимфоцитов — 83%: ПЦР с ЦСЖ дала отрицательный результат. У заболевшей и поступившей одновременно с ней средней сестры, 13 лет, на 4-й день цитоз был 400 клеток, лимфоцитов — 75%, но ответ ПЦР — положительный. Далее заболела старшая сестра, 22 лет, которая была с ними в контакте дома 3 дня, с характерной симптоматикой, гиперемией и зернистостью задней стенки глотки, цитозом на 2-й день болезни в 176 клеток в 3 мм³, лимфоцитов — 54%. При контрольной пункции на 16-й день болезни у средней сестры в ЦСЖ было всего 6, у младшей — 32 клетки в 3 мм³.

При групповых заболеваниях (как правило, в детских коллективах) клинико-эпидемиологические особенности болезни способствуют правильной оценке этиологии заболевания до вирусологического и серологического обследования и доказывают, какое «ОРВИ» в разгар лета, в эпидемиологический сезон ЭВИ, протекает с явлениями катара верхних дыхательных путей, характерным везикулярным фарингитом у части больных, общемозговой симптоматикой, менингеальными знаками, наличием плеоцитоза в ЦСЖ. Отечественными авторами еще в середине ХХ века было показано [36, 42], что наряду с ЭВИ, протекающими с клиникой серозного менингита, обычно в июле—августе резко возрастала заболеваемость, регистрировавшаяся под диагнозом гриппа, имевшая ту же сезонность и возрастную характеристику. Важно, что отсутствие противоэпидемических мероприятий в начале вспышки по отношению к больным с так называемым гриппом, являвшимся более легким проявлением инфекции, было фактором, препятствующим купированию вспышки (цит. по [42]).

Уже в первых работах, посвященных изучению ЭВИ [10, 40], было показано, что у 15—30% пациентов с плеоцитозом в ЦСЖ могло не быть ни одного менингеального симптома. В разгар эпидемического сезона необходимо проведение люмбальной пункции, чтобы поставить диагноз в ранние сроки и оценить роль больного как источника заражения ЭВИ. Во всех неясных случаях, случаях лихорадки и «менингизма», протекающих в течение 3—4 дней, необходимо делать повторные контрольные люмбальные пункции, что согласуется с общепринятыми нормами в клинике нервных и инфекционных болезней.

Одним из нерешенных остается вопрос о формулировании (содержание) клинического диагноза при ЭВИ. Заключительный клинический диагноз больным мы формулировали по образцу «ЭВИ, назофарингит, серозный менингит», перечисляя после указания основного заболевания его проявления. Действующая МКБ-10 [43] и соответственно все отечественные программы ориентированы в этом вопросе на синдромологический подход, что создает явные затруднения. Рубрики, классифицирующие частные проявления этого заболевания, разбросаны по семи разделам и характеризуют их (особенно если рассматривать исторические названия: «малая болезнь», «плевродиния (болезнь Борнхольма)», «бостонская болезнь» и т.д.) как особые, не связанные друг с другом болезни.

Наши предложения сводятся к необходимости выделения в рамках уже готовящейся МКБ-11 специальной трехзначной рубрики, где были бы представлены все основные формы этой инфекции (табл. 3). Основанием для такого решения является то, что если отдельные ее формы и встречаются в чистом виде, то случаи ЭВИ с менингитом относятся к числу комбинированных форм патологии, при которых (особенно при двухволновом течении) менингеальный синдром, плеоцитоз ЦСЖ сочетаются с картиной катарального синдрома, везикулярного фарингита, кишечного синдрома и т.п. Выбор рубрики В 10 обусловлен прежде всего тем, что она, как и следующие за ней в МКБ-10 рубрики В 11 — В 14 — резервные. Важным окажется и местоположение новой рубрики в окружении большинства часто встречающихся детских инфекций (от ветряной оспы, кори до гепатита А) и вблизи рубрик, которые в старой редакции МКБ [43] были выделены для обозначения таких ярких проявлений ЭВИ, как «везикулярный стоматит с экзантемой» (В 08.4) и «афтозный (везикулярный) фарингит» (В 08.5). В таком виде она будет понятна врачам разных специальностей, обеспечит преемственность в обследовании больных, чего не может дать органопатологический подход, будет учитывать исторический аспект изучения ЭВИ.

Таблица 3. Предложение об изменениях в МКБ-11

Примечание. Шифры, помеченные звездочкой, в МКБ-11 должны быть исключены.