Имеется достаточно большое количество фактов, свидетельствующих об участии реакций иммунной системы в патогенезе шизофрении, которые нашли отражение в ряде обобщающих публикаций [1—3]. Были выявлены, в частности, изменения активности клеточных факторов врожденного (естественный) иммунитета, который является первой линией защиты организма человека и животных от разного рода внешних и внутренних чужеродных воздействий. В ряде работ было установлено снижение при шизофрении таких показателей естественного иммунитета, как цитотоксическая активность лимфоцитов натуральных киллеров (ЦА НК) и фагоцитарная активность (ФА) нейтрофилов [4, 5]. Известно, что это может приводить к нарушению элиминации чужеродных агентов и постепенному накоплению их в органах и тканях, с которыми организм больного начинает бороться с помощью активации механизмов приобретенного иммунитета. По данным ряда авторов [6—9], указанные изменения выявляются у больных шизофренией уже на стадии первого приступа эндогенного психоза. Речь идет о больных, относящихся к группам «высокого» и «ультравысокого» риска развития эндогенного психоза, у которых выявляется субклиническая позитивная психопатологическая симптоматика на фоне наследственной отягощенности психическими расстройствами [10]. Заметим, что наличие таких «продромальных» психических расстройств, как «симптомы риска по развитию эндогенных психозов», в частности шизофрении, признают многие авторы [11—13].

Во многих работах в области психоиммунологии закономерно ставится вопрос, предшествуют ли указанные изменения возникновению шизофрении или являются следствием патологического процесса.

Цель настоящего исследования — изучение у больных юношеского возраста с непсихотическими психическими расстройствами с высоким риском манифестации эндогенного психоза (шизофрения, шизоаффективный психоз) клеточных факторов естественного иммунитета с учетом влияния терапии.

Обследовали 35 больных мужского пола в возрасте от 17 до 23 лет (средний — 19,8±0,4 года). Все больные были впервые госпитализированы в отделение психических расстройств юношеского возраста (рук. — д-р мед. наук. В.Г. Каледа) Отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний (рук. — акад. РАН А.С. Тиганов) Научного центра психического здоровья.

Критериями включения в исследование были юношеский возраст, наличие хотя бы одного из позитивных симптомов по шкале SOPS (The Scale of Prodromal Symptoms), отсутствие психотической симптоматики, а также ранее перенесенных психотических приступов, органических психических расстройств, алкоголизма, наркомании, умственной отсталости, а также клинически значимой соматической или неврологической патологии.

Диагностическая оценка состояния больных была адаптирована к критериям МКБ-10. В соответствии с ними пациентов разделили на три группы: 1-я группа (13 человек) — расстройство настроения (рубрика F31.4; F32, кроме F32.2; F33, кроме F33.3); 2-я группа (14 человек) — расстройства личности (F60); 3-я группа (8 человек) — шизотипическое расстройство (вялотекущая щизофрения, рубрика F21).

Контрольную группу составили 15 психически и соматически здоровых мужчин, по возрасту соответствовавших обследованным больным.

Упоминавшаяся выше шкала SOPS [14, 15] предназначена для выявления скрытой или кратковременной шизофреноподобной симптоматики. Она является «непсихотическим» аналогом шкал PANSS и BPRS и позволяет оценить степень выраженности симптоматики продромального этапа по позитивным, негативным симптомам, степени дезорганизации поведения и общим симптомам; состоит из 19 пунктов, каждый из которых градуируется от 0 (отсутствие расстройства) до 6 (крайняя степень выраженности).

По клиническим оценкам до лечения у всех больных были выявлены различной степени выраженности неспецифические психопатологические симптомы, соответствовавшие клинической картине доманифестного этапа шизофрении. При этом больные 1-й группы характеризовались менее выраженной по интенсивности субпсихотической симптоматикой (наибольший удельный вес составляли значения по негативной субшкале SOPS) по сравнению с больными в двух других группах. Больные 2-й группы демонстрировали несколько худшие результаты по шкале SOPS по сравнению с больными 1-й группы (p<0,01) в основном за счет более выраженных позитивных симптомов. Наиболее выраженные психопатологические симптомы, свойственные эндогенным психозам, были у больных 3-й группы (статистически значимые различия были как по суммарному баллу по шкале SOPS, так и по выраженности симптомов позитивных и дезорганизации поведения) по сравнению с больными 1-й группы (р<0,05), а также по выраженности негативных симптомов по сравнению с больными 2-й группы (р<0,05).

Иммунологические исследования были проведены в лаборатории клинической нейроиммунологии (рук. — профессор Г. И. Коляскина) Научного центра психического здоровья.

В сыворотке периферической крови больных и здоровых определяли ФА, которую оценивали с помощью фагоцитарного индекса (ФИ) и фагоцитарного числа (ФЧ), а также определяли ЦА Н.К. Соответствующие методы были описаны в предыдущих публикациях [4, 16]. ФИ оценивали в процентах по пропорции фагоцитирующих клеток среди нейтрофилов; ФЧ рассчитывали по среднему количеству латексных частиц, абсорбированных единичной фагоцитирующей клеткой. ЦА НК лимфоцитов определяли в цитотоксическом тесте по разработанной нами методике, основанной на подсчете в процентах количества оставшихся не деградированными после контакта с НК лимфоцитами клеток-мишеней К-562 на многофункциональном счетчике и анализаторе клеток Multisizer MS-4 («Beckman Coulter», США).

Известно, что в иммунной системе человека имеется большое количество компенсаторных механизмов, позволяющих сохранять длительное время ее функционирование на нормальном уровне. Моноциты, как и НК клетки, могут осуществлять цитотоксический эффект с помощью контактного взаимодействия с мишенями [17]. Кроме того, многие авторы рассматривают их как клетки, регулирующие уровень функционирования естественной цитотоксичности НК лимфоцитов у здоровых и больных при разных формах патологии [18, 19]. Принимая это во внимание, использованные в настоящей работе методы были дополнены изучением влияния моноцитов на ЦА НК лимфоцитов больных. С этой целью культуры клеток в цитотоксическом тесте ставили в двух вариантах: с моноцитами и без них. Для удаления моноцитов из культуральной взвеси мононуклеарных клеток (моноциты + лимфоциты) последние инкубировали в пластиковых чашках Петри при 37 °C 1 ч 30 мин. В течение этого времени моноциты, обладающие адгезивными свойствами, оседали на дно чашки и прилипали к нему [20], а в супернатанте оставались лимфоциты, которые собирали и использовали для постановки варианта метода без моноцитов [21, 22].

Больных обследовали дважды: при поступлении в стационар и после проведенного лечения при выписке на этапе редукции психических расстройств.

Статистический анализ проводили, используя программу Statistica, версия 6 («Statsoft Inc.», США) с использованием t-критерия Стьюдента для зависимых и независимых переменных. Корреляционный анализ проводили с использованием r-критерия Спирмана. Оценку статистической значимости связи между изучаемыми показателями определяли по двустороннему точному критерию Фишера (Fisher Exact Test 2-tailed).

Результаты проведенных исследований представлены в табл. 1. Из нее можно видеть, что при обследовании до лечения у больных 3-й группы выявлялось статистически достоверное снижение пропорции фагоцитирующих клеток, т. е. показателя ФИ по сравнению со здоровыми (p<0,05), при этом в 1-й и 2-й группах величина ФИ статистически значимо от контроля не отличалась. Значение Ф.Ч. до лечения не отличалось от контроля ни в одной из трех групп больных. При этом проведение корреляционного анализа позволило обнаружить выраженную отрицательную корреляционную связь между значениями ФИ и ФЧ в 1-й и 3-й группах (r= –0,85, p<0,001 и r= –0,83, p<0,01 соответственно). Это означает, что снижение пропорции фагоцитирующих клеток компенсировалось их повышенной активностью и, напротив, высокий уровень ФИ сопровождался сниженной активностью единичной фагоцитирующей клетки.

В 1-й и 2-й группах до лечения уровень ЦА НК был достоверно снижен по сравнению с контролем (p<0,001), тогда как в 3-й группе значение этого показателя от контроля не отличалось (см. табл. 1). Важно, что в 3-й группе до лечения была выявлена отрицательная корреляционная зависимость между уровнем ЦА НК и ФИ (r= –0,83, p<0,05).

Полученные данные могут свидетельствовать о существовании у больных с наиболее выраженными психическими расстройствами (3-я группа) реципрокных взаимоотношений между значениями ФИ и ЦА НК, что подтверждают результаты, полученные после лечения (см. табл. 1): сниженный до лечения уровень ФИ (p<0,05) после терапии повышался до контрольного значения, а уровень ЦА НК, до лечения не отличавшийся от контроля, напротив, достоверно снижался (p<0,05).

В 1-й и 2-й группах больных существенных изменений изученных иммунологических показателей при обследовании после лечения выявлено не было (см. табл. 1).

При оценке состояния больных до и после терапии, проводимой по данным ряда психометрических шкал, была отмечена редукция общих, позитивных, негативных симптомов и дезорганизации поведения. Было выявлено статистически значимое снижение баллов как по всей шкале SOPS (р<0,001), так и ее субшкалам (р<0,05). При этом наиболее полная редукция психопатологической симптоматики была достигнута у больных 1-й группы по сравнению со 2-й и 3-й группами (p<0,01 и p<0,001 соответственно), наименее выраженную редукцию наблюдали у больных 3-й группы. Все пациенты 3-й группы имели высокий риск манифестации эндогенных психозов.

Индивидуальный анализ, проведенный у больных до лечения, выявил в каждой из трех групп больных существенные колебания изучаемых иммунологических показателей. Для получения выборок с более высокими или низкими их значениями больные были разделены относительно медианы на две подгруппы: с низкими или высокими уровнями ФИ и ЦА НК. В результате такого подхода пациенты распределились в обозначенные подгруппы с нормальным распределением значений каждого из показателей со статистически выраженными различиями между подгруппами по каждому из них (p<0,001). Оценка соотношения ФИ и ФЧ в подгруппах больных с низким и высоким относительно медианы уровнем ФИ (значение медианы равно 26,0) приведена в табл. 2. До лечения в подгруппе с низким по отношению к медиане уровнем ФИ значение ФЧ было достоверно повышено по сравнению с контролем (p<0,01). После лечения происходила инверсия значений показателей: в подгруппе больных с низким уровнем ФИ он достоверно повышался, а уровень ФЧ, напротив, с высокой степенью достоверности снижался по сравнению с их значениями до лечения (p<0,001). Отметим, что в этой подгруппе больных была выявлена положительная корреляционная связь между выраженностью симптомов, оцениваемых по шкале SOPS, и уровнем ФЧ (r=0,54; p<0,05), что соответствует результатам, полученным в 3-й группе больных с наиболее выраженными психическими нарушениями и низким уровнем Ф.И. Это дает основание предположить, что по мере утяжеления психического состояния пациентов происходит снижение пропорции фагоцитирующих клеток (т.е. ФИ). При этом для восстановления в целом ФА нейтрофилов иммунная система запускает, по-видимому, процесс более активной работы единичной фагоцитирующей клетки, что со временем может привести к истощению ресурсов и выключению ее из процесса фагоцитоза. В итоге это может уменьшить пропорцию фагоцитирующих клеток, что было отмечено в 3-й группе больных.

Оценка уровня ЦА НК в подгруппе больных с низким относительно медианы уровнем ФИ показала, что до лечения он был высоким, т. е. не отличался от контроля, тогда как после лечения достоверно снижался (p<0,05). Эти данные подтверждают результаты, полученные в 3-й группе больных, согласно которым высокому уровню ЦА НК у больных соответствовал низкий уровень ФИ.

Следует отметить, что в подгруппе больных с исходно высоким (на уровне контроля) уровнем ФИ значение ФЧ не изменялось как до, так и после лечения.

Полученные данные могут свидетельствовать о существовании определенной связи между значениями ФИ и Ф.Ч. Для оценки достоверности связи между этими показателями использовали тест χ² с определением достоверности по точному критерию Фишера в общей группе больных. После кросстабуляции и проведения теста χ² в подгруппах больных с низкими и высокими значениями ФИ и ФЧ достоверность по точному критерию Фишера была равна р=0,00002, корреляция по Спирмену –0,79; p<0,001. Таким образом, с высокой степенью достоверности подтверждено существование у обследованных больных с непсихотическими психическими расстройствами выраженной отрицательной связи между исследуемыми параметрами, т. е. большему значению уровня ФИ соответствовало меньшее значение ФЧ, и наоборот. Другими словами, данные, полученные с применением дополнительных статистических методов обработки результатов с использованием теста χ², подтвердили существование у больных с высоким риском по шизофрении на доманифестном этапе механизма, позволяющего компенсировать снижение пропорции фагоцитирующих нейтрофилов за счет повышения активности каждой отдельной фагоцитирующей клетки, т. е. уровня ФЧ.

Анализ значений ЦА НК, проведенный до лечения отдельно в подгруппах больных с низким и высоким относительно медианы ее уровнем (значение медианы 29,3), показал (табл. 3), что в подгруппе с низким уровнем после лечения он достоверно возрастал (p<0,01) и уже не отличался от контроля. Напротив, в подгруппе с высоким относительно медианы уровнем ЦА НК после лечения отмечено достоверно выраженное его снижение по сравнению со значением до лечения и в контроле (p<0,05). При этом у больных в этой подгруппе до лечения выявлялась сильная отрицательная корреляционная связь между ЦА НК и ФИ (r= –0,88; p<0,001) и положительная — между ЦА НК и ФЧ (r= –0,76; p<0,01).

Результаты изучения влияния моноцитов на ЦА НК приведены в табл. 3. Они показали следующее: в подгруппе больных с высоким относительно медианы уровнем ЦА НК ее значение в культуре клеток с моноцитами не отличалось от контроля, тогда как в культуре клеток без моноцитов уровень ЦА НК был достоверно снижен по сравнению с его значением как в контроле, так и в культуре клеток с моноцитами (p<0,05). Полученные данные свидетельствуют, что моноциты принимают участие в формировании ЦА НК лимфоцитов. Эти результаты соответствуют данным литературы [23, 24], согласно которым между НК-клетками и моноцитами существует взаимовлияние, которое представляет собой образец реципрокного взаимодействия между рецепторами на уровне клетка—клетка, запускающего активацию НК лимфоцитов с помощью цитокинов, синтезируемых моноцитами.

В связи с приведенными выше данными следует отметить, что существует исследование W. Beumer и соавт. [25], в котором была выявлена активация моноцитов у пациентов с психическими заболеваниями, в том числе шизофренией, что дало основание авторам отводить этим клеткам ключевую роль в иммунной теории психических заболеваний. К сказанному можно добавить, что в ряде работ [26—28] было высказано мнение, что моноциты и макрофаги могут являться основными регуляторами скрытого иммунного воспаления посредством выделяемых ими цитокинов TNF-α, IL-1, IL-6. До некоторой степени этому соответствуют полученные нами данные, касающиеся подгруппы больных с низким уровнем ЦА НК по отношению к контролю в культурах клеток с моноцитами и без них (p<0,001). Другими словами, можно сказать, что у больных с низким уровнем цитотоксичности моноциты не оказывали никакого влияния на ЦА НК, что, видимо, можно объяснить ингибированием либо рецепторов на поверхности НК клеток, либо продукции моноцитами стимулирующих ЦА НК цитокинов.

Полученные в настоящем исследовании результаты подтверждают существование реципрокных связей между ФИ и ФЧ, а также между ФИ и ЦА НК у больных с исходно низким значением Ф.И. Это свидетельствует о многокомпонентном характере участия факторов естественного иммунитета в оптимизации процессов защиты организма у больных при наличии высокого риска по шизофрении. После лечения имело место существенное снижение показателей SOPS (p<0,001). Этому соответствовала нормализация ФА нейтрофилов, в 61,9% случаев (до лечения — 36,7%), но пропорция больных с нормальным уровнем ЦА НК после лечения была столь же низкой, как и до него (40 и 35% соответственно).

В группах больных с маловыраженными до лечения психическими расстройствами (1-я и 2-я группы) значения ФИ и ФЧ на всем протяжении обследования существенно не отличались от контроля, в то время как уровень ЦА НК был достоверно снижен. Иная картина наблюдалась в 3-й группе: был обнаружен реципрокный характер взаимоотношений между ФИ и ФЧ, а также между ФИ и ЦА НК, что подтверждалось выявленными сильными (0,7<r<0,9) корреляционными связями между этими показателями.

Можно предположить, что у части больных с непсихотическими психическими расстройствами, отражающими высокий риск развития шизофрении, имеют место нарушения функционирования таких звеньев естественного иммунитета, как ФА нейтрофилов и функциональная активность лимфоцитов НК, а также активация моноцитов. Указанные механизмы естественного иммунитета могут играть определенную роль в патогенезе заболевания и служить одним из предикторов дальнейшего развития шизофрении. Высказанное предположение, естественно, должно быть подтверждено в процессе целенаправленного катамнестического обследования больных.

Конфликт интересов отсутствует.