Клинико-энцефалографический синдром дофаминергической недостаточности у пациентов с угнетением сознания после тяжелой черепно-мозговой травмы

Объективная оценка изменений состояния нейрохимических систем, в частности дофаминергической, после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) является актуальной научной проблемой [1, 2]. В литературе показано, что при травме страдают участки наибольшей экспрессии дофаминергических нейронов [3, 4]. Снижение активности дофаминергической системы подтверждено не только многочисленными экспериментальными исследованиями на людях [5] и животных [6, 7], но находит отражение и в неврологическом статусе пациентов с тяжелой ЧМТ (ТЧМТ). Экстрапирамидная форма ТЧМТ была описана В.М. Угрюмовым в 1976 г. [8]. В более поздних работах [9—11] показано, что при снижении активности дофаминергической системы в течение 1-го года после травмы обнаруживаются проявления экстрапирамидного синдрома.

Именно снижение активности дофаминергической системы лежит в основе болезни Паркинсона (БП) и различных видов паркинсонизма, клиническая картина которых подробно описана [12—15]. Основываясь на этих описаниях, совокупные неврологические признаки снижения активности дофаминергической системы в виде повышения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, тремора покоя, гиперсаливации, потливости, сальности кожи, а также снижения произвольной двигательной и психической активности, могут определяться как клинический «синдром дофаминергической недостаточности». Вместе с тем корреляции между вариантами структурного повреждения мозга и клиническими проявлениями этого синдрома, а также выраженность его на разных стадиях восстановления сознания при ТЧМТ подробно не изучены.

Анализ изменений биоэлектрической активности головного мозга в картине ТЧМТ важен как для характеристики функциональных нарушений, так и для понимания процессов компенсации. На основе клинико-нейрофизиологического анализа в общем виде были описаны [16—19] последовательность этапов восстановления психической деятельности и ЭЭГ-маркеры их системного обеспечения. Причем даже в пределах одной формы посттравматического угнетения сознания было выявлено [20] определенное разнообразие изменений ЭЭГ, что указывает на вероятную множественность вариантов структурно-функциональных нарушений, лежащих в их основе. Однако полученные к настоящему времени данные немногочисленных сопоставлений особенностей ЭЭГ и неврологического статуса в динамике ТЧМТ [21] не являются исчерпывающими. В связи с этим оценку функциональной активности дофаминергической системы головного мозга и определение клинико-электрофизиологических показателей ее восстановления можно отнести к числу актуальных как в практическом, так и в теоретическом плане исследовательских направлений при лечении пациентов с ТЧМТ.

Цель работы — определение клинико-электрофизиологических признаков дофаминергической недостаточности в процессе восстановления сознания у пациентов с ТЧМТ.

Задачи работы были следующие: 1) исследовать выраженность клинического синдрома дисфункции дофаминергической системы в динамике восстановления сознания после ТЧМТ; 2) выявить особенности пространственной организации ЭЭГ в динамике восстановления сознания больных с клиническими признаками дофаминергической недостаточности после ТЧМТ; 3) сопоставить выделенные клинико-электроэнцефалографические симптомы дисфункции дофаминергической системы со структурными особенностями травматического повреждения головного мозга; 4) сравнить динамику нейрофизиологических и клинических показателей в группах пациентов, получавших и не получавших препарат амантадина сульфат с доказанным дофаминмиметическим действием.

Обследовали 35 пациентов, 23 мужчины и 12 женщин, средний возраст которых 29±13 лет. Все они перенесли ТЧМТ, сопровождавшуюся коматозным состоянием средней длительности — 17±6 сут. В динамике восстановления сознания у них выявлялись клинические проявления синдрома дофаминергической недостаточности.

Исследование начинали спустя 3 нед и более после травмы и охватывали период от 45 до 495 дней.

Были выделены 17 пациентов (средний возраст — 28±13 лет) (контроль), в курсе лечения которых не использовались препараты с доказанным нейротрансмиттерным действием, а также 18 больных (средний возраст — 29±13 лет), у которых был применен препарат амантадина сульфат (ПК-Мерц) — агонист дофаминергических рецепторов, лечебные эффекты которого были подробно описаны [22]. Амантадина сульфат назначался перорально в дозе от 100 до 400 мг, курсом до 90 дней.

Уровень сознания пациентов оценивали в соответствии с представлениями о стадиях восстановления психической деятельности после комы [16, 17, 23, 24]. Проводили детальную динамическую оценку неврологического статуса, учитывая степень парезов, изменений мышечного тонуса, вегетативных нарушений. Изменения характера и выраженности ригидности и тремора оценивали, используя подшкалы из унифицированной рейтинговой шкалы оценки проявлений паркинсонизма [25], изменения мышечной силы — по 5-балльной шкале оценки мышечной силы [26, 27]. Вегетативные нарушения оценивали по подшкалам для оценки нарушений потоотделения и слюнотечения [28]. Учитывали также признаки внимания (в виде слежения за предметами, фиксации взора). Через 1 год по шкале Глазго оценивали исход травматической болезни [29].

При ЭЭГ-исследовании проводили 18-канальную регистрацию биопотенциалов от симметричных затылочных, теменных, центральных, лобных и височных областей обоих полушарий, а также сагиттальных зон коры по международной схеме 10—20%. Запись выполняли на электроэнцефалографе («Nichon Kohden», Япония) при постоянном времени 0,3 с и фильтре верхних частот 35 Гц; в качестве индифферентных использовали ушные электроды.

ЭЭГ оценивали качественно (визуально) и количественно. Математическая обработка ЭЭГ предварительно отредактированных (безартефактные) отрезков монополярной записи длительностью не менее 60 с проводилась на специализированном программно-вычислительном комплексе Нейрокартограф (МБН, Россия) и включала спектрально-когерентный анализ [30], а также трехмерную локализацию эквивалентных дипольных источников (ЭДИ) отдельных характерных компонентов ЭЭГ [31]. Результаты анализа последних представлялись в виде карт, где источники располагались точками на 8 стандартных срезах головного мозга в соответствии с анатомическим атласом Y. Gambarelly и соавт. [32]. У каждого пациента было выполнено от 3 до 7 ЭЭГ-исследований.

Статистическую обработку данных и клинико-ЭЭГ-сопоставления проводили с использованием статистического пакета программ Statistica 6.0 for Windows. Для сравнения групп по качественным признакам использовали таблицы сопряженности с расчетом критерия χ², а также критерий Краскела—Уоллиса.

У всех обследованных ТЧМТ сопровождалась коматозным состоянием (средняя длительность 17±6 сут). На момент первого клинико-ЭЭГ-исследования сознание пациентов оценивали как кому — в 1 наблюдении, вегетативное состояние — в 11, акинетический мутизм — в 15, мутизм с пониманием речи — в 8 (рис. 1). К концу периода наблюдения вегетативный статус был отмечен у 4 больных, мутизм акинетический — у 3, с эмоциональными реакциями — у 3, с пониманием речи — у 14, дезинтеграция речи — у 8, амнестическая дезориентировка — у 4.

Характерным для всех пациентов в этот период было выраженное проявление всех клинических компонентов синдрома дофаминергической недостаточности (ДН): повышение мышечного тонуса, тремор покоя, гиперсаливация, потливость (сальность кожи) [8, 12, 14, 24, 33]. В процессе динамического наблюдения уменьшалась выраженность вегетативных нарушений (гиперсаливация и гипергидроз), тремора и ригидности.

Динамика клинических симптомов ДН у пациентов за период от 45 до 450 дней показала, что наиболее отчетливые достоверные (p<0,05 по критерию χ²) позитивные изменения касались выраженности тремора и гипергидроза (см. таблицу). Вместе с тем ригидность и тремор не исчезали полностью ни в одном из наблюдений на протяжении длительного времени (до нескольких лет после травмы) на фоне уже частично или полностью восстановившегося сознания, а лишь снижали свою выраженность. Наиболее устойчивым было повышение мышечного тонуса по пластическому типу.

Применение амантадина сопровождалось более быстрым по сравнению с контролем регрессом всех клинических симптомов Д.Н. Если в контрольной группе это составляло в среднем 213,3±15 дней, то в группе с применением препарата — 153,25 ±12,74 дня.

Значительное разнообразие клинической картины ТЧМТ [20] может быть обусловлено многокомпонентностью травматического повреждения головного мозга. Тем не менее анализ данных нейровизуализации у пациентов с ДН позволил нам выделить сочетание зон деструкции мозга, наиболее характерное для данного синдрома: правая и левая лобные доли (52 и 44%), мозолистое тело (31%), подкорковые ядра справа (62%), повреждение базальных отделов полушарий (47%).

Снижению активности дофаминергической системы пациентов с ТЧМТ, проявлявшемуся в клинической картине, сопутствовали специфические изменения биоэлектрической активности головного мозга. Для рисунка ЭЭГ всех пациентов с клиническими признаками ДН характерным было диффузное усиление (доминирование) синхронизированного β-ритма частотой 13—14 Гц, акцентированного в лобных областях, при отсутствии или значительной редукции α-активности (рис. 2, 3). Следует отметить, что наиболее специфичным (статистически значимое) для типа ЭЭГ, представленного на рис. 2, оказалось повреждение базальных отделов (р<0,044). У 19 из 35 больных с более выраженным повреждением подкорковых структур (по данным МРТ), более стойкой картиной синдрома и угнетением сознания (кома, вегетативное состояние, акинетический мутизм) синхронизированная β-активность проявлялась на фоне полиритмичной ЭЭГ и сочеталась с отчетливо выраженным θ-ритмом (см. рис. 3, б), диффузное, зачастую одностороннее усиление которого указывало на большее вовлечение в патологический процесс (раздражение) подкорковых структур мозга. Специфичной для этих наблюдений зоной деструкции по статистике оказалась наряду с подкорковыми ядрами область моста (р=0,053).

ЭДИ β-активности, характерной для ЭЭГ пациентов с развернутой симптоматикой ДН, в 75% случаев были приурочены к области подкорковых ядер, реже — к базальным отделам полушарий (см. рис. 2). При сочетании с θ-активностью источники β-ритма могли локализоваться также в мозжечке.

Наличие β-ритма в паттерне ЭЭГ обследованных больных было устойчивым на протяжении 1 года и более на фоне восстанавливающегося сознания (см. рис. 3).

По данным когерентного анализа ЭЭГ, при наличии диффузных и разнонаправленных патологических изменений межцентральных связей у пациентов с симптомами ДН статистически значимым и стойким во времени было патологическое усиление по сравнению с нормой правополушарных когерентностей, особенно в затылочно-височных отделах, касающееся, в частности, β-активности в диапазоне 13—17 Гц (рис. 4).

Как уже отмечалось, синдром ДН выявлялся на фоне крайне сниженного уровня сознания пациентов. В связи с этим для более четкого определения ЭЭГ-коррелятов синдрома ДН сопоставляли динамику его спектрально-когерентных показателей в наблюдениях с регрессом его неврологических признаков, но без выраженных изменений психического статуса (5 больных), а также у пациентов (13) с преобладанием позитивных изменений в сфере сознания и психической деятельности. Поведение ряда характеристик ЭЭГ (например, мощность и когерентность D- и β-активности) в этих выборках оказалось реципрокным.

Установлено, что для ЭЭГ пациентов с регрессом клинической ДН-cимптоматики наиболее характерно повышение частоты β-активности (с 13—14 до 16—17 Гц) как в паттерне, так и сдвигах доминирующих пиков спектров мощности и когерентности (рис. 5). ЭДИ β-активности зачастую перемещались к базальным отделам полушарий — чаще лобным, реже височным (см. рис. 2, 3), но с частичным сохранением и подкорковых источников (см. рис. 3). Сходной была направленность изменений ЭЭГ у пациентов, принимающих амантадин.

У пациентов с преобладанием позитивных изменений в сфере сознания динамика показателей ЭЭГ отличалась по ряду признаков. Представление этих данных может являться темой отдельного сообщения.

В целом в процессе многомесячного наблюдения динамика сознания у пациентов с ДН была положительной: в 70% случаев отмечено повышение уровня сознания, в 30% — регресс симптоматики в пределах одного уровня сознания (см. рис. 1).

Следует отметить, что динамика уровня сознания значимо не различалась в группах контроля и лечившихся амантадином.

Приведенные нами результаты обследования пациентов с ТЧМТ, сопровождающейся угнетением сознания, подтвердили вариативность их паттерна ЭЭГ [20] и показали возможную обусловленность этой вариативности различиями клинической картины травматической болезни.

Нам удалось, во-первых, выявить у обследованных пациентов недостаточно исследованные при ТЧМТ клинические признаки дисфункции дофаминергической системы; во-вторых, установить сопутствующие им характерные особенности биоэлектрической активности. На фоне развернутого синдрома в паттерне ЭЭГ доминировала β-активность частотой 13—14 Г.с эквивалентными дипольными источниками в мозжечке (при более тяжелом состоянии), области подкорковых ядер и лобно-базальных отделах полушарий. Наличие β-ритма было устойчивым на протяжении 1 года и более на фоне восстанавливающегося сознания, хотя и с несколько изменяющимися характеристиками при регрессе клинических компонентов ДН.

Обнаруженные нами клинические особенности согласуются с представлениями об экстрапирамидной форме ТЧМТ [8], дофаминдефицитных состояниях при ТЧМТ [1, 34] и других заболеваниях ЦНС [12—15].

Выявленные сопутствующие изменения биоэлектрической активности в значительной степени согласуются с данными литературы [35, 36] о нетравматической патологии дофаминергической системы и ее ЭЭГ-маркерах в форме снижения α- и усиления β-активности. Устойчивое сочетание перечисленных выше клинических нарушений и особенностей ЭЭГ позволяет определить их как не описанный ранее посттравматический клинико-энцефалографический синдром дофаминергической недостаточности. Данный синдром выявлялся у обследованных нами пациентов преимущественно в состояниях вегетативного статуса, акинетического мутизма, мутизма с пониманием речи, и лишь в 1 наблюдении на фоне коматозного состояния.

В литературе [37—39] описана важная роль дофаминергической системы в процессах внимания, эмоционального контроля и психической активности. В связи с этим ее критический дефицит у пациентов в вегетативном статусе может быть объяснением не только неврологических симптомов, но и стойких перечисленных выше нарушений психической деятельности, включая внимание как базовый компонент сознания. Однако необходимо учитывать, что клинические признаки синдрома дофаминергической недостаточности (тремор, повышение тонуса по экстрапирамидному типу) часто сохраняются у обследованных больных и при восстановлении всех признаков ясного сознания.

Важным представляется также определение ЭЭГ-признаков, сопровождающих регресс клинических симптомов ДН: нарастание частоты β-ритма от 13—14 до 16—17 Г.и более, уменьшение выраженности θ-активности, а также смещение ЭДИ указанных ритмов от каудальных к апикальным отделам головного мозга. Эта динамика может быть объяснена включением более высоких звеньев дофаминергической системы, а также частичным восстановлением ее регуляции. В плане исследования патогенеза посттравматического синдрома ДН уместно отметить также результаты когерентного анализа ЭЭГ, указывающие на бо́льшую выраженность и устойчивость функциональных изменений β-активности в правом полушарии.

Представленные данные согласуются с полученными ранее, но не нашедшими достаточного объяснения результатами исследований В.М. Гаврилова и соавт. [40] о реципрокности динамики спектрально-когерентных характеристик β1— и β2-активности ЭЭГ пациентов с обратимым и хроническим угнетением сознания после ТЧМТ. В настоящей работе показана сопряженность проявления β-активности ЭЭГ с состоянием дофаминергической системы головного мозга при ТЧМТ, что может способствовать его объективной диагностике, а также оценке эффективности и выяснению механизмов влияния направленных лечебных воздействий.

Последнее подтверждается результатами ЭЭГ, записанной на фоне применения амантадина. Установлено, что по клиническим и ЭЭГ-эффектам действие препарата принципиально не отличалось от направленности изменений при регрессе синдрома в контрольной группе.

Таким образом, сопоставление клинических данных с особенностями пространственной организации ЭЭГ пациентов с длительным нарушением сознания вследствие ТЧМТ позволило выделить совокупности клинико-энцефалографических признаков дисфункции дофаминергической системы мозга. Установлено, что посттравматический синдром ДН более характерен для ранних стадий восстановления психической деятельности (вегетативный статус, акинетический мутизм, мутизм с пониманием речи). Клинической картине синдрома ДН сопутствуют изменения ЭЭГ в виде увеличения выраженности синхронизированной β-активности частотой 13—14 Гц, достоверно усиленной в лобных и передневисочных областях с ЭДИ подкорковой, мозжечковой и лобно-базальной локализации. Регресс синдрома ДН сопровождается учащением β-активности ЭЭГ (от 13 до 16 Г.и более) и смещением ЭДИ от каудальных к апикальным отделам головного мозга. Применение амантадина ускоряет регресс посттравматического синдрома ДН по сравнению с контрольной группой, достоверно не влияя на темпы восстановления психической деятельности.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ (проект 13−04−12061 офи-м).