Сравнение анксиолитического эффекта и переносимости селанка и феназепама при терапии тревожных расстройств

В настоящее время для фармакотерапии тревожных расстройств в основном используются препараты, воздействующие на такие нейрохимические системы мозга, как ГАМК-, серотонин- и адренергическая. До последнего времени наиболее распространенными анксиолитиками являлись бензодиазепиновые транквилизаторы, эффективные в купировании тревоги, но при этом часто оказывающие нежелательное побочное действие в виде седации, миорелаксации, развития толерантности и синдрома отмены. В то же время появлялись данные [1-5] о роли препаратов пептидного происхождения (селанк, семакс), принимающих участие в регуляции процессов, лежащих в основе патогенеза тревожных расстройств и их соматических проявлений.

Проведенные клинические испытания [5-9] подтвердили эффективность и хорошую переносимость селанка в сравнении с бензодиазепиновым транквилизатором медазепамом у больных с генерализованным тревожным расстройством и неврастенией. Лечение селанком других тревожных расстройств до настоящего времени не проводилось.

Цель открытого натуралистического проспективного фармакотерапевтического исследования - сравнение терапевтической эффективности и переносимости препаратов селанк и феназепам в монотерапии расстройств тревожного спектра (тревожно-фобические, тревожно-ипохондрические, соматизированые)^[1].

Исследование было проведено на клинических базах кафедры психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии факультета повышения квалификации медицинских работников Российского университета дружбы народов - в психиатрической больнице №13 и Городской клинической больнице №71 Москвы.

В исследование включались пациенты обоего пола, в возрасте от 18 до 55 лет, давшие информированное согласие на участие в исследовании, психическое состояние которых удовлетворяло критериям (по МКБ-10) для тревожных расстройств (F40.2-9, F41.1-9, F45.0-2) легкой или средней степени тяжести, но не менее 4 баллов по шкале общего клинического впечатления (CGI). В исследование не включались больные с иными, не указанными в критериях включения, психическими расстройствами (депрессия и психотические состояния любого генеза), зависимостью от психоактивных веществ в анамнезе, индивидуальной непереносимостью бензодиазепинов или селанка в анамнезе, принимавшие феназепам или селанк, а также любые другие психотропные средства (в том числе в рамках участия в каких-либо других психофармакологических исследованиях) в течение 1 года до начала исследования, страдающие органическим поражением ЦНС (эпилепсия, деменция, новообразования, рассеянный склероз) или другой острой или тяжелой хронической декомпенсированной соматической патологией, беременные и кормящие женщины.

В исследование были включены 60 больных с тревожными расстройствами. Тревожно-фобические состояния наблюдались в 38 случаях, тревожно-ипохондрические, соматизированные - в 22. Случайным образом больные были рандомизированы в две группы. Пациенты 1-й группы (30 человек) получали монотерапию селанком в дозе 2,7 мг/сут, больные 2-й группы (30) - феназепамом в дозе 2 мг/сут. Терапию проводили в течение 14 дней. Состояние пациентов оценивали до начала терапии, на 7, 14-й день, а также для оценки устойчивости анксиолитического эффекта и наличия выраженности синдрома отмены - через 7 дней (21-й день) после прекращения приема препаратов.

Основные социодемографические и психопатологические характеристики групп представлены в табл. 1.

Для оценки эффективности терапии наряду с клинико-психопатологической оценкой использовали психометрический метод с привлечением госпитальной шкалы для оценки тревоги и депрессии (HDRS), опросника тревоги Спилбергера, заполняемого пациентом самостоятельно, шкалы CGI. Качество жизни оценивали с помощью опросника SF-36^[2]. Для определения влияния терапии на когнитивные функции применяли тесты беглости речевых ответов и Струпа.

Исходно в исследование были включены пациенты с клинически выраженной тревогой (в среднем 19-20 баллов по субшкале тревоги и уровнем депрессии, соответствующим норме (менее 5 баллов по субшкале депрессии HDRS) (рис. 1).

Респондерами в исследовании считали пациентов, у которых к 14-му дню лечения снижение суммы баллов по HDRS достигало 50% и более.

Безопасность и переносимость препаратов, а также наличие и выраженность синдрома отмены оценивали на основании спонтанных жалоб больного, шкалы побочных эффектов (UKU) и данных соматического обследования.

Полученный материал обрабатывали с помощью программы Statistica («Статсофт», США). Демографические показатели анализировали при помощи методов описательной статистики. Для оценки групповых различий фоновых показателей использовали критерий Манна-Уитни. Изучение динамики состояния проводили при помощи критерия Уилкоксона.

Число респондеров по установленным в исследовании критериям к 14-му дню терапии достигало 5 при терапии селанком, 7 - феназепамом.

Анализ результатов тестирования пациентов по субшкале тревоги HDRS свидетельствовал, что выраженность тревоги к 14-му дню терапии уменьшалась на 26,3% при приеме селанка и на 55% - феназепама. В то же время динамика изменения среднего балла по субшкале тревоги указывала на сохранение и нарастание анксиолитического эффекта селанка даже после отмены препарата на 21-й день (1-я группа), в отличие от быстрой редукции терапевтического эффекта феназепама сразу после отмены лечения (см. рис. 1). На 21-й день в 1-й группе было 17 респондеров, во 2-й - 9 (Chi-square=4,34; p=0,037).

По тесту Спилбергера личностная тревога у пациентов в процессе исследования менялась незначительно и практически одинаково в обеих группах (рис. 2).

После отмены терапии как пациентами, так и исследователями было отмечено сохранение анксиолитического эффекта селанка. При отмене феназепама терапевтическое действие быстро уменьшалось и происходило нарастание тревоги.

Положительная динамика состояния больных по шкале CGI-S (тяжесть) при монотерапии селанком и феназепамом была сходной.

По шкале оценки динамики состояния СGI-I на 14-й день терапии число пациентов с выраженным улучшением в 1-й группе было 5, во 2-й - 14.

Так, согласно субшкале депрессии шкалы HDRS, была обнаружена разнонаправленная динамика выраженности аффективной симптоматики, несмотря на то, что исходный средний балл в изученных группах соответствовал норме. В 1-й группе показатель субшкалы депрессии уменьшился в 4 раза и достоверно (p<0,001) отличался от такового во 2-й группе, где, напротив, было зафиксировано его 3-кратное увеличение (рис. 3), не достигшее тем не менее диагностически значимых для депрессии значений.

Переносимость терапии в двух группах пациентов оказалась различной, и это видно по результатам исследования когнитивных функций.

Время, затраченное на выполнение первой части теста Струпа, в 1-й группе существенно не менялось на всем протяжении исследования, а во 2-й снизилось на 35% на 14-день и отмена феназепама не привела к восстановлению этого показателя в течение последующего 7-дневного периода наблюдения (табл. 2).

Результаты теста беглости речевых ответов в 1-й группе указывали на тенденцию к улучшению когнитивных функций (увеличение числа правильных ответов на 5,2% на 14-й день). Применение феназепама, напротив, привело к достоверному снижению результатов тестирования (p<0,01, <0,001 и <0,001 соответственно на 7-й, 14-й и 21-й дни) (рис. 4).

Таким образом, результаты когнитивных тестов свидетельствуют об отсутствии у селанка нежелательного влияния на когнитивные функции. Среди других нежелательных явлений, выявляемых в исследовании по спонтанным жалобам пациентов и шкале UKU (табл. 3), наиболее выраженными при терапии селанком являлись сухость в носу, при лечении феназепамом - чрезмерная седация, астения, эмоциональная индифферентность, сексуальные дисфункции и ортостатизм (табл. 4).

Согласно опроснику качества жизни SF-36, достоверных различий между группами по показателю улучшения «физического компонента здоровья» отмечено не было. «Психологический компонент здоровья», включающий оценку «психического состояния», «ролевого и социального функционирования» и «жизненной активности», в наибольшей степени изменился в сторону улучшения уже на 7-й день при терапии селанком (достоверное отличие от 2-й группы на уровне p<0,001), и этот эффект сохранялся на всем протяжении исследования (рис. 5).

Таким образом, с точки зрения оценки качества жизни пациентов эффективность монотерапии селанком существенно и достоверно превысила эффективность монотерапии феназепамом.

В результате проведенного исследования получены данные, свидетельствующие о наличии анксиолитического эффекта селанка у пациентов с тревожно-фобическими, соматизированными и ипохондрическими расстройствами, что совпадает с результатами предшествующих исследований [5, 6, 9], в которых было установлено положительное действие селанка у больных с генерализованным тревожным расстройством и неврастенией.

Важно отметить, что все терапевтические эффекты селанка не только сохраняются, но и продолжают нарастать после отмены приема препарата на протяжении еще как минимум 7 дней.

Противотревожный эффект селанка по некоторым показателям (например, уменьшение реактивной тревоги) сравним с эффективностью феназепама. Помимо анксиолитического, селанк обладает умеренным когнитивно-стимулирующим (ноотропным) эффектом.

Селанк практически не вызывает побочных эффектов. Субъективная и объективно регистрируемая переносимость терапии этим препаратом достоверно превосходит таковую феназепама. Спектр вызываемых селанком нежелательных явлений отличается от таковых при использовании феназепама, и, что особенно важно, он не оказывает седативного эффекта в эмоциональной и моторной сферах.

Качество жизни пациентов при монотерапии селанком улучшается достоверно в большей степени, чем терапии феназепамом.

Все указанные выше свойства селанка (анксиолитический, ноотропный эффекты, незначительное количество и выраженность нежелательных явлений), возможно, обусловлены особенностями его рецепторного механизма действия. В качестве рабочей гипотезы можно предположить, что анксиолитическое действие селанк осуществляет через бензодиазепиновые сайты на ГАМК-рецепторе. Это предположение подтверждают предварительные данные радиолигандного анализа, проведенного в Институте молекулярной генетики РАН. При этом, благодаря относительно высокой скорости биодеградации [10], седативный эффект селанка развиваться не успевает. Кроме того, для селанка, как и других пептидных препаратов, характерна множественность молекулярных механизмов, в частности аллостерическая модуляция аффинности нейрохимических рецепторов. Так, по предварительным данным радиолигандного анализа, совпадающим с результатами поведенческих экспериментов [4], селанк модулирует дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые играют роль в процессах стимуляции психической активности и в патогенезе тревоги.

Механизм анксиолитической и прокогнитивной (ноо­тропная) эффективности селанка отчасти может быть связан и с его иммуномодулирующими свойствами [11]. Он способен модулировать иммунные процессы в ЦНС, нарушение которых в настоящее время рассматривается как одно из звеньев патогенеза психических расстройств [12, 13]. Так, по предварительным данным, полученным в Институте молекулярной генетики РАН, через 48 ч после введения селанка экспериментальным животным в гиппокампе происходит изменение экспрессии более 10 генов, связанных с иммунитетом [14]. Возможно, с этим связан пролонгированный анксиолитический эффект пептидного препарата, сохраняющийся после его отмены.

Полученные данные имеют не только научное, но и практическое значение. Использование селанка в качестве анксиолитического средства расширяет возможности терапии расстройств тревожного спектра.

Работа была поддержана ЗАО «Инновационный научно-производственный центр «Пептоген» и РФФИ грант №11-08-01327.