Белки, обладающие способностью к преципитации при низкой температуре, впервые были описаны M. Wintrobe и M. Buell в 1933 г. [63] при анализе образцов крови пациентки с множественной миеломой. Термин «криоглобулин» предложили A. Lerner и C. Watson в 1947 г. для обозначения преципитирующих на холоде сывороточных иммуноглобулинов (Ig) [39]. В настоящее время термин «криоглобулинемия» (КГ) используется при выявлении in vitro в сыворотке крови Ig, которые выпадают в осадок при температуре ниже 37 °С [10]. In vivo они образуют иммунные комплексы, способные откладываться в мелких сосудах и активировать систему комплемента с развитием лейкоцитокластического васкулита [1, 6, 47]. Механизмы криопреципитации могут зависеть от аминокислотного строения Ig и взаимодействия отдельных компонентов криопреципитата [4, 5]. При КГ описано поражение многих органов и систем: кожные изменения, гепатит, васкулит, мембранопролиферативный гломерулонефрит, нейропатии, реже интерстициальное поражение легких и эндокринная патология. Выделяют три типа КГ [22].
При 1-м типе КГ (наименее распространенный) выявляются моноклональные Ig (IgG, IgM, IgА), не обладающие активностью ревматоидного фактора (РФ). Данный тип связан с такими лимфопролиферативными заболеваниями, как множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, хронический лимфолейкоз, В-клеточная неходжкинская лимфома. Гистологически выявляются лейкоцитокластический васкулит, экспансия В-лимфоцитов с инфильтрацией тканей.
2-й и 3-й типы КГ объединяют под названием «смешанная КГ» (СКГ).
При 2-м типе СКГ обнаруживают моноклональные Ig (чаще IgM), обладающие свойствами РФ, и поликлональный IgG. Данный тип связан как с лимфопролиферативными заболеваниями, так и аутоиммунными и инфекционными состояниями (хронический гепатит С (ХГС), реже В). При 2-м типе СКГ чаще, чем при других, встречается поражение периферической нервной системы (ПНС).
При 3-м типе СКГ выявляют поликлональные IgM и IgG с активностью РФ, наблюдают ее связь с аутоиммунными, лимфопролиферативными и инфекционными заболеваниями [4, 29].
В случае, если иммуноблоттинг позволяет выявлять олигоклональные IgM или смесь поли- и моноклональных IgM, этот тип выделяют отдельно как переходное состояние от 2-го типа КГ к 3-му [2, 29, 47, 61].
СКГ 2-го типа - наиболее распространенное состояние, выявляющееся у 50-60% больных. У 30-40% пациентов встречается 3-й тип СКГ. 1-й тип КГ является наименее распространенным, и число больных составляет от 10 до 15% от общего числа пациентов с КГ. Данный тип КГ в наименьшей степени связан с вирусом гепатита C (HCV) [23, 41, 47, 61]. СКГ, прежде всего 2-го типа, содержащую моноклональный компонент - IgMk со свойствами РФ, рассматривают как специфический маркер ХГС [7, 8].
Соотношение больных с КГ среди женщин и мужчин составляет 3:1. Выявляемость СКГ в популяции тесно ассоциирована с распространенностью HCV. У больных ХГС частота выявления КГ составляет 36-54% [60]. При СКГ маркеры HCV в крови обнаруживаются в 63-76% случаев, а в криопреципитатах - в 75-99% [5, 9, 26, 29, 33, 47]. В Южной Европе СКГ встречается чаще, чем в Северной Европе или Северной Америке [29].
У части пациентов с КГ отсутствует патология, которая могла бы объяснить появление криоглобулинов, такие случаи относят к эссенциальной КГ. В ассоциации с эссенциальной СКГ описан синдром, включающий общую слабость, пурпуру и артралгии, - триада Мельтцера [44]. Термин «эссенциальная СКГ» активно использовали до недавнего времени, рассматривая это состояние как вариант системного васкулита. Учитывая связь между наличием СКГ и HCV, термин «эссенциальная» стал использоваться значительно реже. В большинстве случаев СКГ ассоциирована с HCV, другие вирусы (Эпштейна-Барр, гепатитов А и В) в развитии КГ менее значимы [3, 29].
Важнейшим диагностическим критерием СКГ является обнаружение криоглобулинов в сыворотке крови (уровень криокрита выше 1%). Часто выявляют высокий титр IgM-РФ, снижение общей гемолитической активности комплемента - СН50, С4- и Сlq-компонентов при нормальном содержании СЗ-компонента, снижение которого более характерно для мезангиокапиллярного гломерулонефрита при отсутствии КГ [23, 29]. Выделяют большие (наличие смешанных криоглобулинов, снижение С4, лейкоцитокластический васкулит, пурпура) и малые (положительные реакции РФ+, НСV+, HBV+, клональные В-клеточные инфильтраты в печени и/или костном мозге, хронический гепатит, мембранопролиферативный гломерулонефрит, периферическая нейропатия, язвы кожи) диагностические критерии СКГ. Достоверным синдром СКГ считается при сочетании трех больших или одного большого и двух малых диагностических критериев.
Диагностические критерии СКГ. Достоверный синдром смешанной КГ: a) смешанные криоглобулины в сыворотке (±снижение C4) + пурпура + лейкоцитокластический васкулит; б) смешанные криоглобулины в сыворотке (±снижение C4) + два малых клинических симптома + два малых серологических/патологических признака. Эссенциальная, вторичная, смешанная КГ: отсутствие или наличие известного заболевания (инфекционное, иммунологическое или неопластическое).
Проведение лабораторных тестов для выявления КГ показано значительному числу больных с нейропатиями, возникшими в среднем и старшем возрасте, даже в отсутствие типичных поражений кожи и рекомендуется в качестве первой линии диагностического поиска [32]. Большое диагностическое значение имеет обнаружение в сыворотке крови маркеров HCV: HCV-антител и HCV-PHK [7, 46]. При выявлении КГ необходимо проводить мониторинг таких опасных осложнений СКГ, как нефропатия, системный васкулит, B-клеточная лимфома, гепатоцеллюлярная карцинома [3, 28]. Для подтверждения аутоиммунного механизма нейропатии проводится выявление антител к структурам периферического нерва: антиганглиозидных (к GM1) и антисульфатидных [13-15]. Предложены классификационные критерии КГ-васкулитов; их чувствительность составляет 88,5%, специфичность - 93,6% [27].
Диагноз КГ-васкулита может быть установлен, если положительны, по крайней мере, два из трех условий (опросник, клиника, лабораторные данные).
У пациента должны выявляться криоглобулины не менее двух раз при промежутке между исследованиями ≥12 нед.
Классификационные критерии КГ-васкулита. 1) Опросник ( положительны, по крайней мере, два ответа): а) помните ли Вы один эпизод или более появления небольших красных бляшек на Вашей коже, особенно на ногах? б) имели ли Вы когда-нибудь красные бляшки на ногах, которые после исчезновения оставляли пятна коричневого цвета? в) говорил ли доктор когда-либо о том, что у Вас имеется вирусный гепатит? 2) Клинические показатели (положительны, по крайней мере, три симптома из описанных (в настоящем или прошлом): а) общие симптомы: слабость, субфебрилитет (37-37,9 °С, >10 дней, без причин), лихорадка (>38 °С, без причин), фибромиалгия; б) вовлечение суставов: артралгии, артриты; в) вовлечение сосудов: пурпура, язвы на коже, некротизирующий васкулит, гиперкоагуляция, синдром Рейно; г) неврологическая патология: периферическая нейропатия, поражение черепных нервов, васкулитное поражение ЦНС; 3) Лабораторные показатели (положительны, по крайней мере, два из трех (в настоящее время) показателей: а) снижен плазменный С4; б) положительный ревматоидный фактор в плазме; в) положительный М-компонент в плазме.
Клиническая картина КГ разнообразна. Хотя классическая форма СКГ включает в себя триаду симптомов: кожная пурпура (преимущественно на ногах), артралгии и слабость, - в настоящее время считают, что нет органа, который бы не мог быть поврежден при СКГ, поскольку наиболее часто в основе поражения лежит системный васкулит [23, 29, 36, 64]. Риск развития клинических проявлений увеличивается при длительном персистировании КГ (>6 мес) и уровне КГ>600-1000 мкг/мл [3, 5]. Для КГ характерно прогрессирующее течение с эпизодами обострений и частичных ремиссий. Прогноз зависит от сопутствующих заболеваний и осложнений и эффективности лечения. 10-летняя выживаемость составляет 50-60%. Неблагоприятные прогностические факторы - поражение почек, печени, лимфопролиферативные заболевания [29].
У 20% больных с СКГ встречаются неврологические проявления. При СКГ с низким уровнем криоглобулинов в крови неврологические симптомы могут первыми указать на болезнь [41]. Поражение ПНС наиболее распространено при 2-и и 3-м типах и является частым осложнением КГ, связанной с HCV [16, 20]. Отмечен высокий процент выявляемых нейропатий при эссенциальной КГ [30]. Взаимосвязь между HCV, КГ и периферической нейропатией остается не до конца ясной. Среди пациентов с ХГС, ассоциированным с КГ, полинейропатия (ПНП) встречается достоверно чаще по сравнению с пациентами с ХГС без КГ. У пациентов с КГ также значительно чаще определяется положительный РФ (p<0,001) и низкий уровень C4 (p=0,001) [47]. В большем проценте случаев поражение ПНС отмечалось у пациентов c ХГС, ассоциированным с КГ [8, 18]. Обследование больных с эссенциальной СКГ и ПНП позволило сделать вывод о необходимости в таких случаях проводить тестирование на наличие HCV, что в дальнейшем определяет тактику лечения [18].
Вместе с тем КГ не может рассматриваться в качестве фактора риска возникновения нейропатии у пациентов с ХГС, не получавших лечение. В представленном исследовании частота развития периферической нейропатии среди пациентов с КГ статистически значимо увеличивается с возрастом и длительностью заболевания. Предполагается, что возраст - единственный независимый фактор риска развития нейропатии при HCV-ассоциированной КГ [57].
При СКГ рассматриваются два основных патогенетических механизма нейропатии. Один механизм связан с ишемией периферических нервов вследствие васкулита vasa nervorum. Васкулиты являются системными или локальными, относятся к так называемым гиперсенситивным структурам, в основе которых лежит нейтрофильная инфильтрация стенки сосудов мелкого калибра с отложением фибрина, геморрагиями, лейкоцитоклазией [38].
В некоторых случаях васкулит при КГ поражает и сосуды среднего диаметра [59]. Пусковым фактором при микроваскулитах является отложение иммунных комплексов в стенке сосудов с последующей активацией комплемента. Важную роль играет нарушение реологических свойств крови вследствие агрегации тромбоцитов и активации свертывания криоглобулинами [47].
Показана роль хемокинов и провоспалительных цитокинов в патогенезе васкулита периферических нервов при СКГ, ассоциированной с HCV [52]. У пациентов с ХГС с СКГ значительно выше экспрессия Th1-цитокинов, а Th2-цитокины (IL-4, IL-5, IL-13) отсутствуют. Матриксные металлопротеиназы, провоспалительные цитокины и продукты оксидативного стресса также играют определенную роль в патогенезе нейропатии на фоне СКГ, ассоциированной с HCV [54].
Второй аутоиммунный механизм поражения периферических нервов реализуется за счет повреждающего действия антител к GM1-ганглиозидам миелиновой оболочки и антисульфатидных антител [13-15]. Развитие ПНП при КГ может объясняться взаимодействием Ig с антигенами миелиновой оболочки или мембраны аксонов. У пациентов с системной красной волчанкой, СКГ и синдромом Шегрена в плазме крови значительно увеличено количество титров IgM- и IgG-анти-GM1-ганглиозидных и IgM- и IgG-антисульфатидных антител. Повышенные титры антинейрональных антител наблюдались на фоне признаков периферической нейропатии [13]. Выявлено наличие антинейрональных антител (к ганглиозиду GM1 и антисульфатидных) у пациентов с нейропатией на фоне КГ, ассоциированной с HCV. Вероятно, иммунологические реакции против антигенов периферических нервов могут быть пусковым фактором повреждения ПНС при КГ [15].
Поражение ПНС обычно является признаком тяжелого течения КГ и чаще всего бывает представлено ПНП, множественной мононейропатией [29]. У больных с ХГС без КГ чаще выявляются мононейропатии. При наличии СКГ у пациентов с ХГС определялась острая или подострая симметричная ПНП [7, 49]. У части больных с КГ поражаются только тонкие волокна с развитием нейропатии, напоминающей таковую при микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом [33]. ПНП нередко бывает начальным проявлением КГ, поэтому анализ на наличие криоглобулинов должен быть рекомендован как обязательный при ПНП неясного генеза [32, 64].
Начальными проявлениями ПНП обычно являются парестезии, чувство жжения в нижних конечностях, боли и онемение в ногах, провоцирующиеся холодом. В течение нескольких недель или месяцев симптоматика нарастает, становится более стойкой, вовлекаются верхние конечности. Возможны синдромы беспокойных ног и Рейно. Двигательные симптомы появляются позже, они локализованы только в ногах и уступают по выраженности сенсорным расстройствам. Исключительно двигательная форма ПНП при КГ наблюдается примерно в 5% случаев. Иногда симптоматика в начале заболевания проявлялась асимметрично, со временем приобретая симметричный характер [45].
Имеется зависимость между проявлением КГ и характером вовлечения периферических нервов. При умеренно выраженной КГ в основном наблюдалась сенсорная нейропатия, при сильно выраженной - более частое вовлечение двигательных волокон. У больных с высоким содержанием КГ отмечена тенденция к увеличению инвалидизации по шкале Ренкина. Предполагается первичная роль КГ в развитии ПНП [33].
Реже встречаются мононейропатии, в частности седалищного нерва, на фоне лейкоцитокластического васкулита [50]. Расстройства сенсорной афферентации могут играть важную роль в патогенезе синдрома беспокойных ног, наличие которого у женщин среднего и пожилого возраста требует исключения ПНП, особенно криоглобулинемической [31]. Возможно развитие автономной нейропатии при СКГ, хотя связи с тяжестью проявлений соматической нейропатии не выявлено [17]. Вероятны субклинические формы ПНП [37], хотя нейропатия при КГ может являться основным инвалидизирующим фактором даже в отсутствие нарастания тяжести основного заболевания [16]. Вместе с тем именно активность КГ - главный фактор, влияющий на тяжесть нейропатии [33].
Возможно, поражение ПНС (аксональные множественные мононейропатии, реже ПНП) при ХГС без КГ. Редко при ХГС наблюдается сочетание периферической и центральной демиелинизации, при которой эффективно внутривенное введение IgG [11, 19, 49, 60], глюкокортикоидов [24].
При использовании стимуляционной ЭМГ у больных с КГ-ассоциированными нейропатиями выявляются признаки аксонального поражения периферических нервов, т.е. снижение амплитуды или отсутствие сенсорных и реже двигательных ответов при сохранности скорости распространения возбуждения (СРВ) по нерву, могут наблюдаться признаки демиелинизации в виде снижения СРВ [33, 45, 64]. Реже встречается смешанное (аксонально-демиелинизирующее) поражение ПНС [20]. При игольчатой ЭМГ в большинстве случаев выявляется перестройка структуры потенциалов двигательной единицы по нейропатическому типу.
В зависимости от тяжести и скорости прогрессирования нейропатии определяется легкая или выраженная спонтанная активность мышечных волокон (потенциалы фибрилляций и положительных острых волн); поражение двигательных нейронов или мышечного субстрата нехарактерно [62]. Для диагностики автономной нейропатии используются кардиоваскулярные тесты и регистрация вызванных кожных симпатических ответов [17].
Биопсия икроножного нерва - золотой стандарт диагностики КГ нейропатий [48]. Ее проведение затруднено при распространенном кожном васкулите ног. При биопсии выявляются признаки воспалительной инфильтрации пери- и эндоневрального пространства, аксональной дегенерации и демиелинизации [61]. У пациентов со смешанной IgM и IgG КГ выявлялись включения как субпериневральные, так и в стенках периневральных сосудов. В отдельных образцах биопатов наблюдалось сочетанное отложение Ig с факторами системы комплемента. Макрофаги и Т-активированные лимфоциты обнаруживали периваскулярно и в эндоневрии, а единичные В-лимфоциты - только в периневрии. У пациентов с HCV без СКГ нейропатия характеризовалась признаками демиелинизации [56]. Результаты исследования нервов у больных с HCV подтверждают ишемический механизм повреждения нервов, делая маловероятным непосредственную роль вируса в развитии нейропатии [49]. При криоглобулинемическом васкулите, сопровождающем ХГС, тяжесть нейропатии, возможно, зависит от характера клеточного воспаления и калибра вовлеченных в воспалительный процесс сосудов [59].
При КГ также описано поражение ЦНС в виде дизартрии или центрального гемипареза [29]. Сообщается о часто встречающихся когнитивных нарушениях у пациентов с КГ, ассоциированной с HCV. При МРТ выявляются очаговые изменения головного мозга, связанные с наличием васкулита, который определяет развитие поражения ЦНС при СКГ [47].
Лечение ПНП при КГ включает терапию сопутствующих заболеваний и профилактику осаждения криоглобулинов, в первую очередь гипотермии, которая может провоцировать тяжелые клинические проявления у некоторых больных [35, 36, 42]. Считается, что охлаждение для преципитации криоглобулинов является более важным фактором, чем их концентрация [40]. Современная стратегия лечения КГ, ассоциированной с HCV, является комплексной (см. рисунок).
Лечение HCV-ассоциированной нейропатии должно исходить из тяжести проявлений и ответа на проводимую терапию. ГКС и/или интерферон в сочетании с рибавирином являются препаратами выбора для пациентов с легкой и умеренной нейропатией. ГКС должны использоваться с большой осторожностью, максимально быстрой отменой или снижением дозы. При постоянном приеме ГКС у больных с ХГС повышается уровень РНК-вируса, наблюдается увеличение концентрации криоглобулинов в сыворотке. При неэффективности данной терапии предлагается внутривенное введение IgG. В резистентных к терапии случаях обосновано применение плазмафереза. Даже при отсутствии признаков активно текущего поражения печени при лечении рибавирином в сочетании с интерфероном наблюдается уменьшение неврологических симптомов, связанных с КГ [61].
Комбинированная терапия rIFN-α 2b и ГКС у пациентов с СКГ, ассоциированной с HCV, неэффективна [16]. Тогда как сочетание IFNα или PEG-IFNα 2b с рибавирином эффективно для лечения проявлений васкулита и ПНП при СКГ и HCV [53]. В ряде случаев возможно полное выздоровление [34]. Безопасным и эффективным при лечении пациентов с КГ, ассоциированной с HCV, с признаками системного васкулита признан ритуксимаб [51]. Препарат также эффективен при лечении пациентов со 2-м типом КГ с развитием нейропатии [25]. Данные о хорошей переносимости и большей эффективности применения ритуксимаба в сочетании с PEG-IFNα 2b/рибавирином у больных с ХГС и КГ подтверждены и в последующих исследованиях [55]. Отмечена эффективность ритуксимаба у пациентов с тяжелой нейропатией на фоне эссенциальной КГ 3-го типа [21]. Плазмаферез рекомендуется для лечения тяжелых форм КГ при наличии кожных, почечных и/или неврологических нарушений [58].
Опыт применения других иммуносупрессоров в лечении ПНП на фоне СКГ, ассоциированной с HVC (ГКС и циклоспорин), а также плазмафереза противоречив, так как данные методы лечения имеют временный положительный эффект и не приводят к элиминации HCV. Для симптоматической терапии болевого нейропатического синдрома при КГ нейропатии возможно использование противоэпилептических препаратов, в частности трилептала [46].
Вопрос о лечении нейропатий при КГ препаратами, улучшающими функцию периферических нервов (витамины группы В, α-липоевая кислота, актовегин, нейромидин), остается открытым. Не решена и проблема ведения пациентов с СКГ и различными нейропатиями, не получающих лечение по поводу HCV и васкулита в связи с наличием тяжелых побочных эффектов от проводимой терапии. Следует отметить сообщения о формировании патологии ПНС и ЦНС при лечении традиционно используемыми при HCV и КГ препаратами, в первую очередь IFNα [28, 39, 43].
Все большее распространение в мире HCV, часто сочетающегося с появлением в крови криоглобулинов, широкий спектр развивающихся при этих состояниях неврологических синдромов заставляют неврологов обратить пристальное внимание на эту патологию. Изучение данной проблемы может обеспечить своевременную диагностику и лечение, особенно в случаях, когда у больных с HCV нет значимой патологии печени.