Строков И.А.

Кафедра нервных болезней

Хазиме Ю.М.

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Козловская Л.В.

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Милованова С.Ю.

НИИ ревматологии РАМН, Москва

Головачева В.А.

Кафедра нервных болезней

Ахмеджанова Л.Т.

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Нейропатии при криоглобулинемии

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(8): 70-75

Просмотров : 41

Загрузок :

Как цитировать

Строков И. А., Хазиме Ю. М., Козловская Л. В., Милованова С. Ю., Головачева В. А., Ахмеджанова Л. Т. Нейропатии при криоглобулинемии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(8):70-75.

Авторы:

Строков И.А.

Кафедра нервных болезней

Все авторы (6)

Белки, обладающие способностью к преципитации при низкой температуре, впервые были описаны M. Wintrobe и M. Buell в 1933 г. [63] при анализе образцов крови пациентки с множественной миеломой. Термин «криоглобулин» предложили A. Lerner и C. Watson в 1947 г. для обозначения преципитирующих на холоде сывороточных иммуноглобулинов (Ig) [39]. В настоящее время термин «криоглобулинемия» (КГ) используется при выявлении in vitro в сыворотке крови Ig, которые выпадают в осадок при температуре ниже 37 °С [10]. In vivo они образуют иммунные комплексы, способные откладываться в мелких сосудах и активировать систему комплемента с развитием лейкоцитокластического васкулита [1, 6, 47]. Механизмы криопреципитации могут зависеть от аминокислотного строения Ig и взаимодействия отдельных компонентов криопреципитата [4, 5]. При КГ описано поражение многих органов и систем: кожные изменения, гепатит, васкулит, мембранопролиферативный гломерулонефрит, нейропатии, реже интерстициальное поражение легких и эндокринная патология. Выделяют три типа КГ [22].

При 1-м типе КГ (наименее распространенный) выявляются моноклональные Ig (IgG, IgM, IgА), не обладающие активностью ревматоидного фактора (РФ). Данный тип связан с такими лимфопролиферативными заболеваниями, как множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, хронический лимфолейкоз, В-клеточная неходжкинская лимфома. Гистологически выявляются лейкоцитокластический васкулит, экспансия В-лимфо­цитов с инфильтрацией тканей.

2-й и 3-й типы КГ объединяют под названием «смешанная КГ» (СКГ).

При 2-м типе СКГ обнаруживают моноклональные Ig (чаще IgM), обладающие свойствами РФ, и поликлональный IgG. Данный тип связан как с лимфопролиферативными заболеваниями, так и аутоиммунными и инфекционными состояниями (хронический гепатит С (ХГС), реже В). При 2-м типе СКГ чаще, чем при других, встречается поражение периферической нервной системы (ПНС).

При 3-м типе СКГ выявляют поликлональные IgM и IgG с активностью РФ, наблюдают ее связь с аутоиммунными, лимфопролиферативными и инфекционными заболеваниями [4, 29].

В случае, если иммуноблоттинг позволяет выявлять олигоклональные IgM или смесь поли- и моноклональных IgM, этот тип выделяют отдельно как переходное состояние от 2-го типа КГ к 3-му [2, 29, 47, 61].

СКГ 2-го типа - наиболее распространенное состояние, выявляющееся у 50-60% больных. У 30-40% пациентов встречается 3-й тип СКГ. 1-й тип КГ является наименее распространенным, и число больных составляет от 10 до 15% от общего числа пациентов с КГ. Данный тип КГ в наименьшей степени связан с вирусом гепатита C (HCV) [23, 41, 47, 61]. СКГ, прежде всего 2-го типа, содержащую моноклональный компонент - IgMk со свойствами РФ, рассматривают как специфический маркер ХГС [7, 8].

Соотношение больных с КГ среди женщин и мужчин составляет 3:1. Выявляемость СКГ в популяции тесно ассоциирована с распространенностью HCV. У больных ХГС частота выявления КГ составляет 36-54% [60]. При СКГ маркеры HCV в крови обнаруживаются в 63-76% случаев, а в криопреципитатах - в 75-99% [5, 9, 26, 29, 33, 47]. В Южной Европе СКГ встречается чаще, чем в Северной Европе или Северной Америке [29].

У части пациентов с КГ отсутствует патология, которая могла бы объяснить появление криоглобулинов, такие случаи относят к эссенциальной КГ. В ассоциации с эссенциальной СКГ описан синдром, включающий общую слабость, пурпуру и артралгии, - триада Мельтцера [44]. Термин «эссенциальная СКГ» активно использовали до недавнего времени, рассматривая это состояние как вариант системного васкулита. Учитывая связь между наличием СКГ и HCV, термин «эссенциальная» стал использоваться значительно реже. В большинстве случаев СКГ ассоциирована с HCV, другие вирусы (Эпштейна-Барр, гепатитов А и В) в развитии КГ менее значимы [3, 29].

Важнейшим диагностическим критерием СКГ является обнаружение криоглобулинов в сыворотке крови (уровень криокрита выше 1%). Часто выявляют высокий титр IgM-РФ, снижение общей гемолитической активности комплемента - СН50, С4- и Сlq-компонентов при нормальном содержании СЗ-компонента, снижение которого более характерно для мезангиокапиллярного гломерулонефрита при отсутствии КГ [23, 29]. Выделяют большие (наличие смешанных криоглобулинов, снижение С4, лейкоцитокластический васкулит, пурпура) и малые (положительные реакции РФ+, НСV+, HBV+, клональные В-клеточные инфильтраты в печени и/или костном мозге, хронический гепатит, мембранопролиферативный гломерулонефрит, периферическая нейропатия, язвы кожи) диагностические критерии СКГ. Достоверным синдром СКГ считается при сочетании трех больших или одного большого и двух малых диагностических критериев.

Диагностические критерии СКГ. Достоверный синдром смешанной КГ: a) смешанные криоглобулины в сыворотке (±снижение C4) + пурпура + лейкоцитокластический васкулит; б) смешанные криоглобулины в сыворотке (±снижение C4) + два малых клинических симптома + два малых серологических/патологических признака. Эссенциальная, вторичная, смешанная КГ: отсутствие или наличие известного заболевания (инфекционное, иммунологическое или неопластическое).

Проведение лабораторных тестов для выявления КГ показано значительному числу больных с нейропатиями, возникшими в среднем и старшем возрасте, даже в отсутствие типичных поражений кожи и рекомендуется в качестве первой линии диагностического поиска [32]. Большое диагностическое значение имеет обнаружение в сыворотке крови маркеров HCV: HCV-антител и HCV-PHK [7, 46]. При выявлении КГ необходимо проводить мониторинг таких опасных осложнений СКГ, как нефропатия, системный васкулит, B-клеточная лимфома, гепатоцеллюлярная карцинома [3, 28]. Для подтверждения аутоиммунного механизма нейропатии проводится выявление антител к структурам периферического нерва: антиганглиозидных (к GM1) и антисульфатидных [13-15]. Предложены классификационные критерии КГ-васкулитов; их чувствительность составляет 88,5%, специфичность - 93,6% [27].

Диагноз КГ-васкулита может быть установлен, если положительны, по крайней мере, два из трех условий (опросник, клиника, лабораторные данные).

У пациента должны выявляться криоглобулины не менее двух раз при промежутке между исследованиями ≥12 нед.

Классификационные критерии КГ-васкулита. 1) Опросник ( положительны, по крайней мере, два ответа): а) помните ли Вы один эпизод или более появления небольших красных бляшек на Вашей коже, особенно на ногах? б) имели ли Вы когда-нибудь красные бляшки на ногах, которые после исчезновения оставляли пятна коричневого цвета? в) говорил ли доктор когда-либо о том, что у Вас имеется вирусный гепатит? 2) Клинические показатели (положительны, по крайней мере, три симптома из описанных (в настоящем или прошлом): а) общие симптомы: слабость, субфебрилитет (37-37,9 °С, >10 дней, без причин), лихорадка (>38 °С, без причин), фибромиалгия; б) вовлечение суставов: артралгии, артриты; в) вовлечение сосудов: пурпура, язвы на коже, некротизирующий васкулит, гиперкоагуляция, синдром Рейно; г) неврологическая патология: периферическая нейропатия, поражение черепных нервов, васкулитное поражение ЦНС; 3) Лабораторные показатели (положительны, по крайней мере, два из трех (в настоящее время) показателей: а) снижен плазменный С4; б) положительный ревматоидный фактор в плазме; в) положительный М-компонент в плазме.

Клиническая картина КГ разнообразна. Хотя классическая форма СКГ включает в себя триаду симптомов: кожная пурпура (преимущественно на ногах), артралгии и слабость, - в настоящее время считают, что нет органа, который бы не мог быть поврежден при СКГ, поскольку наиболее часто в основе поражения лежит системный васкулит [23, 29, 36, 64]. Риск развития клинических проявлений увеличивается при длительном персистировании КГ (>6 мес) и уровне КГ>600-1000 мкг/мл [3, 5]. Для КГ характерно прогрессирующее течение с эпизодами об­острений и частичных ремиссий. Прогноз зависит от сопутствующих заболеваний и осложнений и эффективности лечения. 10-летняя выживаемость составляет 50-60%. Неблагоприятные прогностические факторы - поражение почек, печени, лимфопролиферативные заболевания [29].

У 20% больных с СКГ встречаются неврологические проявления. При СКГ с низким уровнем криоглобулинов в крови неврологические симптомы могут первыми указать на болезнь [41]. Поражение ПНС наиболее распространено при 2-и и 3-м типах и является частым осложнением КГ, связанной с HCV [16, 20]. Отмечен высокий процент выявляемых нейропатий при эссенциальной КГ [30]. Взаимосвязь между HCV, КГ и периферической нейропатией остается не до конца ясной. Среди пациентов с ХГС, ассоциированным с КГ, полинейропатия (ПНП) встречается достоверно чаще по сравнению с пациентами с ХГС без КГ. У пациентов с КГ также значительно чаще определяется положительный РФ (p<0,001) и низкий уровень C4 (p=0,001) [47]. В большем проценте случаев поражение ПНС отмечалось у пациентов c ХГС, ассоциированным с КГ [8, 18]. Обследование больных с эссенциальной СКГ и ПНП позволило сделать вывод о необходимости в таких случаях проводить тестирование на наличие HCV, что в дальнейшем определяет тактику лечения [18].

Вместе с тем КГ не может рассматриваться в качестве фактора риска возникновения нейропатии у пациентов с ХГС, не получавших лечение. В представленном исследовании частота развития периферической нейропатии среди пациентов с КГ статистически значимо увеличивается с возрастом и длительностью заболевания. Предполагается, что возраст - единственный независимый фактор риска развития нейропатии при HCV-ассоциированной КГ [57].

При СКГ рассматриваются два основных патогенетических механизма нейропатии. Один механизм связан с ишемией периферических нервов вследствие васкулита vasa nervorum. Васкулиты являются системными или локальными, относятся к так называемым гиперсенситивным структурам, в основе которых лежит нейтрофильная инфильтрация стенки сосудов мелкого калибра с отложением фибрина, геморрагиями, лейкоцитоклазией [38].

В некоторых случаях васкулит при КГ поражает и сосуды среднего диаметра [59]. Пусковым фактором при микроваскулитах является отложение иммунных комплексов в стенке сосудов с последующей активацией комплемента. Важную роль играет нарушение реологических свойств крови вследствие агрегации тромбоцитов и активации свертывания криоглобулинами [47].

Показана роль хемокинов и провоспалительных цитокинов в патогенезе васкулита периферических нервов при СКГ, ассоциированной с HCV [52]. У пациентов с ХГС с СКГ значительно выше экспрессия Th1-цитокинов, а Th2-цитокины (IL-4, IL-5, IL-13) отсутствуют. Матриксные металлопротеиназы, провоспалительные цитокины и продукты оксидативного стресса также играют определенную роль в патогенезе нейропатии на фоне СКГ, ассоциированной с HCV [54].

Второй аутоиммунный механизм поражения периферических нервов реализуется за счет повреждающего действия антител к GM1-ганглиозидам миелиновой оболочки и антисульфатидных антител [13-15]. Развитие ПНП при КГ может объясняться взаимодействием Ig с антигенами миелиновой оболочки или мембраны аксонов. У пациентов с системной красной волчанкой, СКГ и синдромом Шегрена в плазме крови значительно увеличено количество титров IgM- и IgG-анти-GM1-ганглиозидных и IgM- и IgG-антисульфатидных антител. Повышенные титры антинейрональных антител наблюдались на фоне признаков периферической нейропатии [13]. Выявлено наличие антинейрональных антител (к ганглиозиду GM1 и антисульфатидных) у пациентов с нейропатией на фоне КГ, ассоциированной с HCV. Вероятно, иммунологические реакции против антигенов периферических нервов могут быть пусковым фактором повреждения ПНС при КГ [15].

Поражение ПНС обычно является признаком тяжелого течения КГ и чаще всего бывает представлено ПНП, множественной мононейропатией [29]. У больных с ХГС без КГ чаще выявляются мононейропатии. При наличии СКГ у пациентов с ХГС определялась острая или подострая симметричная ПНП [7, 49]. У части больных с КГ поражаются только тонкие волокна с развитием нейропатии, напоминающей таковую при микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом [33]. ПНП нередко бывает начальным проявлением КГ, поэтому анализ на наличие криоглобулинов должен быть рекомендован как обязательный при ПНП неясного генеза [32, 64].

Начальными проявлениями ПНП обычно являются парестезии, чувство жжения в нижних конечностях, боли и онемение в ногах, провоцирующиеся холодом. В течение нескольких недель или месяцев симптоматика нарастает, становится более стойкой, вовлекаются верхние конечности. Возможны синдромы беспокойных ног и Рейно. Двигательные симптомы появляются позже, они локализованы только в ногах и уступают по выраженности сенсорным расстройствам. Исключительно двигательная форма ПНП при КГ наблюдается примерно в 5% случаев. Иногда симптоматика в начале заболевания проявлялась асимметрично, со временем приобретая симметричный характер [45].

Имеется зависимость между проявлением КГ и характером вовлечения периферических нервов. При умеренно выраженной КГ в основном наблюдалась сенсорная нейропатия, при сильно выраженной - более частое вовлечение двигательных волокон. У больных с высоким содержанием КГ отмечена тенденция к увеличению инвалидизации по шкале Ренкина. Предполагается первичная роль КГ в развитии ПНП [33].

Реже встречаются мононейропатии, в частности седалищного нерва, на фоне лейкоцитокластического васкулита [50]. Расстройства сенсорной афферентации могут играть важную роль в патогенезе синдрома беспокойных ног, наличие которого у женщин среднего и пожилого возраста требует исключения ПНП, особенно криоглобулинемической [31]. Возможно развитие автономной нейропатии при СКГ, хотя связи с тяжестью проявлений соматической нейропатии не выявлено [17]. Вероятны субклинические формы ПНП [37], хотя нейропатия при КГ может являться основным инвалидизирующим фактором даже в отсутствие нарастания тяжести основного заболевания [16]. Вместе с тем именно активность КГ - главный фактор, влияющий на тяжесть нейропатии [33].

Возможно, поражение ПНС (аксональные множественные мононейропатии, реже ПНП) при ХГС без КГ. Редко при ХГС наблюдается сочетание периферической и центральной демиелинизации, при которой эффективно внутривенное введение IgG [11, 19, 49, 60], глюкокортикоидов [24].

При использовании стимуляционной ЭМГ у больных с КГ-ассоциированными нейропатиями выявляются признаки аксонального поражения периферических нервов, т.е. снижение амплитуды или отсутствие сенсорных и реже двигательных ответов при сохранности скорости распространения возбуждения (СРВ) по нерву, могут наблюдаться признаки демиелинизации в виде снижения СРВ [33, 45, 64]. Реже встречается смешанное (аксонально-демиелинизирующее) поражение ПНС [20]. При игольчатой ЭМГ в большинстве случаев выявляется перестройка структуры потенциалов двигательной единицы по нейропатическому типу.

В зависимости от тяжести и скорости прогрессирования нейропатии определяется легкая или выраженная спонтанная активность мышечных волокон (потенциалы фибрилляций и положительных острых волн); поражение двигательных нейронов или мышечного субстрата нехарактерно [62]. Для диагностики автономной нейропатии используются кардиоваскулярные тесты и регистрация вызванных кожных симпатических ответов [17].

Биопсия икроножного нерва - золотой стандарт диагностики КГ нейропатий [48]. Ее проведение затруднено при распространенном кожном васкулите ног. При био­псии выявляются признаки воспалительной инфильтрации пери- и эндоневрального пространства, аксональной дегенерации и демиелинизации [61]. У пациентов со смешанной IgM и IgG КГ выявлялись включения как субпериневральные, так и в стенках периневральных сосудов. В отдельных образцах биопатов наблюдалось сочетанное отложение Ig с факторами системы комплемента. Макрофаги и Т-активированные лимфоциты обнаруживали периваскулярно и в эндоневрии, а единичные В-лимфоциты - только в периневрии. У пациентов с HCV без СКГ нейропатия характеризовалась признаками демиелинизации [56]. Результаты исследования нервов у больных с HCV подтверждают ишемический механизм повреждения нер­вов, делая маловероятным непосредственную роль вируса в развитии нейропатии [49]. При криоглобулинемическом васкулите, сопровождающем ХГС, тяжесть нейропатии, возможно, зависит от характера клеточного воспаления и калибра вовлеченных в воспалительный процесс сосудов [59].

При КГ также описано поражение ЦНС в виде дизартрии или центрального гемипареза [29]. Сообщается о часто встречающихся когнитивных нарушениях у пациентов с КГ, ассоциированной с HCV. При МРТ выявляются очаговые изменения головного мозга, связанные с наличием васкулита, который определяет развитие поражения ЦНС при СКГ [47].

Лечение ПНП при КГ включает терапию сопутствующих заболеваний и профилактику осаждения криоглобулинов, в первую очередь гипотермии, которая может провоцировать тяжелые клинические проявления у некоторых больных [35, 36, 42]. Считается, что охлаждение для преципитации криоглобулинов является более важным фактором, чем их концентрация [40]. Современная стратегия лечения КГ, ассоциированной с HCV, является комплексной (см. рисунок).

Рисунок 1. Терапия в соответствии с активностью/тяжестью СКГ.
Пациентам с бессимптомными формами достаточно проведения мониторинга. Необходим регулярный контроль клинических и лабораторных показателей у пациентов с минимальными клиническими проявлениями СКГ [12]. Если клинические проявления носят умеренный характер, при наличии хронического активного HCV должна осуществляться эрадикация вируса; при тяжелых, быстропрогрессирующих осложнениях следует проводить лечение иммуносупрессантами, как и при других системных васкулитах. Определенных рекомендаций по лечению ПНП при СКГ, ассоциированной с HCV, нет. Возможно использование иммуносупрессивных препаратов - глюкокортикостероидов (ГКС), цитостатиков и/или иммуномодуляторов (интерферон α (IFNα), пегилированный IFNα (PEG-IFNα), рибавирин. В остром периоде заболевания возможно назначение ГКС и циклофосфамида.

Лечение HCV-ассоциированной нейропатии должно исходить из тяжести проявлений и ответа на проводимую терапию. ГКС и/или интерферон в сочетании с рибавирином являются препаратами выбора для пациентов с легкой и умеренной нейропатией. ГКС должны использоваться с большой осторожностью, максимально быстрой отменой или снижением дозы. При постоянном приеме ГКС у больных с ХГС повышается уровень РНК-вируса, наблюдается увеличение концентрации криоглобулинов в сыворотке. При неэффективности данной терапии предлагается внутривенное введение IgG. В резистентных к терапии случаях обосновано применение плазмафереза. Даже при отсутствии признаков активно текущего поражения печени при лечении рибавирином в сочетании с интерфероном наблюдается уменьшение неврологических симптомов, связанных с КГ [61].

Комбинированная терапия rIFN-α 2b и ГКС у пациентов с СКГ, ассоциированной с HCV, неэффективна [16]. Тогда как сочетание IFNα или PEG-IFNα 2b с рибавирином эффективно для лечения проявлений васкулита и ПНП при СКГ и HCV [53]. В ряде случаев возможно полное выздоровление [34]. Безопасным и эффективным при лечении пациентов с КГ, ассоциированной с HCV, с признаками системного васкулита признан ритуксимаб [51]. Препарат также эффективен при лечении пациентов со 2-м типом КГ с развитием нейропатии [25]. Данные о хорошей переносимости и большей эффективности применения ритуксимаба в сочетании с PEG-IFNα 2b/рибавирином у больных с ХГС и КГ подтверждены и в последующих исследованиях [55]. Отмечена эффективность ритуксимаба у пациентов с тяжелой нейропатией на фоне эссенциальной КГ 3-го типа [21]. Плазмаферез рекомендуется для лечения тяжелых форм КГ при наличии кожных, почечных и/или неврологических нарушений [58].

Опыт применения других иммуносупрессоров в лечении ПНП на фоне СКГ, ассоциированной с HVC (ГКС и циклоспорин), а также плазмафереза противоречив, так как данные методы лечения имеют временный положительный эффект и не приводят к элиминации HCV. Для симптоматической терапии болевого нейропатического синдрома при КГ нейропатии возможно использование противоэпилептических препаратов, в частности трилептала [46].

Вопрос о лечении нейропатий при КГ препаратами, улучшающими функцию периферических нервов (витамины группы В, α-липоевая кислота, актовегин, нейромидин), остается открытым. Не решена и проблема ведения пациентов с СКГ и различными нейропатиями, не получающих лечение по поводу HCV и васкулита в связи с наличием тяжелых побочных эффектов от проводимой терапии. Следует отметить сообщения о формировании патологии ПНС и ЦНС при лечении традиционно используемыми при HCV и КГ препаратами, в первую очередь IFNα [28, 39, 43].

Все большее распространение в мире HCV, часто сочетающегося с появлением в крови криоглобулинов, широкий спектр развивающихся при этих состояниях неврологических синдромов заставляют неврологов обратить пристальное внимание на эту патологию. Изучение данной проблемы может обеспечить своевременную диагностику и лечение, особенно в случаях, когда у больных с HCV нет значимой патологии печени.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail