Магомедова М.А.

Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова

Голимбет В.Е.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Камчатнов П.Р.

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Роль наследственных факторов в патогенезе заболеваний, связанных с дегенерацией межпозвонковых дисков

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(5): 80-84

Просмотров : 12

Загрузок :

Как цитировать

Магомедова М. А., Голимбет В. Е., Камчатнов П. Р. Роль наследственных факторов в патогенезе заболеваний, связанных с дегенерацией межпозвонковых дисков. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(5):80-84.

Авторы:

Магомедова М.А.

Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова

Все авторы (3)

Роль генетических факторов в дегенерации межпозвонковых дисков была установлена относительно недавно. Большую часть XX века в качестве основных причин возникновения этой патологии рассматривали возраст, пол, профессиональные вредности, курение, вибрационные нагрузки [9]. Вклад других факторов, таких как рост, вес и генетическая предрасположенность, учитывался в меньшей степени. Однако за последние десятилетия наметился прогресс в понимании генетических причин, связанных с риском возникновения дегенерации дисков, что в значительной степени изменило традиционные взгляды на проблему. Несмотря на то, что некоторые средовые и конституциональные факторы вовлечены в эти заболевания, их вклад относительно небольшой в сравнении с генетическими причинами, которые во многом отвечают за дегенерацию и образование грыж межпозвонковых дисков [3, 6, 39]. Согласно данным исследования семей и близнецовых пар, вклад генетических факторов для этих заболеваний варьирует в пределах 34-61% [17, 35]. Генетико-математические методы показали, что модель наследования является полигенной и в ней принимают участие множественные факторы и многие гены, которые могут передаваться из поколения в поколение.

В настоящее время многие исследователи приходят к однозначному выводу, что грыжи пояснично-крестцового отдела позвоночника относятся к заболеваниям со сложной этиологией. Это означает, что при изучении причин возникновения этих патологий нужно рассматривать взаимосвязи между средовыми факторами и наследственностью.

В статье рассмотрены работы, посвященные исследованию генетической эпидемиологии грыж межпозвонковых дисков. Прежде всего, это работы, связанные с изучением накопления в семьях случаев болезни. Именно множественные случаи заболевания в одной родословной могут указывать на возможное генетическое влияние.

В 1991 г. G. Varlotta и соавт. [44] обнаружили, что 32% взрослых больных с грыжами дисков имеют отягощенную наследственность по этой патологии. H. Matsui и соавт. [25] сообщили, что в семьях больных в возрасте моложе 18 лет часто встречаются грыжи дисков поясничного отдела.

В 1991 г. был запущен международный проект исследования близнецов с заболеваниями позвоночника, который назвали Twin Spine Study. В его рамках M. Battie и соавт. [5] изучили данные МРТ у 115 пар монозиготных близнецов мужского пола для оценки вклада генетических и средовых факторов в эти показатели. В качестве фенотипических клинических маркеров были использованы такие параметры, как пролабирование дисков, сужение высоты и обезвоживание дисков по показателям интенсивности сигнала. Было обследовано 230 больных разного возраста. Многофакторный анализ грудного и поясничного отделов позвоночника показал, что фактор, связанный с физическими нагрузками, объяснял только 7% вариативности этих показателей, возраст - 16%, а семейная отягощенность - 77%. В поясничном и пояснично-крестцовом позвоночных отделах фактор, связанный с физическими нагрузками, объяснял только 2% вариативности. Показатель дисперсии в нижнем поясничном отделе возрастал до 9% с учетом возраста и до 43% с учетом семейной отягощенности. В этом исследовании была впервые предложена оценка как средовых, так и генетических факторов.

H. Matsui и соавт. [26] проанализировали ответы на специальный опросник у 3042 фабричных рабочих в Японии. Авторы этого исследования обнаружили, что средний возраст на момент первого приступа боли в пояснице у рабочих, родители которых также страдали от этой патологии, был значительно ниже, чем у рабочих без семейного отягощения. После того, как было установлено существование накопления случаев дегенерации дисков в семьях, появилась необходимость разграничения между биологическими (гены) и социальными (культуральное наследование) источниками семейного сходства. P. Sambrook и соавт. [32] осуществили классическое близнецовое исследование для проверки гипотезы о том, что в дегенерацию дисков существенный вклад вносит наследственный компонент. МРТ-исследование позвоночника было проведено у 86 пар моно- и 154 дизиготных близнецов, 80% из которых были женщины. Было обнаружено значительное влияние генетических факторов на дегенерацию дисков. Оценки наследуемости для различных показателей, выявляемых МРТ, были очень высокими и составляли более 70% (доверительный интервал при 95% вероятности (ДИ 95%). Она была 74% (64-81%) для поясничного отдела и 73% (64-80%) - для крестцового. При расчетах была введена поправка на возраст, массу тела, курение, профессиональную вредность и физическую активность. При анализе отдельных МРТ-показателей оказалось, что основной вклад вносили пролабирование и высота дисков. В результате этих работ был сделан вывод, что у подростков и взрослых людей семейная отягощенность действительно вызвана генетическими факторами. В то же время в этих работах не было получено данных об относительных долях генетических факторов и общих у членов семьи средовых факторов. Тем не менее результаты указывали, что наиболее сильный эффект генов связан с более ранним возрастом, при котором наступает дегенерация межпозвонковых дисков. Исследования генетической предрасположенности к остеохондрозу в Харьковской области [1] на основании генеалогической информации, полученной от 102 мужчин и 98 женщин в возрасте от 20 до 85 лет, больных остеохондрозом, и 945 их родственников 1-й степени и 1425 родственников 2-й степени родства, показали, что наследуемость этого заболевания составляет 43,6%. В популяциях Горного Алтая на распространенность остеохондроза влияли такие факторы, как пол и возраст [2]. Анализ генеалогических данных показал достоверные различия частоты заболевания у родственников 1, 2 и 3-й степени родства в полном соответствии с регрессией общей доли генов, что характерно для полигенных заболеваний с наследственной предрасположенностью. Вклад генетических факторов в подверженность остеохондрозу составил 80%, а средовых - 20%.

Результаты генетических эпидемиологических исследований, в том числе и полученные в ходе Twin Spine Study [7], позволили сделать следующие выводы.

1. Влияние наследственности на дегенерацию поясничных дисков весьма значительно.

2. Существенные различия между близнецами в профессиональных занятиях и физических нагрузках, не связанных с профессией, не оказывают значимого эффекта на возникновение заболевания.

3. Курение также не имеет большого эффекта.

4. Не найдено доказательств влияния вибрационных нагрузок, вызванных вождением транспортного средства.

5. Антропометрические факторы, такие как масса тела и мускульная сила, оказывают умеренное влияние, которое более выражено по сравнению с профессиональными вредностями.

6. В то же время обычные физические нагрузки могут быть полезны.

Кроме того, были идентифицированы генетические варианты, ассоциированные с дегенерацией дисков.

Таким образом, общие представления о том, что дегенерация дисков является результатом старения и физического износа за счет механических повреждений, в этом исследовании не подтвердились. Основное внимание при изучении этиологии заболевания должно быть сконцентрировано на генетических факторах.

В настоящее время исследования заболеваний проводят с использованием методов молекулярной генетики. Связь с заболеванием устанавливается с помощью анализа ассоциаций с признаком полиморфного вариантов генов-кандидатов и/или анализа сцепления с заболеванием определенного хромосомного участка, включающего искомый ген. Анализ сцепления проводят в семьях, где встречаются множественные случаи заболевания. Известно лишь одно исследование с использованием анализа сцепления 14 семей, отягощенных поясничным остеохондрозом. Его результаты показали существование предполагаемого локуса, связанного с этим заболеванием, на хромосомном участке 21q [47]. Гораздо больше работ посвящено поиску генов предрасположенности к заболеваниям, связанным с дегенерацией межпозвонковых дисков, с использованием анализа ассоциаций. Этот подход широко используется для изучения генов предрасположенности к широко распространенным полигенным заболеваниям. На первом этапе определяют гены, вовлеченные в метаболические пути, которые имеют отношение к дегенеративно-дистрофическим изменениям хрящевой ткани и образованию грыж. Эти гены-кандидаты могут быть изучены в группах больных и сопоставлены с контрольной группой (здоровые люди). Таким образом выявляется ассоциация между заболеваниями и конкретными генами.

За последние годы выявлены четыре основные группы генов, имеющих отношение к заболеванию поясничных дисков [50]. Первая группа включает в себя гены, ассоциированные с конструкцией структурных компонентов межпозвонковых дисков, таких как ген агрекана и коллагена типа IX. Вторая группа состоит из генов, которые продуцируют ферменты, разрушающие содержимое диска, например ген металлопротеиназы. В третью группу входят гены, связанные с костной структурой, - связанные с остеопорозом, ген рецепторов витамина D и эстрогена. И наконец, четвертая группа представлена генами с невыясненной или неспецифической функцией. К ним можно отнести, например, гены интерлейкинов.

Коллаген типа IX представляет собой структурный компонент ядра дисков и служит связывающим звеном между коллагенсодержащими белками и другими протеинами ткани, а также играет существенную роль в составе межпозвонковых дисков. Коллаген типа IX - это гетеротримерный белок и кодируют его три гена: COL9A1, COL9A2, и COL9A3. Эти гены являются перспективными кандидатами для молекулярно-генетических исследований. S. Annunen и соавт. [4] показали, что аллель G гена COL9A2 (полиморфизм rs7533552, вызывающий замещение глютамина на аргинин в аминокислотной последовательности белка) играет существенную роль в патогенезе дегенерации дисков. В этом исследовании на материале финской популяции аллель G был обнаружен у 6 (4%) из 157 больных и не обнаружен ни у одного здорового индивида из контрольной группы (174 человека). Позднее ассоциация между аллелем G и заболеванием была найдена при изучении более 300 близнецовых пар [27]. J. Jim и соавт. [15] сообщили о более высокой частоте этого аллеля в Китае по сравнению с Финляндией. Он был обнаружен в 20% случаев в выборке, состоящей из 804 человек. У больных с аллелем Trp2 наблюдалась более тяжелая дегенерация, более того, связь между аллелем и заболеванием была опосредована возрастом [42]. В японской популяции ассоциации этого аллеля с заболеванием выявлено не было [33]. Полученные результаты свидетельствуют, что аллельные вариации COL9A2, связанные с дегенерацией поясничных дисков, зависят от расовых и этнических особенностей.

Что касается гена COL9A3, то его связь с заболеванием была также обнаружена в финской популяции [29].

У носителей аллеля Trp3 риск поражения дисков был в 3 раза выше по сравнению с больными, у которых этот аллель отсутствовал. Исследование 164 больных и 321 человека контрольной группы (186 здоровых, 83 с остеоартритом, 31 с ревматоидным артритом и 21 с хондродисплазией) установило, что частота аллеля риска составляла 12,2% в опытной выборке и только 4,7% в контрольной. Различия были статистически значимы. Эти результаты были получены только для финской популяции, попытка повторить их на выборке больных другой этнической принадлежности, в частности греческой, успехом не увенчалась [16]. В другом исследовании [38] было показано, что эффект аллеля Trp3 на болезнь зависит от присутствия аллеля T (3954) гена интерлейкина IL-1β. Также аллель Trp3 был связан с некоторыми показателями, выявляемыми с помощью радиографических методов при болезни Шейермана [18]. Исследование генотип-средовых взаимодействий показало, что дегенерация межпозвонковых дисков чаще возникала, если носители мутации испытывали постоянные нагрузки на диски [36]. Изучив 135 человек - носителей аллеля Trp3, авторы показали, что заболеванием страдали в основном (71% от всех обследуемых) люди с избыточной массой тела. Еще один кандидат - это ген коллагена типа I (COLIA1). Коллаген I является важным компонентом фиброзного кольца дисков. Некоторые исследователи [31, 43] сообщают, что риск поражения дисков выше у людей с генотипом TT по сравнению с теми, кто является носителями генотипов GG или GT. Аллель T может оказывать влияние на регуляцию гена, в результате чего повышается уровень его экспрессии и нарушается количество образовавшегося белка [24]. Гены коллагена типов IV и X также связаны с заболеванием [28, 48], однако данных об их роли пока недостаточно.

Ген Sox9 кодирует факторы транскрипции, которые могут различным образом влиять на процессы дифференциации и развития. Он проявляет активность в процессах хондрогенеза и может активировать ген, кодирующий коллаген типа II [8, 21]. Также этот ген регулирует гены, кодирующие белок аггрекан [34] и коллаген типа XI [10]. R. Paul и соавт. [30] изучали возможность использования гена Sox9 для терапии дегенерации дисков. Они использовали в качестве вектора аденовирусы, которые вводили в клетки хондробластов и диска. При этом возрастала продукция Sox9 и коллагена типа II.

Ген рецептора витамина D играет важную роль в минерализации и трансформации костной ткани. Обнаружено, что полиморфизм гена связан с дегенерацией дисков и образованием грыж [19, 46]. Генотипы tt и Tt чаще встречались в группах больных, особенно тех, у которых болезнь началась в раннем возрасте. T. Videman и соавт. [45] сообщили, что у мужчин показатели интенсивности сигнала при использовании МРТ были хуже у носителей генотипов tt (Taq I полиморфизм), ff и Ff (Fok l полиморфизм). K. Cheung и соавт. [11] также подтвердили, что аллель t связан с риском дегенерации дисков, особенно у людей моложе 40 лет. Каким образом изменения в структуре гена рецептора витамина D влияют на клинические проявления болезни, пока не выяснено Возможно, ген является лишь маркером, поскольку расположен на одной хромосоме (12q12) с генами коллагена типа II и фактором роста инсулина типа 1.

Матриксные металлопротеиназы (ММР). Эти ферменты относятся к семейству внеклеточных цинкзависимых эндопептидаз, способных разрушать все типы белков внеклеточного матрикса. Важную роль в дегенерации межпозвонковых дисков играют матриксные металлопротеиназы типа 3 (MMP-3) и 9 (MMP-9) [12]. Они проявляют активность в ответ на такие локальные воздействия, как механическая нагрузка [13] и воспалительный процесс [14]. В гене MMP-3 описан полиморфизм 5A/6A в промоторном участке, который вовлечен в регуляцию его экспрессии, при этом аллель 5A имеет в 2 раза большую активность по сравнению с аллелем 6A [49]. M. Takahashi и соавт. [41] обнаружили, что в японской популяции у лиц пожилого возраста генотипы 5A5A и 5A6A были ассоциированы с большим числом дегенеративных межпозвонковых дисков, а у молодых пациентов такой ассоциации выявлено не было. Результаты этого исследования указывают, что аллель 5A гена MMP-3 может быть фактором риска, ускоряющим процесс дегенерации, особенно у людей пожилого возраста. В гене MMP-9 изучен полиморфизм С-1562Т, расположенный в промоторном участке, который влияет на транскрипционную активность гена. Этот полиморфизм оказался ассоциирован с дегенерацией позвонковых дисков при изучении 408 больных молодого возраста и 451 здорового человека [40]. Частота аллеля Т была выше в группе больных по сравнению с контролем. Также этот аллель был связан с большей степенью разрушения дисков.

Гены интерлейкинов

Интерлейкин-1 - провоспалительный цитокин, который способствует продукции ферментов, разрушающих протеогликан, а также опосредует возникновение боли.

S. Solovieva и соавт. [37] продемонстрировали, что показатели дегенерации дисков на томограммах связаны с полиморфизмом гена у рабочих мужского пола финского происхождения. У носителей генотипа TT риск деформации дисков был в 3 раза выше, чем у людей с другими вариантами этого гена. Были также выявлены варианты, при которых в 2,5 раза возрастал риск появления боли.

Интерлейкин-6 обладает широким спектром биологических функций, является одним из главных медиаторов острой фазы воспаления и может действовать в качестве про-, и противовоспалительного фактора. В промоторе гена IL-6, локализованного на хромосоме 7 (7p21), обнаружен функциональный полиморфизм G-174C (rs1800795). Минорный генотип СС связывают с усиленной продукцией IL-6. В исследовании финских ученых, которые провели генотипирование 588 детей и подростков, была обнаружена ассоциация между полиморфизмом rs1800795 и дегенерацией позвонковых дисков [20]. Аллелем риска был низкоактивный аллель G.

Интерлейкин-10 служит важнейшим регулятором иммунного ответа, подавляющим активность макрофагов и Th1-клеток и, вследствие этого, цитотоксический ответ организма. Он также обеспечивает реализацию некоторых биологических эффектов Th2-клеток, что способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа. Ген локализован на хромосоме 1 (участок 1q31-q32). Он является высокополиморфным. На продукцию цитокина влияют промоторные полиморфизмы G-1082A (rs1800896) и C-592A (rs1800872), которые находятся в неравновесии по сцеплению. Полиморфизм G-1082A локализован на участке узнавания транскрипционного фактора Ets и может влиять на экспрессию гена. Показано, что аллель А коррелирует со снижением продукции IL-10 при стимуляции Т-клеток in vitro и снижением плазменной концентрации цитокина. Полиморфизм C-592A обусловлен заменой цитозина на аденин. Он влияет на экспрессию гена и продукцию соответствующего белка. В случае аллеля C уровень продукции IL-10 повышен, что приводит к ухудшению ответа организма на внедрение инфекционных агентов и усилению выработки антител. Еще один полиморфизм в области промотора обозначают как G-1082A (rs1800896). Замена G-1082A в промоторной области гена ИЛ-10 приводит к снижению плазменного уровня интерлейкина-10, в связи с этим полиморфизм рассматривают как фактор риска. Генетический анализ перечисленных выше полиморфизмов в дисках, полученных после операции от 134 пациентов, показал, что частота аллеля А и генотипа АА полиморфизмов C-592A и G-1082A была выше у больных, чем в контрольной группе [22].

Таким образом, с генетической точки зрения, дегенерация поясничных дисков - сложный процесс, в котором задействовано много генов, а также средовые факторы, причем имеют место как взаимодействия между генами, так и генотип-средовые взаимодействия. Однако, несмотря на большое количество уже полученных данных, необходимы дальнейшие исследования в этой области. Нужно отметить, что описанные в настоящем обзоре полиморфизмы не являются специфичными для заболеваний, связанных с дегенерацией позвонковых дисков. Как указано в некоторых обзорных работах [23], это гены, обладающие плейотропным, т.е. множественным действием. Как правило, они обладают небольшим эффектом, который является результатом совместного действия многих генетических вариантов. Есть основания считать, что существуют и генетические вариации (мутации), которые обладают большим эффектом и большей специфичностью в отношении заболевания. Однако выявить эти мутации с большей вероятностью возможно в этнически гомогенных группах, в которых могут быть найдены большие родословные, включающие кровнородственные браки, с множественными случаями заболеваний, связанных с дегенерацией позвонковых дисков.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail