Арсенал современных антисудорожных средств достаточно богат, тем не менее продолжается поиск новых препаратов и попытки оптимизировать активность веществ, уже нашедших применение для лечения судорожных состояний. Один из путей повышения эффективности традиционной терапии эпилепсии связан с внедрением в лечебную практику пробиотиков и других естественных агентов с минимальным неблагоприятным действием на организм. К числу такого рода соединений принадлежит и гормон эпифиза - мелатонин (МТ), который в последние годы все чаще привлекает внимание клиницистов.

Будучи естественным, мягко действующим адаптогеном с минимальными побочными свойствами, МТ оказался востребован при лечении самых разных функциональных и органических поражений головного мозга. Проведенный нами ранее анализ данных литературы показал, что он обладает широким спектром психотропной активности [6], демонстрируя лечебные возможности, с одной стороны, при нейродегенеративной патологии типа болезни Альцгеймера [5], а с другой - в случае острых нарушений мозгового кровообращения [4].

В последнее десятилетие в опытах на животных и при наблюдениях на человеке обнаружены собственные противосудорожные свойства МТ и его способность оптимизировать эффект традиционных антиконвульсантов. В настоящем обзоре обобщены результаты соответствующих исследований, которым предпослана краткая характеристика происхождения и биологических свойств МТ.

МТ является основным гормоном эпифиза, или шишковидной (пинеальная) железы, которая в виде маленького (величиной с горошину) непарного органа располагается у человека в центре головного мозга. Как эпифизу, так и самому МТ посвящена обширная литература, представленная и в ряде обзорных работ [1, 3, 47], позволяющих дать общую характеристику эпифизарному гормону.

Синтез МТ в секреторных элементах железы пинеалоцитах начинается с превращений аминокислоты триптофана и протекает в несколько этапов, включая промежуточное образование серотонина. Этот процесс интенсивно протекает только в темноте. Он завершается выбросом гормона в цереброспинальную жидкость, откуда тот непосредственно поступает в ЦНС, а также сосудистое русло. Током крови МТ быстро и широко распространяется по всему организму и за счет хорошей липофильности легко распределяется в различных органах и тканях, где его эффекты реализуются посредством специфических мембранных МТ-рецепторов нескольких типов либо внерецепторным путем.

Основным биологическим свойством эпифиза признается способность железы с помощью МТ обеспечивать синхронность колебательных процессов, т.е. ритмов в организме, приурочивая их к смене внешней освещенности. Это происходит за счет включения единого хронобиологического комплекса, построенного на тесном взаимодействии эпифиза с организатором суточного периодизма - супрахиазмальными ядрами гипоталамуса. Этот функциональный блок вовлечен и в регуляцию базисного цикла сон-бодрствование, чем объясняют гипногенную активность МТ.

Наряду с указанными проявлениями физиологической роли МТ позднее появились сведения о способности гормона гораздо шире вмешиваться в деятельность различных органов и систем. Будучи естественным адаптогеном, он осуществляет универсальную поправочную регуляцию их функции и способен демпфировать, очевидно, любые патологические процессы. На клеточном уровне в основе такого универсального механизма, скорее всего, лежит выраженная антиоксидантная активность гормона, реализуемая, минуя специфические МТ-рецепторы. Этим в первую очередь определяются и необычайно широкие клинические возможности МТ. Помимо указанных выше заболеваний головного мозга они уже с успехом апробированы в практике лечения сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной и ряда других видов соматической патологии [8].

Исходя из приведенных сведений о биологических и терапевтических свойств МТ, представляется оправданным рассмотреть роль эпифиза и его гормона в развитии судорожных проявлений.

Большинство результатов экспериментальных исследований свидетельствует о наличии у МТ противосудорожных свойств. Они были получены в разных моделях на животных (преимущественно у грызунов) и при использовании препаратов МТ в довольно широком диапазоне доз.

Так, на модели коразоловых судорог у морских свинок было установлено [52], что предварительное введение высоких доз (50-160 мг/кг) МТ существенно повышает порог эпилептиформных реакций и удлиняет их латентный период. В то же время в более низкой дозе (10 мг/кг) препарат оказывался неэффективным. На фоне повторного введения МТ (10-50 мг/кг) тормозится возникновение пилокарипновых судорог у крыс, причем эффективность вещества в определенной мере зависит от возраста животных [18, 37]. Было также установлено [38], что на фоне предварительных инъекций МТ (50-100 мг/кг) на ЭЭГ у крыс труднее спровоцировать появление эпилептических послеразрядов в ответ на повторную электростимуляцию миндалины мозга. На модели посттравматических судорог, обусловленных внутрикорковым введением хлорида железа, МТ в низкой дозе (50 мг/кг) тормозил, а в более высокой (100 мг/кг) - полностью купировал формирование эпилептической активности у крыс [54]. При этом по своей эффективности он превосходил использованный в адекватной дозе традиционный антиконвульсант дифенин. В связи с этим представляют интерес данные D. Chao и соавт. [16] об усилении противосудорожного эффекта электроакопунктуры. Оказалось, что МТ способен предупреждать вызванные пенициллином судороги при внутрижелудочковом использовании [61].

При рассмотрении антиконвульсивных свойств МТ нельзя не обратить внимание на то, что для выявления такого действия требуются весьма значительные дозы препарата. Не удивительно, что противосудорожное действие сочеталось у животных с побочными явлениями в виде гипотермии и нерезко выраженных моторных нарушений. Между тем в практике экспериментальной психофармакологии используются гораздо более низкие дозы гормона (0,1-2 мг/кг). Следует также принимать в расчет возможность двоякого (в зависимости от применяемой дозы) влияния МТ на судорожный процесс. Так, например, в сочетании с морфином на модели коразоловых судорог у мышей в дозах ниже 40 мг/кг МТ проявлял отчетливое проконвульсивное действие, хотя в тех же условиях при более высоких дозировках давал противосудорожный эффект [58].

Несмотря на указанные особенности действия МТ, существуют доказательства того, что его антиконвульсивное действие входит, очевидно, в спектр его специфической нейротропной активности, а не является артефактом. На это в том числе указывают исследования с определением зависимости судорожных проявлений от уровня эндогенного МТ в организме животных.

На модели пилокарпиновой эпилепсии у крыс снижение содержания гормона в плазме, наблюдаемое при хирургическом удалении эпифиза, приводит к облегчению развития судорожного процесса и эпилептическому статусу [19], а введение даже низких доз МТ (2,5 мг/кг) на этом фоне сопровождается обратными эффектами. По данным ряда авторов [16, 33], эпифизэктомия пролонгирует судорожные послеразряды на ЭЭГ крыс в ответ на повторную стимуляцию миндалины, а усиление антиконвульсивного эффекта электроакупунктуры посредством МТ сопровождается ростом его уровня в крови. Было также установлено [56], что у беременных крыс, на которых моделировали эпилепсию с помощью пенициллина, дополнительная экстирпация эпифиза обусловливала рождение потомства с признаками эпилептиформной активности и морфологическими нарушениями в ткани мозжечка и гиппокампа.

Еще одним аргументом в пользу существования противосудорожной активности МТ служат наблюдения, свидетельствующие о способности гормона потенцировать специфическое антиконвульсивное действие традиционных противоэпилептических средств [9, 15, 27, 39]. Так, у мышей на модели максимальных электрошоковых судорог эффект подпороговых для противосудорожного эффекта доз дифенина и карбамазепина отчетливо усиливался в сочетании с низкими (25 мг/кг) дозами МТ [15]. Аналогичный факт показан [9] и для его комбинации с вальпроатом натрия на модели аудиогенного судорожного припадка у крыс, а также в случае сочетания с естественным (производное аргинина) антиконвульсантом агматином при коразоловых судорогах у мышей. Существенно, что такое взаимодействие носит не фармакокинетический, а фармакодинамический характер, поскольку не сопровождается сдвигами в содержании самих антиконвульсантов плазмы.

Клеточный механизм противосудорожного действия МТ, по-видимому, зависит от двух факторов. Во-первых, в его основе может лежать взаимодействие гормона со специфическими мембранными МТ-рецепторами, обнаруженными в различных мозговых структурах. Во-вторых, вероятна реализация антиконвульсивного эффекта внерецепторным путем, прежде всего за счет выраженной антиоксидантной активности МТ. В первом случае ведущую роль, очевидно, играет вмешательство гормона в функцию интернейронов, опосредуемую тормозными аминокислотами, подобными ГАМК, и глицином. На модели коразоловых и пилокарпиновых судорог у крыс было показано [14, 18], что действие противосудорожных доз МТ сопровождается повышением в мозговых структурах уровня этих аминокислот и таурина, а также возрастает связывание ГАМК. При максимальных электрошоковых судорогах защитный эффект гормона ослабляют антагонисты ГАМК А-рецепторов - бикукулин и лузиндол, блокирующие лишь один подтип МТ-рецепторов - МТ1. Антагонист МТ2-рецепторов - празозин на данной модели, напротив, усиливает противосудорожную активность МТ [46].

Хотя протективные свойства МТ в отношении судорог могут определяться вмешательством в функцию новой коры (префронтальная и париетотемпоральная области), а также подкорковых образований (стриатум, мозговой ствол), есть основания считать, что его главной мишенью является гиппокамп. Как известно, последний обладает самым низким среди других мозговых структур судорожным порогом, но он является точкой приложения противосудорожного и анксиолитического эффектов препаратов бензодиазепинового ряда и, главное, он имеет высокую плотность МТ-рецепторов. Если судороги, вызываемые, например, каиновой кислотой у мышей и крыс [36], характеризуются достаточно избирательным повреждением пирамидных нейронов в поле СА3 гиппокампа, то в случае даже однократного предварительного введения животным МТ в низкой дозе (5 или 10 мг/кг) не только купируются клонико-тонические судороги, но и отмечаются морфологические признаки защиты мозговой ткани от повреждения - менее значительная деструкция гиппокампальных нейронов с одновременным усилением экспрессии астроцитами глиального нейротрофического фактора (GDNF) [34, 55]. Сходные данные были получены [22] при использовании селективного агониста МТ-рецепторов рамелтеона. Обладая, подобно МТ, антиконвульсивными свойствами, он, по данным ЭЭГ, был способен успешно ограничивать судорожные послеразряды в гиппокампе крыс.

О роли гиппокампа в развитии психотропной активности МТ свидетельствуют и наши собственные эксперименты [2].

Нерецепторное происхождение антиконвульсивного эффекта МТ во многом зависит от его способности вмешиваться в процессы окислительного стресса. Дело в том, что в опытах in vitro и in vivo ряд судорожных индукторов (коразол, теофиллин, каиновая кислота и др.) резко активируют в мозговой ткани перекисное окисление липидов, в том числе за счет накопления свободнорадикальных форм кислорода и азота, повреждают митохондриальную ДНК нейронов. Усиление окислительного стресса провоцируют также ионы железа, высвобождающиеся из гемоглобина при кровоизлияниях в мозг, что принимают за одну из причин развития посттравматических судорог [40, 43]. МТ, в силу хорошей диффузионной активности легко проникая через гистогематические барьеры и мембранные структуры, оказавшись в нейрональной цитоплазме, разными путями осуществляет антиоксидантную защиту клеток.

По современным представлениям [10, 29, 35] , высокий антиоксидантный потенциал эпифизарного гормона складывается из нескольких моментов. Так, МТ может служить своего рода «ловушкой» для свободных радикалов кислорода и азота. Прямая нейтрализация последних проявляется у него даже лучше, чем у известного антиоксиданта токоферола. Одновременно он приводит к активации ряда антиоксидантных ферментов типа глутатионпероксидазы, каталазы и супероксиддисмутазы. В сочетании с торможением глутамат-кальциевого каскада и другими факторами ослабления окислительного стресса МТ в целом существенно ограничивает масштабы деструкции нейронов.

Учитывая приведенные сведения, становится понятным, почему антиоксидантными свойствами МТ многие исследователи склонны объяснять происхождение его противосудорожной активности. Это в первую очередь касается гормональной защиты от посттравматических и интоксикационных судорог [17, 28, 43, 59].

Представленные экспериментальные данные позволяют предполагать, что эпифизарный гормон МТ, помимо других функций, способен предупреждать развитие судорожного процесса в головном мозге. Однако чтобы экстраполировать это положение на клиническую практику, необходимо его обосновать в исследованиях на людях с привлечением двух подходов: поиска зависимости между уровнем эпифизарной активности и выраженностью судорог, а также при использовании экзогенного МТ в качестве потенциального антиконвульсанта. Попытки разработки обсуждаемой проблемы по обоим направлениям уже предпринимались в прошлом, чаще в педиатрии.

Выводы из отдельных работ, в которых определялось содержание МТ в биологических жидкостях больных с судорожными припадками, не всегда совпадают, так как на результатах сказывается влияние многих факторов - форма клинической патологии, наличие сопутствующей терапии, величина выборки и т.п.). Тем не менее есть основания говорить о существовании определенной тенденции, указывающей на явную заинтересованность эпифиза в генезе судорожных состояний.

Как свидетельствуют результаты оценки уровня плазменного МТ у больных эпилепсией на протяжении суточного цикла, в большинстве случаев отсутствуют грубые нарушения в динамике выработки гормона, правда, амплитуда ритма подчас достоверно ниже, чем у здоровых людей [42, 60]. По-видимому, имеет значение и вид судорожных расстройств, поскольку у больных с фебрильными конвульсиями чаще обнаруживается более резкое уменьшение секреторной активности эпифиза, судя по снижению содержания гормона как в крови, так и слюне [11, 23]. На уровень МТ в плазме может заметно влиять и характер проводимой терапии эпилепсии [26]. На заинтересованность эпифиза в развитии судорожных состояний указывают и результаты динамических определений уровня выделения МТ с мочой (в форме 6-сульфатокси-МТ). У взрослых с активной формой эпилепсии и детей, страдавших генерализованными судорожными припадками, масштабы его суточной экскреции оказываются существенно ниже, чем у здоровых [44, 50].

Интересные данные удалось получить при определении плазменного уровня МТ у больных детей до и после окончания эпилептических судорог. Сразу после криза содержание гормона в крови оказалось парадоксальным образом резко повышенным. Это обстоятельство авторы работы [42] объясняют тем, что судорожный приступ может приводить к запуску эпифизарной активности, направленной на защиту головного мозга от конвульсий. Подобная трактовка представляется вполне убедительной, поскольку аналогичным образом эпифиз реагирует и на различные стрессовые ситуации, выступая в роли протективного механизма [2]. Наконец, на очевидную заинтересованность мозговой железы в происхождении судорог указывает еще один факт. Судя по патоморфологическим данным [49], у больных, страдавших при жизни височной формой эпилепсии, оказывается выше степень кальцификации ее железистой ткани, сопряженной с ее гипофункцией.

Почти одновременно с приведенными фактами стали появляться публикации, в которых антисудорожные свойства МТ оценивали при его непосредственном использовании в качестве потенциального лечебного средства при эпилепсии. Часть исследований [21, 41] была выполнена на ограниченных группах детей (10-50 человек), страдавших различными видами судорожной патологии. МТ испытывали в форме монотерапии либо в сочетании с традиционными антиконвульсантами. Как оказалось, даже однократное назначение МТ (в дозе 5-10 мг) приводило к ограничению частоты эпилептических атак. Добавление МТ в схему лечения утратившими силу противосудорожными средствами (фенобарбитал, клоназепам) в ряде случаев способствовало преодолению фармакорезистентности [53].

В настоящее время повышенный интерес клиницистов к лечебным возможностям МТ, особенно в педиатрической неврологии, стимулируют два теоретических положения: сведения о суточной периодичности некоторых судорожных состояний и их тесной связи с нарушениями сна [20, 30]. При этом, как говорилось выше, прямая зависимость как циркадианных биоритмов, так и процессов нормального сна от деятельности эпифиза, в частности выработки МТ, сейчас относятся к разряду достаточно убедительно документированных фактов.

Все сказанное ранее обусловило появление относительно большого числа клинических исследований, в которых были изучены противосудорожные свойства МТ [31, 45, 48, 57]. В отношении таких работ можно отметить несколько общих моментов: при разных вариантах эпилепсии и эпилептиформных судорогах (преимущественно в детской неврологии), почти всегда сопряженных с инсомнией, имеет место разная «чувствительность» к МТ, урежение судорожных пароксизмов, уменьшение их выраженности и частоты сочетается с тенденцией к нормализации ЭЭГ и ночного сна у больных. Следует заметить, что зачастую МТ с хорошим результатом использовали на фоне неэффективности традиционной фармакотерапии [53]. Кроме того, если добившись успеха исследователи отказались от применения гормонального препарата, то имел место быстрый рецидив патологического процесса.

Отчетливое противосудорожное действие МТ было продемонстрировано в ряде плацебо-контролируемых исследований [24, 25] на разных выборках пациентов (от 10 до 100 человек) как при однократном применении вещества, так и повторных его введениях. Курсы лечения могли составлять 2-3 нед, но в ряде работ продолжались до 3-4 мес. Диапазон используемых доз невелик и составляет 3-5, реже 10 мг при ежевечерних приемах. Здесь уместно заметить, что подавляющее большинство авторов констатируют низкую токсичность и высокую безопасность эпифизарного гормона даже в педиатрической практике. Эффективность МТ была установлена как при классических вариантах эпилепсии, так и неэпилептическом миоклонусе и моторной дезорганизации у детей с задержкой психического развития [32, 45]. Нельзя также пройти мимо того, что МТ может быть востребован в качестве средства, предупреждающего внезапную смерть в момент судорожного приступа по причине остановки сердца в силу своей способности одновременно оказывать нормализующее влияние на сердечную деятельность [51].

Особого внимания заслуживает вопрос о характере взаимодействия МТ с некоторыми типами традиционных противоэпилептических средств. Как уже отмечалось, его зачастую вводят в схему уже существующей фармакотерапии, получая отчетливый аддитивный эффект. Последний может зависеть от многих причин, среди которых заметную роль, очевидно, играет синергичное влияние на процессы окислительного стресса. Так, согласно результатам исследований [24, 25, 27], выполненных на страдающих эпилепсией детях, у пациентов, получавших одновременно с вальпроатом МТ (6-9 мг ежедневно в течение 2 нед), активность антиоксидантных ферментов глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы определялась выше почти в 2 раза, что коррелировало с клинической выраженностью противосудорожного действия.

При сочетании типичных антиконвульсантов с МТ возможна не только потенциация их специфической активности, но и коррекция нежелательных свойств, причем порой с неожиданной стороны. Например, было установлено [12], что после длительной (от 6 мес до 15 лет) терапии карбамазепином у больных иногда развивался токсический эффект с появлением в ряде случаев хромосомных аббераций. Внесение МТ in vitro в кровь, полученную у таких пациентов, выявляло его четкое антимутагенное действие.

Приведенные экспериментальные данные и результаты клинических наблюдений, казалось бы, убедительно свидетельствуют в пользу существования у МТ противосудорожной активности и указывают на целесообразность его внедрения в практику лечения судорожных состояний, в частности эпилепсии. Однако, на наш взгляд, можно согласиться с мнением M. Banach и соавт. [13], которые считают, что несмотря на уже накопленный опыт, в этой области необходимы дополнительные масштабные рандомизированные и плацебо-контролируемые клинические исследования.