Рассматриваемая в настоящем обзоре проблема имеет два аспекта: влияние судорог и эпилепсии как заболевания на гормональный статус и влияние гормонального статуса на риск возникновения эпилептического синдрома.

Следует сразу отметить, что эпилептические судороги, особенно тонико-клонические и в меньшей степени парциальные, вызывают «гормональный шторм» и непосредственно после окончания судорог в крови повышается концентрация многих гормонов — пролактина, кортизола, кортикотропина (АКТГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), тиротропина (ТТГ), лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов (ЛГ и ФСГ), а также гормона роста. Эти изменения (за исключением пролактина) сохраняются в течение 2 ч; повышенная концентрация пролактина может сохраняться до 24 ч после окончания судорог [68]. При обсуждении второго аспекта проблемы важно дифференцировать природу самих пароксизмов — идет ли речь об эпилептических или неэпилептических судорогах, а также рассмотреть вопрос о возможности дебюта истинной эпилептической болезни под влиянием гормональной патологии. В настоящем обзоре все эти вопросы рассматриваются по отдельным железам внутренней секреции.

У пациентов с тиреотоксикозом в клинической картине наблюдаются миопатия, явления спастичности, разные психические нарушения и судороги [95].

B. Jabbari и A. Huott [52] в течение 2 лет наблюдали 3 пациентов с тиреотоксикозом и судорожной формой энцефалопатии, у которых в анамнезе судорог не было. Судорожные явления исчезли после нормализации уровня гормонов. Во время эпизодов судорог на ЭЭГ отмечались признаки гипервозбудимости, которые также исчезли после нормализации тиреоидной функции. Авторы не считают тиреотоксические судороги редкостью и отмечают, что они могут быть представлены как в фокальном, так и генерализованном вариантах. Поскольку в описанных авторами наблюдениях лабораторные показатели (электролиты, осмолярность, уровень глюкозы) были в пределах нормы, то они высказали предположение, что тиреотоксические судороги могут быть результатом прямого влияния тиреоидных гормонов на мозговую ткань.

G. Kahaly и соавт. [53] привели случай впервые развившихся генерализованных тонико-клонических судорог и длительные эпизоды нарушения сознания у 68-летней женщины с узловым зобом и тахиаритмией. На ЭЭГ у нее регистрировали нерегулярные спайк-волновые комплексы, концентрация Т4 была повышена до 23 мкг/дл (норма общего Т4 5,5—11 мкг/дл). Противоэпилептическая терапия с использованием фенитоина, клоназепама и мидазолама оказалась неэффективной как в отношении клинической картины, так и ЭЭГ. Однако последующая интенсивная терапия тиреостатиком — тиамазолом — 40 мг внутривенно каждые 4 ч — позволила нормализовать состояние пациентки и ЭЭГ.

Ряд исследований касается применения гормонов щитовидной железы.

Одно из первых сообщений о развитии больших эпилептических припадков после отмены лечения тиреостатиками принадлежит A. Korczyn и M. Bechar [57]. В представленном ими наблюдении клинические проявления и изменения на ЭЭГ исчезли после нормаизации тиреоидного статуса. Известно также описание статуса парциальных эпилептических судорог, вызванных тироксином [41].

B. Tsutaoka и соавт. [97] наблюдали мальчика (3,5 года), у которого тонико-клонические судороги развились на 3-й день после отравления L-тироксином (41 таблетка по 88 мкг); отдельные тонико-клонические судороги продолжались от 5 до 10 мин. Лабораторные исследования показали повышение уровня общего тироксина более чем 24,0 мкг/дл (норма общего Т4 — 5,5—11 мкг/дл), свободного тироксина 5,5 нг/дл (норма свободного Т4 — 0,8—1,8 нг/дл) и ТТГ 30 мкЕ/л (норма 0,4—4,2 мкЕ/л) [14]. На следующий день после отравления у ребенка отмечались диарея, гиперактивность и гиперрефлексия, тахикардия до ЧСС — 144 в мин. Перечисленные симптомы исчезли через 3 дня. Авторы указывают, что их наблюдение является вторым случаем возникновения судорог после неумышленного отравления L-тироксином.

В литературе имеется также описание [21] случая возникновения «гипермоторных» судорог у мальчика с вторичным гипотиреозом (он возник после нейрохирургического вмешательства и интракраниальной лучевой терапии по поводу опухоли) после приема L-тироксина. После отмены препарата и соответствующего лечения судорог у больного не было в течение 3 лет, но вновь повторились с частотой от 7 до 8 в день после приема L-тироксина и стали более редкими при снижении его дозы.

Представляет интерес наблюдение Y. Su и соавт. [94] 2 девочек с болезнью Грейвса и экзофтальмом, которые не принимали никаких препаратов вплоть до развития у них судорог в возрасте 13 и 15 лет соответственно. Диагностированная у них ювенильная миоклоническая эпилепсия оказалась резистентной к противоэпилептическим препаратам и лишь назначение тиреостатиков привело не только к снижению уровня T3 (менее 220 нг/дл) (возрастная норма — 82—213 нг/дл [14]), но и устранению клинических и ЭЭГ-проявлений миоклонической эпилепсии при полной отмене противоэпилептической терапии.

Приведенные случаи свидетельствуют о возможном проконвульсивном действии L-тироксина. Считается, что тироксин снижает судорожный порог у экспериментальных животных и человека [94]. При экспериментальном гипертиреозе, вызванном хроническим введением трийодтиронина крысам (100 мкг/кг/сут в течение 7 дней), наблюдали [83] увеличение чувствительности к судорожному действию изониазида и пикротоксина. Однако в литературе имеются и противоположные данные. В экспериментальном исследовании J. Pacheco-Rosado и соавт. [71] у крыс изучалось влияние уровня Т3 на порог возникновения, латентный период и продолжительность судорог, вызванных пентилентетразолом. Животные получали препараты, повышающие или понижающие уровень Т3: тироксин (300 мкг/кг/сут) или метимазол (60 мг/кг/сут).

У крыс со сниженным уровнем Т3 снижался судорожный порог и увеличивалась продолжительность судорог в сравнении с контролем. У крыс с повышенным уровнем Т3 параметры экспериментальных судорог практически не менялись. Сходные результаты приводятся в другой работе [12], в которой тиреоидэктомия усиливала, а гонадэктомия ослабляла судорожное действие бемегрида (15 мг/кг) и коразола (50 мг/кг) у крыс. Таким образом, данные литературы не позволяют однозначно квалифицировать тиреоидные гормоны как про- или антиконвульсанты.

Осложнением гипертиреоза может быть также хореический гиперкинез. Одно из первых его описаний принадлежит H. Klawans и D. Shenker [55], которые привели доказательства гиперактивности центральных дофаминергических систем при данной патологии. Однако в целом считается, что хореические гиперкинезы или хореоатетоз являются редким осложнением гипертиреоза [76] и, как правило, их проявления исчезают при нормализации гормонального статуса [17, 76, 89]. Тем не менее следует иметь в виду, что риск возникновения таких гиперкинезов повышен у подростков [76] и пожилых пациентов [17], а также возможна их ошибочная диагностика как эпилепсии с миоклоническими припадками.

Внимание врачей следует также привлечь к предположению F. Scorza и соавт. [87] о том, что субклинический гипертиреоз может быть одним из факторов риска внезапной необъяснимой смерти при эпилепсии.

Интересным аспектом, касающимся щитовидной железы, является вопрос о роли тиротропин-рилизинг-гормона (ТРГ) — пептида, вырабатывающегося в гипоталамусе и стимулирующего выработку тиреотропного гормона (ТТГ) и соответственно Т3 и Т4 в развитии судорог [13, 35]. A. Matsumoto и соавт. [63] изучали влияние ТРГ на эпилептические судороги у детей, у 16 из которых был диагностирован инфантильный спазм, у 8 — генерализованные тонические судороги, у 4 — вторично генерализованные парциальные судороги, у 2 — генерализованные тонико-клонические судороги, у 5 — атипичные абсансы, у 1 — миоклонические и у 2 — атонические судороги. Авторами было установлено, что уровень сывороточного пролактина коррелирует с эффективностью ТРГ-терапии — чем выше был исходный уровень пролактина, тем лучше клинический эффект, при этом степень снижения пролактина под влиянием ТРГ-терапии коррелировала с выраженностью клинического эффекта. Особенно это отмечено в отношении инфантильного спазма, при котором наблюдали исходно максимально высокий уровень пролактина.

В экспериментальных исследованиях A. Momiyama и соавт. [65] была подтверждена противосудорожная активность синтетических аналогов ТРГ, в частности CNK-602A. У крыс со спонтанной эпилепсией препарат значительно ослаблял тонические судороги и увеличивал выживаемость, при этом уровни Т3 и Т4 в плазме крови не менялись.

В другом экспериментальном исследовании S. Rajput и соавт. [77] изучали эффекты другого синтетического аналога ТРГ — NP-647. Внутривенное введение препарата значительно удлиняло латентный период и уменьшало частоту пентилентетразоловых, но не электрошоковых судорог. Было выявлено также защитное действие NP-647 против химических судорог, вызванных пикротоксином и каиновой кислотой. При этом NP-647 практически не влиял на мозговой кровоток, хотя ТРГ его увеличивал; ТРГ значительно повышал артериальное давление и уровень ТТГ в крови, хотя NP-647 такими свойствами не обладал. Авторы считают, что NP-647 более избирательно действует на ЦНС в сравнении с эндогенным ТРГ. Авторы предполагают также, что CNK-602A может быть эффективным средством лечения судорожных форм эпилепсии.

При микседеме (врожденный гипотиреоз) нередко встречаются пароксизмальные расстройства сознания и эпилептиформные припадки [4]. Риск возникновения судорог возрастает в терминальной стадии заболевания, например при микседематозной коме. M. Impallomeni [51] наблюдал 7 пациентов в микседематозной коме, у 5 из которых периодически возникали генерализованные судороги.

Интересное клиническое наблюдение, касающееся фебрильных судорог у младенцев с врожденным гипотиреозом, которым было начато лечение L-тироксином с 1-месячного возраста, было представлено T. Asami и соавт. [20]. Оказалось, что частота фебрильных судорог у детей с врожденным гипотиреозом была значительно ниже и составила 1,6% (1/63), тогда как в группе сравнения — у детей, посетивших клинику в качестве амбулаторных пациентов, судороги встречались в 8,2%. На основании этих данных авторы пришли к выводу, что дети с врожденным гипотиреозом, находящиеся на заместительной терапии L-тироксином, менее подвержены фебрильным судорогам. Однако остается не вполне ясным, что обусловило относительную резистентность детей к фебрильным судорогам — гипотиреоз или заместительная терапия L-тироксином.

Специальный раздел в рассматриваемой литературе составляет аутоиммунный тиреоидит Хашимото. В последнее время характерные для этого заболевания психоневрологические расстройства выделяют в отдельный синдром — энцефалопатию Хашимото, в патогенезе которой большую роль играют антитела к тиреоидной пероксидазе [18, 99].

В клинической картине энцефалопатии чаще всего встречаются нарушения сознания вплоть до комы и судорог [47]. В ряде публикаций были описаны парциальные судороги у 65-летней женщины [47], развитие миоклоний и генерализованных судорог у 39-летней женщины [73], появление тремора, миоклоний и судорог у 2 молодых женщин и 40-летнего мужчины [99]. В первом из этих наблюдений неврологическая симптоматика исчезла после заместительной терапии тиреоидными гормонами, но чаще имеет место резистентность к ним [18] и улучшение в состоянии пациентов наступает только при назначении глюкокортикоидов [18, 99] или хирургической субтотальной резекции щитовидной железы [73].

Известно, что генетический синдром, определяющийся хромосомной патологией — XXYY, клинически проявляется гипотиреозом, эпилепсией и психическими нарушениями [100]. Описан случай [3] возникновения судорог при субклиническом гипотиреозе со сниженным уровнем Т4 и выраженном повышении ТТГ. В другом клиническом наблюдении [15] гипотиреоз протекал с признаками органического поражения ЦНС и редкими приступами эпилепсии при высоком уровне ТТГ и пролактина.

Однако гипотиреоз может приводить к развитию не только эпилептических пароксизмов, но и экстрапирамидных нарушений (брадикинезия, гипомимия, тремор). Так, один из авторов настоящей статьи [6] наблюдал женщину 33 лет с декомпенсированным гипотиреозом, у которой на ЭЭГ регистрировали генерализованную эпилептическую активность, близкую к энцефалографическим эквивалентам малых припадков. Клинически в этом случае наблюдались кратковременные эпизоды выключения сознания без судорог, напоминающие абсанс (или petit mal). Под влиянием коррекции гипотиреоза L-тироксином все клинические проявления и патологическая активность на ЭЭГ исчезли.

У детей субклинический гипотиреоз нередко является этиологическим фактором абсансов, которые с трудом устраняются традиционной антиэпилептической терапией (этосуксимид, вальпроат), но достаточно быстро исчезают при включении в схему терапии препаратов щитовидной железы, например тиреоидина [7]. Была установлена бо`льшая эффективность тиреоидина при абсансах в сравнении с тиреотомом и тиреокомбом (комбинированные препараты, содержащие Т3 и Т4), но объяснений этого факта найти пока не удалось.

Гиперпаратиреоз редко осложняется развитием судорог. Обычно в клинической картине преобладают когнитивные нарушения и психические расстройства, а также обратимая миопатия [25]. Однако судороги могут возникать при резком и быстром повышении содержания кальция в крови (3,5—5 ммоль/л) в связи с гиперпродукцией паратгормона — при гипертиреоидном гиперкальциемическом кризе [13]. T. Cherry и соавт. [34] описали случай возникновения генерализованных судорог у беременной женщины с первичным гиперпаратиреозом. Существуют также доказательства [72], что идиопатическая гиперкальциурия может быть важным звеном патогенеза фебрильных судорог у детей: судорожные эпизоды при повышенном уровне кальция в моче возникали гораздо чаще в сравнении с его нормальным содержанием.

Судороги при гипопаратиреозе встречаются гораздо чаще, чем при гиперпаратиреозе, однако в большинстве случаев речь идет не об эпилептических, а классических тетанических судорогах, протекающих без утраты сознания [13]. Данное состояние характеризуется гипокальцемией и если содержание кальция снижается в крови до 2 ммоль/л и ниже, возникают тонические судороги или судорожные припадки. В отличие от эпилепсии такие судороги быстро прекращаются после нормализации уровня кальция в крови с помощью паратиреоидина, витамина D и препаратов кальция. В тех случаях, когда гипокальциемия сочетается с гипомагнеземией, вводят также сульфат магния (10—20 мл 25% раствора, внутримышечно). Одновременно назначается диета с ограничением фосфора (напомним, что основной «поставщик» фосфора — мясо). Аналогичные судороги возникают и при псевдогипопаратиреозе, лечение в этом случае остается таким же, за исключением паратиреоидина (к нему имеется врожденная нечувствительность).

Гипокальциемические судороги в результате гипопаратиреоза (или псевдогипопаратиреоза) достаточно часто принимаются за эпилептические [26, 96]. Так, T. Bohrer и соавт. [28] описали случай появления и длительного существования судорог у пожилого мужчины после удаления карциномы пищевода и частичной резекции щитовидной железы, которая затронула и паращитовидные железы. Пациенту был поставлен диагноз эпилепсии, хотя полного обследования проведено не было. И только спустя десятилетие после измерения уровня паратгормона в крови ему была назначена заместительная терапия препаратами кальция, которая позволила полностью устранить судороги. Известен также случай [19] с 36-летним мужчиной, у которого возникли 2 эпизода тонико-клонических судорог с внезапной утратой сознания, падением, диффузным тоническим спазмом и клоническими подергиваниями. Ему был поставлен диагноз эпилепсии и назначено лечение вальпроатом, но через несколько дней появились клинические признаки гипокальциемии, был выявлен гипопаратиреоз и назначена заместительная терапия препаратами кальция, которая дала положительный результат.

Практическим врачам важно знать, что гипокальциемические судороги могут быть вызваны длительным применением противосудорожных препаратов из группы барбитуратов (фенобарбитал, бензонал, глюферал, дидепил и др.). Это нередко является причиной диагностических ошибок и неоправданного длительного применения противосудорожных средств. Поэтому в процессе лечения необходимо периодически контролировать содержание кальция в плазме крови. Сходные по клинической картине судороги могут быть вызваны также однократным приемом противорвотных средств (церукал), нейролептических (аминазин, галоперидол, этаперазин) и антигистаминных препаратов (прометазин или пипольфен).

Хотя врожденные нарушения метаболизма паратиреоидных гормонов являются редкой патологией, определение уровня кальция в крови должно быть обязательным в диагностике причин судорог, что позволит избежать нерациональной терапии [70].

В этом случае необходимо иметь в виду прежде всего инсулиному — опухоль поджелудочной железы (в 10—15% случаев она бывает злокачественной), которая секретирует избыточное количество инсулина [13]. Инсулинома встречается во всех возрастных группах; чаще она поражает лиц 30—55 лет, а дети составляют около 5% всех больных. Клинически эта опухоль проявляется утренними эпилептиформными припадками, которые отличаются от истинной «эпилепсии пробуждения» большей продолжительностью (до десятков минут), повторяющимися миоклоническими подергиваниями и гиперкинезами. Эта редкая патология чрезвычайно трудна для диагностики, ее не удается выявить даже при позитронно-эмиссионной томография и эндосонографии и зачастую положительные результаты дает только диагностическая лапароскопия [29, 98]. Ошибочные диагнозы ставятся примерно у 3/4 больных. Чаще диагностируют эпилепсию, опухоль, нарушение мозгового кровообращения, вегетососудистую дистонию и диэнцефальный синдром. В крови обнаруживают повышенный уровень инсулина и С-пептида [98], а также возросший коэффициент инсулин/глюкоза [37].

Эпилептическая активность на ЭЭГ регистрируется только в период гипогликемического криза. Что касается межприступного периода, то ЭЭГ остается в норме и даже проводимые в этот период пробы (фото-, фоностимуляция, гипервентиляция, введение коразола) не дают эффекта.

Судороги при инсулиноме не являются редкостью и имеют гипогликемическую природу. A. Crespel и соавт. [37] описали случай инсулиномы у 44-летнего мужчины, которая проявлялась картиной резистентной к лечению эпилепсии лобных долей. Несмотря на активную противоэпилептическую терапию, частота судорог у больного возрастала, при этом отмечалась психомоторная заторможенность и потливость по утрам. Судороги у пациента исчезли только после панкреатотомии. Похожий случай инсулиномы со сложными парциальными судорогами был описан C. Twardowschy и соавт. [98]. Они наблюдались у 36-летней женщины, безуспешно лечившейся в течение

4 лет противосудорожными препаратами. S. Wang и соавт. [101] представили наблюдение инсулиномы у женщины с повторяющимися эпизодами автоматизма, спутанности сознания и судорог. На ЭЭГ у нее были обнаружены изменения, напоминающие таковые при сложных парциальных приступах с вторичной генерализацией. Вначале была ошибочно диагностирована фармакорезистентная эпилепсия, однако после обнаружения инсулиномы и ее хирургического удаления судороги исчезли и ЭЭГ нормализовалась. Авторы статьи обратили внимание на эпилептиформные разряды на ЭЭГ при инсулиноме, нехарактерные для гипогликемических судорог. В отдельных случаях хирургическое удаление инсулиномы не приводит к исчезновению судорог. В этом отношении может представлять интерес описанный A. Blasetti и соавт. [27] случай с 17-летней девочкой, у которой судороги начались при развитии инсулиномы, но не исчезли после ее хирургического удаления. Авторы допускают, что инсулинома могла быть провоцирующим фактором развития эпилепсии.

Сказанное выше дает основание рекомендовать при наличии атипичных и фармакорезистентных судорог использование всех необходимых диагностических инструментов, чтобы опровергнуть или подтвердить диагноз инсулиномы [46].

При рассмотрении этой железы внимание должно быть привлечено к пролактину [24]. Избыточная секреция пролактина известна как синдром персистирующей галактореи-аменореи, которая редко осложняется развитием судорог. В современных руководствах и обзорах не приводятся сведения о подобном осложнении. Однако в целенаправленных клинических исследованиях были установлены достаточно интересные факты.

Выше уже упоминалось исследование A. Matsumoto и соавт. [63], в котором была установлена патогенетическая связь между уровнем пролактина и эффективностью лечения эпилептических судорог. Есть также данные [15] о связи редких приступов эпилепсии с высоким уровнем ТТГ и высочайшим («опухолевым») уровнем пролактина. D. Deepak и соавт. [38] наблюдали эпилептические судороги (по типу височной эпилепсии) при пролактиномах наряду с повышенным уровнем гормона в крови, причем последние возникали за 2 года до установления диагноза такой опухоли. Эффективной в этих случаях оказалась терапия агонистами дофамина. При этом у некоторых пациентов период, свободный от судорог, продолжался от 1,5 до 15 лет, несмотря на небольшое уменьшение размеров опухоли; включение в схему лечения агонистов дофамина позволило снизить дозы противоэпилептических препаратов.

Ранее в этом обзоре приводились данные, согласно которым после окончания судорог повышенный уровень пролактина сохраняется достаточно длительное время.

M. Zelnik и соавт. [103] определяли содержание пролактина и кортизола в крови у 17 детей с эпилепсией, 23 — с фебрильными судорогами и 10 — с синкопе в послесудорожном периоде. Значительное повышение пролактина (26,5±3,3 нг/мл) наблюдали у детей с эпилепсией в сравнении с другими группами пациентов: при фебрильных судорогах — 13,2±1,0, при синкопе — 7,3±0,9 и в контрольной группе без эпилепсии и неврологической симптоматики — 7,9±0,6 нг/мл. Возрастание содержания кортизола в отличие от пролактина было неспецифичным и отмечалось во всех случаях. Считают, что повышение уровня пролактина до 15 нг/мл и более характеризует эпилептические судороги и может служить дифференциально-диагностическим признаком. Уровень пролактина при комплексных парциальных судорогах с послеразрядами возрастает примерно на 60%. В то же время концентрация пролактина в крови после психогенных судорог возрастает незначительно, и по степени его повышения можно дифференцировать их от эпилептических [24]. Определенное влияние на продолжительность повышения уровня пролактина может оказывать ишемия височной доли: повышенный уровень пролактина сохраняется у больных с ишемией височной доли в 2 раза дольше [90].

S. Banerjee и соавт. [22] отмечали особенно высокий уровень пролактина после окончания генерализованных тонико-клонических, сложных и простых парциальных судорог. Максимум концентрации наблюдали на 10-й минуте после их окончания, а исходный уровень устанавливался только к 100-й минуте. Чувствительность и специфичность возрастания содержания пролактина в постсудорожном периоде составили 64 и 98% соответственно. Авторы сочли возможным утверждать, что высокий уровень пролактина после окончания судорог может служить показателем высокого риска возникновения повторных генерализованных и сложных парциальных судорог. Эту точку зрения разделяют и другие исследователи [33, 54], считая, что подъем уровня постсудорожного пролактина может учитываться при дифференциальной диагностике эпилептических и неэпилептических судорог: двукратное повышение его уровня является маркером эпилептических судорог и позволяет дифференцировать их от психогенных неэпилептических судорог. Было установлено [33], что чувствительность теста выше при генерализованных тонико-клонических судорогах (60%) и несколько ниже при сложных парциальных (46,1%), хотя суммарная специфичность составила около 96%. Однако данный тест не может быть использован для оценки эпилептического статуса и неонатальных судорог: при эпилептическом статусе уровень пролактина не повышается. По мнению некоторых авторов [23], это может быть связано с истощением его запасов, хотя другие исследователи этого не подтверждают [60].

При анализе влияния пролактина важно учитывать действие на его секрецию других эндогенных веществ и фармакологических препаратов. Среди них существуют стимуляторы (серотонин, мелатонин, тиролиберин, опиаты, эстрогены) и ингибиторы (норадреналин, ГАМК, ацетилхолин, окситоцин, дофамин и его агонисты — L-ДОФА, амфетамин, бромокриптин) [10, 43]. Обоснованно было бы ожидать, что ингибиторы секреции пролактина будут проявлять антагонизм по отношению к судорогам, а стимуляторы, наоборот, иметь проконвульсивное действие. Однако полученные данные свидетельствуют, что серотонин, мелатонин, ТРГ, оксид азота, норадреналин и ГАМК препятствуют развитию судорог [31, 56, 58, 63, 91], а опиаты, эстрогены, глутамат и ацетилхолин способствуют их развитию [52, 91, 101]; агонисты и антагонисты дофамина в разных ситуациях проявляют неоднозначное действие в отношении судорог [91].

Секреция пролактина, как известно, не сопряжена с циркадным ритмом, хотя отчетливо связана со сном: ее максимум наблюдается в период ночного сна с 2 до 7 ч (примерно 25—45 нг/мл), минимум — с 9 до 22 ч (примерно 5—10 нг/мл) [10]. Увеличение секреции пролактина наступает через 60—90 мин после засыпания, не связано с определенной фазой сна и не зависит от времени его наступления (день или ночь) [11]. Все это дало основание предположить, что пролактин имеет отношение к эпилепсии сна и пробуждения [9]. Максимальной эффективностью при данной форме эпилепсии обладает фенитоин (дифенин) [5], в том числе при фармакорезистентной эпилепсии [8], но данных о влиянии фенитоина на уровень пролактина обнаружить не удалось.

В общем контексте рассматриваемой проблемы важно также учитывать, что мощным стимулятором секреции пролактина у мужчин и женщин [11] является гипогликемия, и примерно у 40% больных с первичным гипотиреозом выявляется гиперпролактинемия.

При оценке функции надпочечников нужно учитывать, о каком ее состоянии идет речь — повышении функции (гиперкортицизм) или понижении (гипокортицизм), что соответственно отражает избыточную или недостаточную продукцию кортикостероидов. Состояние гиперкортицизма может развиваться при гиперплазии (синдром Кушинга) или опухолях коркового слоя, гипокортицизм — при поражении, например, туберкулезным процессом (болезнь Аддисона), кровоизлиянии в надпочечники или внезапной отмене лечения синтетическими стероидами.

Судороги при гиперкортицизме относительно редки, но могут развиваться, например, при двусторонней гиперплазии надпочечников (синдром Кушинга и др.) [61] или АКТГ-секретирующей опухоли гипофиза. Такой случай был описан [39], но остается неясным, чем они были обусловлены, поскольку развились через несколько лет после удаления опухоли и радиотерапии. Тем более, что сам АКТГ (кортикотропин) или его синтетические аналоги (типа синактен-депо) обладают противосудорожными свойствами и успешно применяются для терапии инфантильных спазмов [92], при этом эффективность АКТГ и дексаметазона при этом синдроме примерно одинакова [102]. Предполагают, что противосудорожный эффект АКТГ связан не только со стимуляцией выброса кортизола, а реализуется через стероид-независимое действие на рецепторы меланокортина в лимбических структурах мозга [30]. Последнее подтверждается тем, что фрагменты АКТГ, не влияющие на выброс стероидов, могут оказывать противосудорожное действие в эксперименте [30]. Известно редкое наследственное заболевание — рецепторная нечувствительность к АКТГ [25], при котором имеет место высокий уровень АКТГ в крови и низкое содержание кортизола и нормальное — альдостерона. Соответствующие клинические проявления характерны для первого года жизни и представлены гиперпигментацией кожи и гипогликемическими судорогами. В данном случае судороги явно не являются эпилептическими и обусловлены, вероятно, низким уровнем кортизола и вторичной гипогликемией.

Весьма интересное исследование было проведено T. Seki [88]. Автор изучал влияние монотерапии высокими дозами пиридоксальфосфата (40—50 мг/кг/сут) и его сочетанием с низкими дозами препарата АКТГ — тетракозактид цинк ацетата (0,01 мг/кг/сут) у детей с различными разновидностями эпилепсии: синдром Уэста, Леннокса—Гасто, церебральным параличом с гипсаритмией и миоклоническими судорогами. Монотерапия пиридоксальфосфатом была малоэффективна — только у 1 из 27 детей наблюдали отличный клинический эффект. При комбинированной терапии судороги полностью устранялись у 90% детей, при этом происходила одновременная нормализация ЭЭГ. Постсудорожное повышение уровня пролактина подавлялось высокими дозами пиридоксальфосфата. В спинномозговой жидкости при комбинированной терапии не было обнаружено изменений уровней 5-оксиндолуксусной и гомованильной кислоты, хотя исходный уровень последней был значительно ниже, чем в контрольной группе. Ежедневное введение АКТГ обратимо подавляло секрецию гормонов передней доли гипофиза (гонадо-, тиреотропные и пролактин) и тиреоидных гормонов. Комбинированную терапию высокими дозами пиридоксальфосфата и низкими дозами АКТГ считают перспективным и обещающим методом лечения разных форм эпилепсии [88], механизм действия которого еще предстоит изучить.

Гипокортицизм в наиболее выраженном виде представлен аддисоническим кризом — угрожающим жизни состоянием, при котором могут развиваться эпилептические судороги, менингеальные симптомы, бредовые реакции, изменение сознания, ступор. При этом купирование судорожных эпилептических припадков кортикостероидными препаратами дает лучший терапевтический эффект, чем противосудорожные средства [13]. Основным патогенетическим механизмом судорог при гипокортицизме считают гипонатриемию, но не гипогликемию [16, 40, 45].

Существует также связанное с Х-хромосомой нейродегенеративное заболевание, известное как адренолейкодистрофия. При нем повреждается миелин в ткани мозга и коре надпочечников. Клинически это заболевание характеризуется не только симптомами гипокортицизма, но и судорогами или энцефалопатией. Судороги имеют все черты эпилептических — генерализованные, фокальные, иногда с трансформацией в эпилептический статус [93].

В межкризовом периоде судорог, как правило, не наблюдается, но на ЭЭГ нередко регистрируется эпилептическая активность.

Достаточно типичным для адренолейкодистрофии является случай, описанный W. Schlote и соавт. [86]: у взрослой женщины 43 лет в клинической картине в последние 5 лет жизни наблюдали спастический тетрапарез, деменцию, ступор и эпилептические судороги. Гипокортицизм ничем не проявлялся, кроме кожной пигментации, но с помощью газовой хроматографии в мозговой ткани были обнаружены биохимические компоненты демиелинизированного белого вещества. Этому соответствует мнение указанных авторов, согласно которому для скрининга на адренолейкодистрофию важно проводить прицельный хроматографический анализ крови или культуры фибробластов больного.

Субклинические формы гипокортицизма могут проявляться периодическими приступами мышечной слабости с гипотензией, во время которых регистрируется эпилептическая активность на ЭЭГ. Обычно долго и безуспешно лечатся пациенты с такими традиционными диагнозами, как вегетососудистая дистония, гипоталамический (или диэнцефальный) синдром, шейный остеохондроз с вертебральным синдромом и т.п.

Реже гипокортицизм проявляется изолированной недостаточностью альдостерона (гипоальдостеронизм), которая часто ошибочно диагнотируется как «пароксизмальная миоплегия» или «атонические припадки». Это заболевание сопровождается мышечной слабостью, гипотензией, головокружениями, обмороками и эпилептиформными припадками. Эта редкая патология больше характерна для мужчин. Она может быть выявлена только повторным определением экскреции альдостерона.

У больных височной эпилепсией в отличие от псевдосудорог повышен уровень АКТГ и кортизола в крови, содержание которых нормализуется после височной лобэктомии [44].

По отношению к эпилепсии и судорогам стероидные гормоны могут проявлять свойства как анти-, так и конвульсантов [69]. Производные прогестерона, деоксикортикостерона и тестостерона, известные как нейростероиды, могут играть важную роль в регуляции нейрональной возбудимости. Нейроактивные стероиды (аллопрегнанолон и аллотетрагидродеоксикортикостерон) являются в высшей степени активными и позитивными аллостерическими модуляторами ГАМКА-рецепторов мозга и обладают седативными, анксиолитическими и противосудорожными свойствами [53, 62]. Сульфатированные нейростероиды — прегненолона сульфат и дегидроэпиандростерона сульфат — являются негативными модуляторами ГАМКА- рецепторов и проявляют анксиогенные и проконвульсивные свойства. Помимо аллотетрагидродеоксикортикостерона, образующегося из деоксикортикостерона, был синтезирован синтетический нейростероид ганаксолон.

В предклинических и клинических испытаниях был обнаружен его противосудорожный потенциал, обосновывающий его возможное использование в терапии судорожных симптомов. По мнению некоторых авторов [78, 79] синтез избирательных нейроактивных стероидов открывает значительные перспективы в терапии не только эпилепсии, но и депрессии, а также тревоги.

Катехоламины продуцирует мозговой слой надпочечников. Если развивающаяся опухоль мозгового слоя — феохромацитома или хромаффинома, то ее клиническая картина характеризуется катехоламиновыми кризами с типичной триадой, состоящей из тахикардии, потливости и головной боли. Помимо кризовой («взрывной») гипертензии, может развиваться и неврологическая симптоматика (особенно у детей) с потерей сознания, менингеальными симптомами, судорогами, пеной изо рта и непроизвольным мочеиспусканием [13]. Развивающиеся в этих случаях судороги напоминают эпилептические, но не являются таковыми. A. Leiba и соавт. [59] впервые описали судороги в качестве симптома феохромоцитомы. Помимо судорог и преходящей комы, у больного имелись гипертензия, лейкоцитоз, гипергликемия, ацидоз, повышенные уровни креатинина и креатинфосфокиназы мышечного происхождения; были выявлены также повышенная экскреция катехоламинов мочи и увеличение левого надпочечника. После адреналэктомии состояние здоровья больного восстановилось.

Нужно, однако, иметь в виду, что под маской феохромоцитомы может протекать эпилепсия. Об этом свидетельствует случай, описанный S. Pinheiro и соавт. [75], касающийся 28-летней женщины, у которой эпилепсия протекала с вегетативной симптоматикой, напоминающей проявления феохромоцитомы. После исключения опухоли и гиперпродукции катехоламинов пациентке провели антисудорожную терапию вальпроатом, что привело к клиническому улучшению.