Инфантильные спазмы (ИС, синдром Веста), согласно определению Sh.Ohtahara, представляют собой эпилептическую энцефалопатию, которая имеет (известно более 40 этиологических причин синдрома Веста [10]) гетерогенную этиологию, возникает в определенный возрастной период, сопровождается характерными приступами и специфическими изменениями на ЭЭГ, а также интеллектуальным дефицитом; ИС резистентны к терапии и имеют неблагоприятный прогноз. Возможно персистирование ИС, но особенно характерна для этого синдрома возрастная трансформация [8] — в синдром Леннокса—Гасто, мультифокальную или фокальную эпилепсию, возможно и полное прекращение приступов [35, 39]. Эпилептологи, занимающиеся лечением ИС, отмечают, что этот синдром отличается фармакорезистентностью [10, 26, 29, 36, 38].

Проблема фармакорезистентности эпилепсий, несмотря на появление новых противоэпилептических препаратов (ПЭП) и проводимые исследования, по-прежнему остается актуальной [18—20, 33]. Даже само понятие фармакорезистентности, когда два адекватных хорошо переносимых ПЭП или один в монотерапии и одна комбинация препаратов не дали результата из-за недостаточной эффективности, не отражает в полной мере проблему длительного лечения эпилептических синдромов. Некурабельность может быть временной, так как возможны спонтанные ремиссии [13]. В то же время может происходить спонтанный срыв длительной медикаментозной ремиссии. Не стоит забывать и о возрастной трансформации процессов эпилептогенеза, которую Sh. Ohtahara называет «эпилептологией развития».

Цель работы — изучение терапевтических исходов синдрома Веста в эволюционном аспекте с точки зрения фармакорезистентности.

Исследование проводилось на базе Городского центра по эпилепсии Новосибирска и Городского неврологического центра «Сибнейромед». Когорта пациентов формировалась с 2001 по 2008 г. За эти годы нами были пролечены первично 124 ребенка с синдромом Веста.

Курс базовой терапии включал назначение гормонов (АКТГ 0,03—0,05 мг/кг или дексазон 0,3—0,5 мг/кг) по схеме 10 инъекций ежедневно, далее 5 через день, далее 5 через 2 дня и препарата вальпроевой кислоты — VA (депакин) в дозе 30—40 мг/кг в сутки. Под катамнестическим наблюдением находились 73 пациента, из них у 21 сохранялись приступы, несмотря на использование двух адекватных хорошо переносимых ПЭП или одного в режиме монотерапии, и ни одна комбинация препаратов не дала результата из-за недостаточной эффективности.

Указанные 21 пациент составили основную группу наблюдения 8 девочек и 13 мальчиков.

Критериями включения являлись: наличие эпилептических приступов, несмотря на использование двух адекватных хорошо переносимых ПЭП или одного в режиме монотерапии и одной комбинации препаратов; длительность наблюдения не менее 2 лет после окончания базового курса гормональной терапии; комплайентность пациентов.

В ходе исследования пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от длительности ремиссии ИС после базовой терапии. В 1-й группе, состоящей из 12 пациентов, длительность ремиссии составила от 0 до 4 мес, во 2-й группе (9 больных) — от 7 мес до 4 лет.

В процессе исследования применялись: клинические методы; неврологический осмотр; ЭЭГ-исследование было проведено всем больным в дебюте заболевания и в дальнейшем проводилось 3 — 6 раз в год в течение всего периода наблюдения. Скальповая ЭЭГ записывалась в период бодрствования и сна, а также методом ЭЭГ-видеомониторинга. Биоэлектрическая активность головного мозга регистрировалась с одновременной записью ЭКГ во втором стандартом отведении на аппаратах «Neurotrаvel» и «Энцефалан 131-01». Нейровизуализация проводилась методами рентгеновской компьютерной томографии (КТ) у 9 пациентов и магнитно-резонансной томографии (МРТ) — у 12 пациентов.

Первая группа пациентов (табл. 1)

Таблица1

У всех пациентов отмечался отягощенный перинатальный анамнез, в том числе недоношенность — у 4 (33%). К моменту дебюта ИС у всех определялась задержка психомоторного развития. В неврологическом статусе у 10 пациентов доминировал спастический тетрапарез, а у 2 — атонически-астатический синдром. Дебют ИС отмечался в период со 2-го по 13-й месяц (в большинстве случаев — в 1-м полугодии жизни). С момента дебюта до начала лечения временно`й интервал составил в 7 случаях менее 1 мес, а в остальных случаях — от 2 до 6 мес. В группе встречались все виды ИС, преимущественно флексорные. У ⅔ пациентов отмечались серии приступов до 5 в день, у ¼ — до 10 серий в день и у 1 ребенка — более 20 серий в день. Количество приступов в серии варьировало в пределах 10—20. При регистрации ЭЭГ бодрствования и сна во всех случаях зарегистрирована модифицированная гипсаритмия. Ее варианты представлены в табл. 1.

Всем пациентам проводилась терапия по базовой стандартной схеме (АКТГ/дексазон + вальпроат). Результаты терапии представлены в табл. 2.

Таблица2

]]>

Табл. 3

Таблица3

]]>

В 50% случаев на ЭЭГ продолжала регистрироваться гипсаритмия, у 33% была диффузная эпилептическая активность и у 2 человек — региональная эпилептическая активность. Добавление второго ПЭП — топирамата (TPM) — у 6 пациентов, ламотриджина (LTG) — у 2, леветирацетама (LEV) — у 2, вигабатрина (VGB) — у 1, фенобарбитала (PB) — у 1 — только в 3 случаях привело к урежению приступов. При этом гипсаритмия на ЭЭГ сохранялась в 33% случаев, диффузная эпилептическая активность регистрировалась в 25%, мультирегиональная и региональная — у 5 пациентов. Дальнейшая коррекция терапии заключалась в 2 случаях в увеличении доз ПЭП, что привело к урежению приступов у 1 пациента (TPM) и трансформации их у другого (PB). В дальнейшем 11 (91,6%) пациентам был добавлен третий препарат (TPM — у 3 пациентов, LTG — у 3, LEV — у 5, VGB — у 1, PB — у 1). У 3 пациентов было урежение приступов более чем на 50% (LTG/VGB/TPM/LEV), у 1 пациента произошла трансформация приступов (PB), и у 1 была достигнута ремиссия (VA+VGB+LEV). На ЭЭГ в 2 случаях сохранялась гипсаритмия, в других наблюдениях активность стала мультифокальной, мультирегиональной или региональной. Только в 1 случае эпилептическая активность на ЭЭГ с возрастом исчезла.

Вторая группа пациентов (табл. 4)

Таблица4

]]>

Во всех случаях применялась базовая стандартная схема лечения (АКТГ/дексазон+VA). Результаты терапии представлены в табл. 5.

Таблица5

]]>

В табл. 6

Таблица6

]]>

В этой группе после ремиссии различной длительности у 3 пациентов возобновились ИС, у остальных появились фокальные приступы, в том числе вторично-генерализованные. Только у 1 ребенка на ЭЭГ регистрировалась гипсаритмия, у 2 — диффузная эпилептическая активность, и в большинстве случаев — мультирегиональная и региональная эпилептическая активность. Добавление к терапии второго препарата (TPM — у 4 пациентов, LTG — у 3, LEV — у 1, VGB — у 1) в 3 случаях течения заболевания не изменило, у 1 больного изменился характер приступов (LEV), в 2 случаях имело место урежение приступов (LTG/TPM), и у 3 была достигнута временная ремиссия (TPM/LTG/VGB). За исключением 1 случая была отмечена положительная динамика на ЭЭГ (табл. 6). В дальнейшем 7 (77,7%) пациентам был добавлен третий препарат (TPM — 2 пациентам, LTG — 1, LEV — 2, окскарбазепин (OXC) — 1, суксилеп (SU) — 1), а 1 пациенту TPM был заменен на PB. У 4 пациентов было урежение приступов (TPM/OXZ/LTG/LEV), у 1 достигнута ремиссия (VA+PB) а у 1 пациента произошла спонтанная ремиссия, и в 3 случаях динамики по отношению к приступам не отмечалось.

В дальнейшем 1 пациенту был проведен повторный курс АКТГ, что привело к ремиссии как по клиническим, так и электроэнцефалографическим данным. Картина ЭЭГ после добавления третьего препарата в большинстве случаев не изменилась.

По данным ряда авторов [18, 24], фармакорезистентная эпилепсия составляет около 30% всех случаев эпилепсии. Несмотря на то, что ИС представляют собой труднокурабельную энцефалопатию, мы выявили ту же долю фармакорезистентности в нашей когорте пациентов — у 21 (28,8%) ребенка сохранялись приступы.

Приступая к анализу случаев фармакорезистентного течения синдрома Веста, мы заранее предполагали, что все случаи будут симптоматическими, так как, согласно данным литературы, идиопатические и криптогенные случаи ИС имеют лучший прогноз [9, 11, 16, 34]. В проведенном исследовании наиболее часто причинами заболевания были ишемически-гипоксическое поражение мозга [4, 30], пороки развития и нарушения метаболизма.

Мы представили 2 группы пациентов, в 1-й группе из которых заболевание отличалось фармакорезистентностью, а во 2-й имело ремиттирующее течение, хотя в дебюте заболевания эти группы были клинически идентичными. Только более позднее начало ИС во 2-й группе могло указывать на более благоприятное течение [9].

В качестве базовой терапии был использован синтетический АКТГ-депо в сочетании с VA^[1]. По результатам начальной базовой терапии различий между группами не было. В обеих группах приступы купировались в пределах 10—12 дней на фоне гормональной терапии, что характерно для всех больных синдромом Веста. Мы не отметили различий в реакции на терапию в зависимости от возраста больных к периоду дебюта ИС, характера гипсаритмии и данных нейровизуализации. При сравнении результатов ЭЭГ по окончании курса лечения достоверно большее число пациентов 2-й группы не имели патологической эпилептической активности. Это дает основание считать, что электроэнцефалографическая картина является более показательной для оценки первичной эффективности терапии. В одном из исследований [7] было установлено, что прекращение приступов на фоне гормональной терапии не является предиктором хорошего прогноза.

При анализе дальнейшего течения заболевания в 1-й группе пациентов обращает внимание рецидив ИС на фоне персистирования гипсаритмии. Несмотря на использование 6 различных ПЭП в разных сочетаниях только в ¼ случаев была получена положительная динамика, и в 1 случае достигнута ремиссия. Данные препараты традиционно используются для лечения ИС: VGB [28, 32], LTG [6], LEV [23, 27], TPM [17, 21]. В проведенном исследовании мы не увидели очевидного преимущества какого-либо из ПЭП или их сочетания. Но при этом LEV оказывал положительное влияние как на приступы, так и на выраженность патологической активности на ЭЭГ. Возможно, этот препарат следует использовать в комбинированной терапии синдрома Веста как первый дополнительный препарат.

Картина ЭЭГ, характеризовавшаяся гипсаритмией и диффузной эпилептической активностью, которая с возрастом трансформировалась в мультирегиональную эпилептическую активность. Такую динамику можно объяснить с точки зрения эволюционной эпилептологии [3, 31]. Это означает, что ЭЭГ в большей степени отражает процессы созревания головного мозга, нежели действие ПЭП.

Таким образом у 78% пациентов 2-й группы происходило дальнейшее персистирование ИС в течение нескольких лет, хотя этиологические факторы и изменения на КТ/МРТ головного мозга у отдельных больных были разными. А.А. Алиханов [1] указывает, что такой вариант течения заболевания чаще встречается при глубоких нарушениях корковой организации и обширных эмбриокластических процессах. В остальных случаях произошла трансформация в симптоматическую мультифокальную эпилепсию.

Возобновление приступов во 2-й группе пациентов спустя 7—48 мес коррелировало с возрастом детей, за исключением 2 случаев, когда ИС рецидивировали в возрасте старше 2 лет. P. Camfield и соавт. [5] сообщили, что ИС могут возобновиться после ремиссии длительностью от 4,5 мес до 6 лет и быть абсолютно фармакорезистентными. Картина ЭЭГ полностью соответствовала возрасту и характеру появившихся приступов. Для контроля над приступами в этой группе также были использованы 6 противосудорожных препаратов в различных сочетаниях. Успешность терапии была несколько выше, но процент ремиссии остался невысоким. В этой группе пациентов мы не отметили течения синдрома Веста с дальнейшим персистированием ИС в течение нескольких лет.

У 2 детей с полушарными дефектами произошла трансформация в симптоматическую лобную эпилепсию, а у остальных — в симптоматическую мультифокальную эпилепсию. О подобных же вариантах трансформации сообщает А.А. Алиханов [1]. В проведенном исследовании мы не встретили трансформации ИС в синдром Леннокса—Гасто, хотя этот вариант широко описан в литературе [8, 10, 39].

Подытоживая сказанное выше, можно отметить, что симптоматические ИС изначально следует рассматривать как фармакорезистентную форму эпилепсии, причем очевидных предикторов тяжести дальнейшего течения выявить не удается. В большинстве случаев симптоматические ИС с возрастом трансформируются в симптоматическую мультифокальную фармакорезистентную эпилепсию. Динамическое клинико-электроэнцефалографическое наблюдение позволяет распознать трансформацию заболевания и проводить рациональную дифференцированную терапию.