Открытое овальное окно (ООО) является недооцененной причиной ишемического инсульта (ИИ) у пациентов молодого и среднего возраста без сердечно-сосудистых факторов риска [1—3]. Механизм парадоксальной эмболии заключается в миграции тромба из венозной системы через отверстия в перегородке сердца (ООО или дефект межпредсердной перегородки (ДМПП)) с последующей церебральной и/или системной артериальной эмболией [4]. По данным зарубежных исследований, ООО обнаруживается у 1/3 пациентов молодого и среднего возраста с криптогенным ИИ, являясь причиной цереброваскулярных событий у 2/3 больных [5, 6]. Клиническими особенностями ИИ, указывающими на парадоксальную эмболию, является наличие в дебюте заболевания феномена Вальсальвы (эквивалентом которого являются кашель, чиханье, смех, поднятие тяжестей, натуживание при дефекации или мочеиспускании, рвота, приседание на корточки), а в анамнезе — тромбоза глубоких вен (ТГВ)/тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или предрасполагающих к ним состояний или ситуаций.
Верификация ООО-ассоциированного инсульта проводится при помощи методов ультразвуковой диагностики, позволяющих визуализировать право-левый шунт (ПЛШ) и само ООО [4]. В настоящее время авторитетные медицинские сообщества опубликовали рекомендации по диагностике ООО-ассоциированного инсульта и его вторичной профилактике [7, 8]. В отечественной литературе имеются описания отдельных клинических случаев ООО-ассоциированного ИИ и небольших серий пациентов [9—13]. Однако до настоящего момента анализа данных крупных госпитальных регистров, который необходим для определения особенностей ООО-ассоциированного ИИ в Российской популяции и разработки клинического протокола ведения пациентов, представлено не было.
Цель исследования — проведение анализа клинико-инструментальных характеристик пациентов с ИИ по механизму парадоксальной эмболии по данным госпитальных регистров Москвы и Перми.
Материал и методы
Обследованы пациенты с ИИ по механизму парадоксальной эмболии. Исследование проводилось на базе ФГБНУ «Научный центр неврологии» (НЦН), Москва, и Регионального сосудистого центра (РСЦ) ГКБ №4, Пермь, в период с января 2014 г. по февраль 2022 г.
Критерии включения: возраст пациентов от 18 до 55 лет; ИИ давностью ≤12 мес на момент исследования; верифицированный очаг инфаркта головного мозга по данным нейровизуализации; эмболический криптогенный инсульт по критериям ESUS (Embolic stroke of undetermined source) [14]; наличие ПЛШ по данным транскраниальной допплерографии с пузырьковой пробой (ТКДГ-ПП).
Критерии невключения: наличие конкурирующей причины развития инсульта.
Критерии исключения: пациенты, у которых за период исследования менялась трактовка этиологии инсульта.
Особенностью исследования стали различия между выборками пациентов двух центров: в ФГБНУ НЦН пациенты обращались в восстановительном периоде инсульта для уточнения причины ИИ и проведения реабилитационных мероприятий, тогда как в РСЦ ГКБ №4 поступали в остром периоде заболевания для проведения неотложной терапии.
Всем пациентам проводилось стандартное обследование, направленное на поиск причины ИИ (электрокардиография, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, КТ или МРТ головного мозга в стандартных режимах, а также МРТ в режиме T1 Fat Sat для исключения диссекции у пациентов молодого возраста при наличии соответствующих факторов риска и клинической картины, МР- или КТ-ангиография, трансторакальная эхокардиография (ТТ-ЭхоКГ) и другие методы исследования по показаниям).
Для диагностики ПЛШ применялась ТКДГ-ПП с использованием в качестве контрастного вещества аэрированного физиологического раствора с обязательным выполнением пробы Вальсальвы. Для уточнения локализации шунта выполнялась ТТ-ЭхоКГ с ПП. В ряде случаев, при трудностях визуализации дефекта перегородки с помощью ТТ-ЭхоКГ, диагностику дополняли чреспищеводной эхокардиографией (ЧП-ЭхоКГ), что позволяло детализировать морфологические характеристики межпредсердной перегородки (МПП).
Оценка клинической значимости ООО проводилась в соответствии с классификацией The PFO-Associated Stroke Causal Likelihood Classification System (PASCAL) [15].
Все пациенты подписали добровольное информированное согласие для участия в исследовании.
Статистический анализ. Статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполнялся с помощью критерия Манна—Уитни, по качественному признаку — с использованием критерия χ2. Достоверность различий определялась при уровне вероятности безошибочного суждения 0,95 или p<0,05.
Результаты
В анализ включены данные 75 пациентов из ФБНУ НЦН (Москва) и 39 — из РСЦ ГКБ №4 (Пермь). Обе группы характеризовались молодым возрастом и низкой распространенностью традиционных сердечно-сосудистых факторов риска. В группе пациентов РСЦ ГКБ №4 в анамнезе чаще наблюдалось острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) (табл. 1).
Таблица 1. Общая характеристика пациентов
| Показатель | ФГБНУ НЦН (n=75) | РСЦ ГКБ №4 (n=39) | p |
| Возраст, годы | 35,8±9,1 | 40,4±8,2 | ns |
| Женщины, n (%) | 39 (52,0) | 21 (53,8) | ns |
| Курение, n (%) | 15 (20,0) | 6 (15,4) | ns |
| ОНМК в анамнезе, n (%) | 0 | 5 (12,8) | 0,010 |
| ИБС, n (%) | 0 | 0 | — |
| ГБ, n (%) | 14 (18,6) | 9 (23,0) | ns |
| СД 2, n (%) | 2 (2,6) | 0 | ns |
| Мигрень, n (%) | 33 (47,1)* | 11 (29,0)** | ns |
Примечание. Данные о возрасте представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD); ИБС — ишемическая болезнь сердца; ГБ — гипертоническая болезнь; СД 2 — сахарный диабет 2-го типа; *Мигрень — 5 пациентов нет данных (расчет исходя из 70); **Мигрень — 1 больной нет данных (расчет исходя из 38). Здесь и в табл. 2, 3: ns — данные статистически незначимы.
По данным нейровизуализации преобладали инфаркты в каротидной системе. Значимых различий в локализации инфарктов между пациентами анализируемых групп не выявлено (табл. 2).
Таблица 2. Нейровизуализационная и клиническая характеристика пациентов
| Показатель | ФГБНУ НЦН (n=75) | РСЦ ГКБ №4 (n=39) | p |
| Нейровизуализационная характеристика ОНМК | |||
| каротидная система, n (%) | 34 (45,3) | 20 (51,3) | ns |
| ВБС, n (%) | 36 (48) | 15 (38,4) | ns |
| несколько бассейнов, n (%) | 5 (6,7) | 4 (10,3) | ns |
| Клиническая характеристика ОНМК | |||
| транзиторная ишемическая атака, n (%) | 1 (1,3) | 3 (7,7) | ns |
| острый ИИ, n (%) | 74 (98,7) | 36 (92,3) | ns |
| шкала Рэнкина при выписке, баллы | 1 [1;1] | 1 [0;1] | ns |
Примечание. Данные по шкале Рэнкина при выписке представлены в виде медианы и квартилей — Me [Q1; Q3]; ВБС — вертебрально-базилярная система.
В обеих группах ведущим триггером ОНМК явился феномен Вальсальвы (>20% пациентов). Доля других провоцирующих факторов не превышала 10%. Структура данных факторов была схожа в анализируемых группах. Факторы, предшествующие развитию ОНМК, отражены на рис. 1.
Рис. 1. Факторы, предшествующие развитию ОНМК.
КОК — комбинированные оральные контрацептивы.
Значимые различия анализируемых групп касались ультразвуковой характеристики ПЛШ/ООО: в популяции НЦН преобладали пациенты с шунтом 4-й степени и был только 1 пациент с небольшим шунтом, тогда как в группе РСЦ ГКБ №4 преобладали пациенты с шунтом 3-й степени и у 1/3 имел место небольшой шунт. При этом в группе РСЦ ГКБ №4 было в 2 раза больше пациентов с аневризмой МПП (АМПП) (табл. 3).
Таблица 3. Ультразвуковая характеристика ПЛШ/ООО
| Показатель | ФГБНУ НЦН (n=75) | РСЦ ГКБ №4 (n=39) | p |
| Степень шунта по данным ТКДГ-ПП, n (%) | |||
| 1-я | 0 | 7 (18,4)* | <0,001 |
| 2-я | 1 (1,3) | 6 (15,8) | 0,010 |
| 3-я | 9 (12,0) | 16 (42,1) | <0,001 |
| 4-я | 65 (86,7) | 9 (23,7) | <0,001 |
| Данные ТТ/ЧП-ЭхоКГ, n (%) | |||
| АМПП | 16 (21,3) | 17 (43,6) | 0,023 |
| гипермобильность МПП | 14 (18,6) | 8 (20,5) | ns |
Примечание. * — 1 человек нет данных о степени шунта (расчет исходя из 38).
Медианное значение по шкале риска парадоксальной эмболии (RoPE) было выше в группе НЦН — 8 [7; 9], чем в группе РСЦ ГКБ №4 — 7 [6; 8] баллов (p=0,001). У 25% пациентов группы РСЦ ГКБ №4 результат шкалы составил <7 баллов (рис. 2).
Рис. 2. Распределение результатов оценки по шкале RoPE.
В соответствии с классификацией PASCAL у большинства пациентов НЦН ООО может рассматриваться в качестве вероятной причины ИИ, тогда как в группе РСЦ ГКБ №4 вероятная причинно-следственная связь прослеживалась только в 1/2 случаев, почти у каждого 5-го пациента роль аномалии в развитии инсульта была маловероятной (табл. 4).
Таблица 4. Классификация ИИ в соответствии с системой PASCAL
| Причинно-следственная связь между ООО и ИИ | ФГБНУ НЦН (n=75) | РСЦ ГКБ №4 (n=39) | p |
| Маловероятная (RoPE <7, <20 МС, нет АМПП) | 0 | 7 (18,0) | <0,001 |
| Возможная (RoPE ≥7 или >20 МС и/или АМПП) | 5 (6,7) | 12 (30,7) | 0,002 |
| Вероятная (RoPE ≥7 и >20 МС и/или АМПП) | 70 (93,3) | 20 (51,3) | <0,001 |
Примечание. МС — микроэмболические сигналы по данным ТКДГ-ПП.
Обсуждение
В исследовании впервые представлена сравнительная характеристика криптогенного ИИ у пациентов с ПЛШ на основании анализа данных двух госпитальных регистров. Общими принципами отбора пациентов явились возраст моложе 55 лет и соблюдение критериев ESUS. В обоих центрах проводилось обследование, направленное на исключение других потенциальных причин инсульта у пациентов молодого возраста [2, 16], в первую очередь диссекции [17, 18]. При этом имелись и особенности формирования выборок: в РСЦ ГКБ №4 пациенты поступали первично, что определило широту скрининга на ПЛШ, тогда как в НЦН направлялись из других центров, что обусловило выборку пациентов.
Средний возраст пациентов составил 35—40 лет, мужчины и женщины болели одинаково часто. В недавнем исследовании (Тайвань) средний возраст пациентов с криптогенным ИИ и ООО составил 45 лет, несколько преобладали мужчины. Однако в исследование включались пациенты моложе 60 лет [19]. В метаанализе индивидуальных данных пациентов из рандомизированных клинических исследований (РКИ) окклюзии ООО после инсульта (n=3749, возраст от 18 до 60 лет), средний возраст составил 46 лет, преобладали больные мужского пола [15].
У включенных в настоящий анализ пациентов отмечалась низкая распространенность традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, что сответствует результатам аналогичных исследований [3, 15].
У 1/2 пациентов из регистра НЦН и почти у 1/3 — из регистра РСЦ ГКБ №4 имела место мигрень. Известно, что у пациентов с криптогенным ИИ молодого/среднего возраста и мигренью вероятность обнаружения ООО составляет 79%, а при мигрени с аурой — 93%. Наличие последней может указывать на сочетание ООО с АМПП и выраженный ПЛШ [20, 21]. В недавнем исследовании, проведенном во Франции (n=202, возраст 18—54 года), частота мигрени с аурой у пациентов с криптогенным ИИ и ООО составила 20%, мигрени без ауры — 15%. Мигрень с аурой оказалась ассоциирована с функционально значимым ООО (с большим ПЛШ и/или АМПП) [22].
В соответствии с анализом данных нейровизуализации у 35—41% пациентов очаг инфаркта располагался в каротидной системе, у 30—48% — в ВБС. Поражение нескольких сосудистых бассейнов имело место у 7—10% пациентов. Ранее в исследовании K. Nam и соавт. [23] выявлено, что массивный ПЛШ ассоциирован с кортикальными инфарктами и множественным характером поражения (отношение риска 5,2). M. Jauss и соавт. [24] продемонстрировали, что очаговое ишемическое поражение в ВБС ассоциировано с наличием ООО. Высокая частота ООО-ассоциированных инсультов в ВБС объясняется изменениями гемодинамики при пробе Вальсальвы и повышением скорости кровотока в позвоночных артериях по сравнению с каротидной системой [25].
С клинической точки зрения большинство проанализированных нами пациентов характеризовались хорошим функциональным исходом ИИ, что также соответствует существующим представлениям [3].
В обоих регистрах отмечалась схожая частота встречаемости провоцирующих/предрасполагающих факторов: у каждого 5-го пациента имел место феномен Вальсальвы, у каждого 10-го — прием КОК, у каждого 20-го — иммобилизация или ТГВ/ТЭЛА в анамнезе. В классическом исследовании A. Ozdemir и соавт. [26] феномен Вальсальвы перед инсультом повышал риск выявления парадоксальной эмболии в 3,3 раза, ТГВ/ТЭЛА — в 4,4 раза, а длительное путешествие — в 8,8 раз.
Основные различия пациентов из анализируемых регистров касались ультразвуковых характеристик: в популяции ФГБНУ НЦН преобладали пациенты с шунтом 4-й степени, тогда как в группе РСЦ ГКБ №4 — с шунтом 3-й степени, и у 1/3 пациентов имел место небольшой шунт. Данные особенности объясняются предварительной селекцией пациентов, поступивших на обследование в НЦН, и более широким скринингом в РСЦ ГКБ №4. По результатам других исследований, массивный шунт, по данным ТКДГ, наблюдается у 34—37% пациентов с криптогенным ИИ, что также указывает на значимость формирования выборки пациентов [19, 27—29]. При этом в группе РСЦ ГКБ №4 было в 2 раза больше пациентов с АМПП. Это, вероятно, связано с тем, что в данном учреждении ТТ-ЭхоКГ проводилась всем пациентам, тогда как в ФГБНУ НЦН — выборочно. По результатам похожих исследований, АМПП наблюдается у 1/3 пациентов с ООО-ассоциированным инсультом [15].
Медианное значение шкалы RoPE в регистре ФГБНУ НЦН было выше, чем в РСЦ ГКБ №4: 8 баллов против 7 баллов. Результат шкалы <7 баллов наблюдался у каждого 4-го пациента в выборке РСЦ ГКБ №4 и у каждого 20-го — в выборке ФГБНУ НЦН.
Обозначенные выше особенности определили различия в клинической значимости ООО по классификации PASCAL: у подавляющего большинства пациентов ФГБНУ НЦН ООО может рассматриваться в качестве вероятной причины ИИ, тогда как в группе РСЦ ГКБ №4 вероятная причинно-следственная связь прослеживалась только в 1/2 случаев и почти у каждого 5-го пациента роль аномалии в развитии инсульта была маловероятной. В метаанализе индивидуальных данных пациентов (n=3749) из РКИ окклюзии ООО после инсульта маловероятная ассоциация наблюдалась у 15%, возможная — у 47% и вероятная — у 38% пациентов в группе эндоваскулярного лечения. Показано, что наибольшую пользу от эндоваскулярного лечения получают пациенты, у которых, согласно классификации PASCAL, ООО расценивается как возможная (отношение шансов=0,38) или вероятная (отношение шансов=0,10) причина инсульта [15].
Заключение
Таким образом, проведенный анализ представил сравнительную характеристику криптогенного ИИ у пациентов с ПЛШ на основании анализа данных двух госпитальных регистров. Особенности формирования выборки пациентов определяют структуру ООО-ассоциированного инсульта по степени клинической значимости кардиальной аномалии. Предварительная селекция пациентов, направляемых на обследование в ФГБНУ НЦН, позволяет сформировать когорту пациентов с вероятным ООО-ассоциированным инсультом, в отношении которых эндоваскулярная окклюзия ООО будет максимально эффективна. С другой стороны, первичный скрининг ПЛШ в условиях РСЦ позволяет классифицировать ООО как вероятную причину ИИ только у 1/2 пациентов, что обусловливает необходимость дальнейшего более строгого отбора на эндоваскулярное лечение.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.