Ишемические нарушения мозгового кровообращения представляют одну из ведущих проблем современной медицины, что связано с высоким уровнем смертности, длительной утратой трудоспособности и выраженной инвалидизацией населения. Согласно оценке глобального бремени болезней (англ: Global Burden of Disease) [1], смертность от цереброваскулярных заболеваний стоит на втором месте в мире после кардиоваскулярных заболеваний. При ишемическом инсульте (ИИ) уменьшение поступления кислорода и глюкозы вследствие нарушения макро- и микроциркуляции является ключевым моментом, запускающим каскад необратимых изменений в головном мозге [2, 3]. Ухудшение реологических свойств крови увеличивает область ишемического повреждения, вызывает локальный стаз, закупорку капилляров, снижение транспорта кислорода и гипоксию [4].

Существенный вклад в патофизиологию острого ИИ вносят клеточные элементы, главным образом эритроциты, так как они составляют 98% от клеточного объема крови. Эритроциты в сосудистом русле проходят через капилляры диаметром 5—10 мкм за счет уникальной способности мембраны эритроцита изменять форму (деформироваться) под действием разнообразных факторов (повышение напряжения в капиллярной сети, влияние лекарственных агентов) [5].

Дискоидная форма эритроцитов отвечает не только за высокую способность к деформации, но и за кислородтранспортную функцию. В процессе изменения формы эритроцита происходит перемешивание цитоплазмы внутри него, что способствует переносу кислорода и активизации процессов окси- и дезоксигенации гемоглобина. При изменениях формы, нарушениях вязкоупругих свойств мембраны эритроцитов и вязкости их внутриклеточного содержимого происходит снижение их деформируемости и повышение вязкости крови при высоких скоростях сдвига [6, 7].

В головном мозге при гипоксии наблюдается интенсивное и продолжительное усиление перекисного окисления липидов, вследствие активации процессов свободнорадикального окисления в билипидном слое биологических мембран [8, 9]. Ишемия инициирует каскад биохимических реакций, лежащих в основе тканевого повреждения. При дефиците кислорода происходит повышение сдвиговой вязкости мембраны за счет образования в мембранах клеток высокомолекулярных белковых агрегатов и изменений белково-липидной структуры мембран [9, 10]. Структурные изменения мембраны эритроцитов приводят к повышению их агрегируемости и снижению деформируемости, что усугубляет ишемию мозга.

Нарушения функционального состояния эритроцитов приводят к расстройствам микроциркуляции и являются важным фактором патогенеза ишемического нарушения мозгового кровообращения [9, 10]. За последние годы проведено большое количество экспериментальных исследований, позволивших получить неоспоримые доказательства того, что ранняя нейропротекция позволяет восстановить до 80% объема ишемизированной ткани мозга [11]. В соответствии с различными механизмами повреждения ткани мозга при ишемии установлены мишени для терапевтического вмешательства [12, 13].

Отечественный препарат мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) является наиболее эффективным и широко применяемым в мультимодальной нейропротекции, что подтверждено целым рядом клинических исследований [14—16]. Препарат нормализует клеточный энергосинтез, нарушенный при ишемии, нейтрализует свободные радикалы, стабилизирует мембрану клеток, подавляя перекисное окисление липидов [14, 17, 18]. Сочетание в структуре мексидола двух соединений — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты — обеспечивает его хорошую проходимость через гематоэнцефалический барьер, воздействие на различные мишени, следствием чего является широкий спектр эффектов препарата и высокий терапевтический потенциал [17]. К настоящему времени накоплен достаточно большой объем знаний об эффективности применения мексидола при ишемических нарушениях мозгового кровообращения. В проведенных исследованиях [15, 19] показана безопасность препарата и положительный эффект уменьшения выраженности двигательного дефицита и восстановления повседневной активности в остром периоде И.И. Наилучший клинический эффект был получен при длительной непрерывной терапии мексидолом — в начале лечения внутримышечные или внутривенные инъекции с последующим переходом на таблетированную форму [15]. В работе Ж.Ю. Чефрановой и соавт. [16] проведена оценка эффективности применения мексидола в острый период ИИ в сочетании с тромболитической терапией.

По нашему мнению, остается малоизученным вопрос об эффекте производных янтарной кислоты на реологические показатели крови у больных с острой цереброваскулярной патологией.

Цель исследования — изучение влияния препарата мексидол на реологические показатели крови у пациентов с острым ИИ.

В исследование были включены 80 пациентов: 60 — с ИИ (средний возраст 62±12 лет) и 20 здоровых, вошедших в группу контроля (средний возраст 56±4 года).

Критериями включения в группу пациентов с ИИ были первичный полушарный ИИ, госпитализация в стационар в течение первых 12 ч от начала заболевания, подтвержденный диагноз ИИ по данным КТ головного мозга. Критериями исключения из исследования являлись проведение тромболитической терапии, наличие у пациента при поступлении острого инфекционно-воспалительного заболевания, наличие хронических заболеваний, влияющих на реологические показатели крови не сердечно-сосудистой этиологии (например, заболевания крови), тяжелый неврологический дефицит (по NIHSS >15 баллов), выраженные нарушения витальных функций (оценка по шкале комы Глазго <13 баллов), смерть пациента.

Пациенты с ИИ были разделены на две группы. Основную группу составили 32 больных, 16 мужчин и 16 женщин (средний возраст 62±12 лет), получавшие мексидол в дозе 500 мг/сут внутривенно в течение 20 сут. В группу сравнения вошли 28 больных, 16 мужчин и 12 женщин (средний возраст 62±11 лет), получавших сульфат магния в дозе 2000 мг/сут внутривенно в течение 20 сут.

Диагноз и патогенетический вариант развития ИИ устанавливались на основании данных анамнеза, клинической картины заболевания, неврологического и соматического статуса, общего и биохимического исследований крови, результатов КТ головного мозга, дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, ЭКГ, Эхо-КГ. В соответствии с критериями TOAST выделены следующие подтипы инсультов: атеротромботический — 42%, кардиоэмболический — 32%, лакунарный — 13%, инсульт неуточненной этиологии — 13%. В группу пациентов, получавших впоследствии мексидол, вошли 12 больных с атеротромботическим инсультом, 10 — с кардиоэмболическим, 6 — с лакунарным и 4 — с двумя потенциально возможными причинами инсульта. В группу пациентов, получавших впоследствии магнезии сульфат, вошли 13 больных с атеротромботическим инсультом, 9 — с кардиоэмболическим, 2 — с лакунарным и 4 — с инсультом неуточненной этиологии.

В проводимом исследовании в основную группу и группу сравнения были включены пациенты с легкой и умеренной степенью тяжести инсульта, общей оценкой по шкале NIHSS при поступлении от 1 до 15 баллов. В основной группе у 7 пациентов были выявлены минимальные нарушения (NIHSS 1—4 балла) и у 15 пациентов неврологический дефицит составил 5—10 баллов по шкале NIHSS, у 10 неврологические симптомы насчитывали 11—15 баллов по шкале NIHSS. В группе сравнения выраженность неврологического дефицита составила у 4 пациентов 1—4 балла, у 13 пациентов — 5—10 баллов, у 11 пациентов 11—15 баллов по шкале NIHSS.

Основная группа и группа сравнения были сопоставимы по полу, возрасту, степени неврологического дефицита (рис. 1, 2)

В группу контроля вошли 20 здоровых, 9 мужчин и 11 женщин (средний возраст 56±4 года) без сердечно-сосудистой патологии, не имевших в течение 3 мес клинических и лабораторных признаков острых или обострения хронических заболеваний.

Все пациенты с подтвержденным диагнозом ИИ получали базисную терапию (согласно приказу МЗ РФ № 1740н): антигипертензивные средства, статины, антиагрегантные препараты (ацетилсалициловая кислота 75—125 мг в сутки. 2 пациента из основной группы получали антикоагулянты: 1 — эноксапарин натрия в дозе 20 мг в сутки подкожно, 1 — варфарин 2,5 мг в сутки. В группе сравнения 1 пациент получал эноксапарин натрия в дозе 20 мг в сутки подкожно, и 1 — варфарин 2,5 мг в сутки. Перевод на антикоагулянтную терапию был осуществлен в связи с выявленной мерцательной аритмией. Инфузионная терапия проводилась 0,9% раствором натрия хлорида в объеме 400 мл в сутки в течение 20 дней. Этот раствор использовался в качестве инфузионной среды для введения мексидола в основной группе и магнезии сульфата в группе сравнения.

У пациентов с ИИ при поступлении, на 3—5-е и на 18—20-е сутки оценивались тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS и функциональное состояние согласно индексу активности повседневной жизнедеятельности Бартел. Для обозначения реперной точки этот индекс оценивался и при поступлении; учитывались только те возможности пациентов, которые могли быть оценены. Забор крови для исследования реологических показателей проводился из локтевой вены методом свободного вытекания. В качестве антикоагулянта использовали 3,8% раствор натрия цитрата в объемном соотношении с кровью 1:9. У пациентов с ИИ первый забор крови проводили при поступлении, повторная оценка гемореологических показателей проводилась на 3—5-е сутки и перед выпиской из стационара на 18—20-й день. У пациентов из группы контроля кровь на исследование гемореологических показателей забиралась однократно, в утренние часы.

Исследовались следующие гемореологические показатели: вязкость цельной крови, вязкость плазмы, гематокрит, агрегация и деформируемость эритроцитов, уровень фибриногена в плазме. Вязкость крови измеряли в диапазоне скоростей сдвига 3—300 ^–1 методом ротационной вискозиметрии на ротационном гемовискозиметре АКР-2 и выражали в мПа·с. Вязкость плазмы оценивалась при скорости сдвига 300 с^–1 и выражали в мПа·с. Оценка гематокрита проводилась методом центрифугирования в стеклянных капиллярах, показатель рассчитывали в процентах. Спонтанную агрегацию эритроцитов в цельной крови оценивали методом силлектометрии, результаты описывались в секундах как полупериод агрегации эритроцитов (Т_½). Деформируемость эритроцитов оценивали методом лазерной дифрактометрии в диапазоне скоростей сдвига 90—890 с^–1, результаты записывались в виде индекса деформируемости эритроцитов. Содержание фибриногена в плазме определяли с использованием тест-системы МультиТех-Фибриноген производства фирмы «Технология-Стандарт» на оптическом коагулометре ACL200.

Результаты оценивали с использованием SPSS Statistics 17.0 и Microsoft Excel (2010). Для всех имеющихся выборок данных проверяли гипотезу нормальности распределения количественных показателей (по критерию Колмогорова—Смирнова). Данные представлены в виде Me [Q₁; Q₃], где Me — медиана, Q₁ и Q₃ — нижний и верхний квартили. Для оценки достоверности различий признаков, не подчиняющихся нормальному распределению, использовали непараметрический критерий U Манна—Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Все 60 пациентов прошли полный курс лечения. При обследовании неврологических нарушений по шкале NIHSS и индексу Бартел в первые 12 ч после развития инсульта, на 3—5-е сутки и на 18—20-е сутки была отмечена положительная динамика восстановления утраченных функций у пациентов в обеих группах (см. рис. 1, 2).

На момент поступления в стационар у всех пациентов с ИИ имелись выраженные изменения гемореологических параметров, которые можно комплексно охарактеризовать как синдром повышенной вязкости крови. В первые часы после поступления пациентов с острым ИИ в стационар выявлялось достоверное повышение вязкости крови при скоростях сдвига 3, 5, 7 и 10 с^–1 по сравнению с вязкостью крови группы контроля (см. табл. 1). К 3—5-м суткам после ИИ у пациентов, получавших мексидол, определялись достоверно более низкие показатели вязкости крови при скоростях сдвига 3, 5, 7 с^–1 по сравнению с пациентами, получавшими сульфат магния (см. табл. 1). К 18—20-м суткам заболевания у пациентов основной группы вязкость крови на скоростях сдвига от 3 до 100 с^–1 была достоверно ниже, чем у пациентов группы сравнения (см. табл. 1).

Вязкость крови — интегральный показатель, в стандартных условиях она определяется гематокритом, вязкостью плазмы, деформируемостью и агрегацией эритроцитов. Различия вязкости крови у пациентов, получавших мексидол, и пациентов, получавших сульфат магния, связаны с изменениями как макрореологических (гематокрит, вязкость крови и плазмы), так и микрореологических (агрегация и деформируемость эритроцитов) показателей.

При поступлении в группе пациентов, получавших мексидол, гематокрит составил 43,0% [38,1; 44,4], что не отличалось от величины гематокрита в группе сравнения 43,5% [39,4; 45,0], p>0, 005. В группе пациентов, получавших мексидол, к концу периода стационарного лечения (18—20-е сутки) гематокрит составил 41,0% [38,5; 43,0], что достоверно отличалось от величины гематокрита в группе сравнения 46,0% [41,8; 55,0], p=0,026. В группе пациентов, получавших мексидол, к 18—20-м суткам лечения наблюдалось достоверно более низкое содержание фибриногена в плазме крови: основная группа 3,1 г/л [2,7; 4,0], группа сравнения 3,8 [3,3; 5,3], p=0,017. Более выраженное снижение гематокрита в основной группе можно объяснить улучшением вязко-эластических свойств мембран эритроцитов, а снижение уровня фибриногена, как одного из маркеров острой воспалительной реакции при остром инсульте и предиктора его плохого исхода — ослаблением катехоламинового стресса.

Вязкость плазмы у больных с ИИ составила в основной группе 1,6 мПа·с [1,6; 1,7], в группе сравнения 1,7 мПа·с [1,6; 1,8], что достоверно не отличалось от уровня показателя в контрольной группе — 1,6 мПа·с [1,5; 1,6], (p>0,05).

У пациентов с острым ИИ в первые часы заболевания была достоверно повышена агрегация эритроцитов, о чем свидетельствует снижение полупериода агрегации эритроцитов: основная группа Т_½=3,6 [2,6; 6,5] с, группа сравнения Т_½=5,4 с [3,2; 10,2] — по сравнению с группой контроля Т_½=8,8 с [7,5; 10,3] (p<0,05).

При динамической оценке агрегации эритроцитов у пациентов на фоне терапии мексидолом и сульфатом магния не было получено достоверных различий, p>0,05.

Заслуживают особого внимания изменения функциональных свойств эритроцитов в связи с проводимой терапией ИИ. У всех пациентов с ИИ, включенных в исследование, при измерении реологических параметров в первые 12 ч после появления симптомов диагностировано статистически достоверное нарушение деформируемости эритроцитов при всех скоростях сдвига (90—890 с^–1), что отражалось в достоверно более низком индексе деформируемости эритроцитов по сравнению с реологическими показателями группы контроля.

При сравнении деформируемости эритроцитов у пациентов с ИИ к 3—5-м и 18—20-м суткам исследования выявлены достоверные различия между группами пациентов, получавших мексидол и сульфат магния (см. табл. 2). Выявлено достоверное улучшение деформируемости эритроцитов у пациентов, получавших мексидол, уже к 3—5-м суткам лечения, что отражалось в достоверно более высоком индексе деформируемости эритроцитов при скоростях сдвига 90 и 890 с^–1. К 18—20-м суткам терапии мексидолом у пациентов основной группы выявлено достоверное увеличение деформационной способности эритроцитов, что отражалось в достоверно более высоком индексе деформируемости эритроцитов при скоростях сдвига 90, 180 и 360 с^–1 (см. табл. 2).

В изменении функциональных свойств эритроцитов придается большое значение активации процессов перекисного окисления липидов, что вызывает повреждение липидного бислоя мембран с повышением его проницаемости и нарушение функционирования липидзависимых транспортных систем [7, 8]. Мексидол ингибирует свободнорадикальное окисление липидов мембран, связывает перекисные радикалы, повышает активность антиоксидантных ферментов, ответственных за образование и расходование активных форм кислорода, и таким образом улучшает функциональные свойства эритроцитов и оказывает позитивное воздействие на основные звенья патогенеза ИИ.

Таким образом, применение препарата мексидол у пациентов с острым ИИ улучшает реологические свойства крови на клеточном уровне, способствуя улучшению микроциркуляции.

Синдром повышенной вязкости крови является важным механизмом формирования нарушения кровоснабжения мозга у больных острым ИИ.

Применение мексидола в дозе 500 мг в сутки в течение 20 дней позволяет уменьшить показатели вязкости крови в динамике острого И.И. Улучшение показателей вязкости крови к 18—20-м суткам терапии мексидолом связано с уменьшением уровня гематокрита, снижением уровня фибриногена в плазме крови и повышением деформируемости эритроцитов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Плотников Д.М. — https://orcid.org/0000-0002-5528-1634

Штегмайер М.Н. — https://orcid.org/0000-0003-0142-6356

Алиев О.И. — https://orcid.org/0000-0001-9788-1235

Автор, ответственный за переписку: Плотников Д.М. — e-mail: plot1967@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Курпатов Илья Геннадьевич — e-mail: kurpatov-i@mail.ru