Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) является одной из самых частых причин деменции пожилого возраста. В популяции старше 65 лет встречаемость ДТЛ составляет около 0,7%, а среди лиц старше 85 лет достигает 5% [1, 2]. В нозологической структуре деменций ДТЛ занимает 4-е место после болезни Альцгеймера, смешанных деменций и сосудистой деменции, на ее долю приходится около 5—10% всех случаев деменции [2, 3].

Клинически ДТЛ проявляется прогрессирующим корково-подкорковым когнитивным дефицитом, синдромом паркинсонизма, психотическими и вегетативными нарушениями [1—7]. Прижизненная диагностика заболевания стала возможной благодаря диагностическим критериям, созданным I. McKeith и соавт. [8] в 1995 г. и дополненным в 1999, 2005 и 2017 гг.

Важнейшим фактором развития когнитивных и некоторых психоневрологических нарушений является дегенерация нейронов базального ядра Мейнерта с утратой холинергических проекций в кору головного мозга, преимущественно в ее лобные отделы и (в меньшей степени) в гиппокамп и другие структуры височных долей [4, 8, 9]. Коррекция формирующегося вследствие дегенеративного процесса снижения активности холинергических систем стала одним из ключевых направлений в лечении больных с ДТЛ. Эффективность ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) для лечения данной группы пациентов доказана как в открытых, так и в немногочисленных плацебо-контролируемых исследованиях [10—17]. Имеются данные об улучшении на фоне применения ИХЭ когнитивных функций, психотических и поведенческих нарушений, а также повседневной активности больных. Отмечен также положительный эффект акатинола мемантина в отношении как когнитивных, так и поведенческих нарушений. Тем не менее показания авторов исследований о влиянии современных антидементных средств на разные клинические аспекты ДТЛ, об их безопасности и переносимости противоречивы и основаны на краткосрочном наблюдении за больными, в то время как эффективность длительной терапии ИХЭ и акатинола мемантина при ДТЛ остается недостаточно изученной. Неясно также, насколько эффективна и безопасна при ДТЛ комбинация ИХЭ и мемантина.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии галантамином и мемантином у больных с ДТЛ умеренной степени тяжести.

В исследование были включены 38 пациентов (22 мужчины и 16 женщин) с клиническим диагнозом ДТЛ согласно критериям McKeith (2005). Возраст начала ДТЛ варьировал от 67 до 86 лет (средний возраст 76,8±5,5 года), длительность заболевания составила в среднем 1,8±1,3 года.

Для оценки когнитивных нарушений применялись краткая шкала психического статуса (MMSE) [18] и Адденбрукcкая когнитивная скорректированная шкала (ACE-R) [19], а также тест рисования часов (ТРЧ) [20] и тест на зрительную память из батареи SKT [21]. Для оценки выраженности вегетативных нарушений использовались специально разработанная шкала вегетативных нарушений (ШВН) [2], для анализа нейропсихиатрических нарушений — краткий (состоящий из 4 пунктов) вариант нейропсихиатрической шкалы (NPI-4) [22], а также Корнельская шкала депрессии при деменции. Степень повседневной активности определяли с помощью индекса Бартел [23], модифицированного для больных с ДТЛ, а тяжесть паркинсонизма — с помощью унифицированной шкалы болезни Паркинсона (UPDRS), 3-я версия, III часть [24]. Условием включения в исследование были умеренно выраженная деменция с оценкой по ММSE от 22 до 12 баллов, отсутствие приема ИХЭ и мемантина по меньшей мере в последние 2 мес.

Исследование носило наблюдательный, натуралистический характер. Всем 38 больным был назначен галантамин до 16 мг/сут. К концу 6-го месяца в исследовании оставались 35 пациентов (у 3 развились нежелательные явления). У 16 из оставшихся пациентов отмечался положительный эффект в виде улучшения или стабилизации состояния (оценка по MMSE не уменьшилась) — вошедшие в эту группу пациенты продолжили принимать галантамин в прежней дозе еще в течение 6 мес. Остальным 19 пациентам, не ответившим на терапию, к галантамину был добавлен мемантин с титрованием дозы по общепринятой схеме: от 5 до 20 мг/сут в течение 1 мес. Эта группа принимала комбинацию галантамина и мемантина до окончания исследования. Таким образом, исследование, продолжавшееся 12 мес, завершили 15 пациентов, принимавших галантамин, и 19 — принимавших комбинированную терапию. Оценку больных с помощью указанных шкал проводили в момент включения, через 6 и 12 мес.

Статистический анализ результатов осуществляли с помощью программы Statistica 7.0.

Суммарный показатель по шкале ACE-R в среднем по группе составил 55,5±7,9 балла, что соответствует средней тяжести деменции. В нейропсихологическом профиле преимущественно выявлялись нарушения внимания, зрительно-пространственных функций и снижение речевой активности (среднее значение по субшкале ACE-R «внимание и ориентация» составило 8,7±1,9 балла, по субшкале «зрительно-пространственные функции» — 7,3±1,6 балла, «речевая активность» — 6,3±1,1 балла), тогда как память (13,8±2,0 балла) и структурно-семантический аспект речи (19,4±1,6 балла) оставались более сохранными. О раннем и значительном снижении зрительно-пространственных функций у больных с ДТЛ свидетельствовало и низкое значение при выполнении ТРЧ (3,1±1,3 балла). По батарее SKT в тесте на зрительную память средняя оценка отсроченного воспроизведения зрительной материала составила 4,9±1,7 балла, узнавания — 9,5±1,7 балла, ложных узнаваний — 0,5±0,7 балла. Высокий показатель узнавания и низкое число ложных узнаваний отражали относительную сохранность запоминания и хранения следов памяти при недостаточности их поиска и воспроизведения.

У всех пациентов были выявлены симптомы паркинсонизма, часто весьма мягкие — легкая гипомимия, согбенность позы, короткий шаркающий шаг, смазанность («ватность») речи. Средняя оценка по III части шкалы UPDRS составила 37,6±6,4 балла, что соответствует легкой и умеренной степени выраженности двигательных нарушений.

У 30 (79%) больных отмечались экстракампильные феномены (ощущения прохождения или присутствия) либо зрительные галлюцинации (чаще всего детализированные, хорошо очерченные видения в виде образов людей и животных). У 2 больных видения проявляли заботу о пациенте — напоминали ему о приеме лекарств и пищи. Бредовой синдром наблюдали у 12 (31%) пациентов (чаще в форме бреда преследования или нарушения идентификации). Эпизоды ажитации определили у 11 (29%) больных, апатию — у 15 (39%). Депрессивный синдром в виде сниженного фона настроения, эмоциональной подавленности был выявлен у 18 (47%) больных.

Вегетативные нарушения имели место у всех пациентов. Общий средний показатель вегетативной дисфункции по ШВН составил 14,7±4,0 балла. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы присутствовали у 30 (79%) больных, в том числе у 14 (37%) пациентов была выявлена ортостатическая гипотензия. Жалобы на запоры предъявляли 29 (76%) больных. Дисфункция мочеполовой системы была у 28 (73%) рациентов. Оценка динамики когнитивных функций в процессе лечения дана в табл. 1.

У больных, которые в течение года получали галантамин, отмечено достоверное увеличение показателя по шкале MMSE (исходный уровень 18,3±1,9 балла) — на 1,4±1,8 и 1,7±1,6 балла через 6 и 12 мес лечения соответственно. По шкале ACE-R наиболее значимая динамика отмечалась в первые 6 мес терапии — через 26 нед общий показатель по ACE-R увеличился с 56,1±4,9 до 60,2±4,5 балла (+3,9 балла), в течение следующих 26 нед (6 мес) прирост составил только 0,2 балла. Общее увеличение показателя по шкале ACE-R за 12 мес составило 4,3 балла (p<0,05). Оценка по субшкале ACE-R «внимание и ориентация» увеличилась на 1,5 балла через 6 мес и 1,7 балла — через 12 мес (р<0,05). За 12 мес отмечена положительная динамика по субшкале «память» (ACE-R): с 13,6±2,2 балла (до лечения) до 15,0±2,1 балла (p<0,05). Также наблюдались более высокие (около +1 балла) по сравнению с исходным уровнем оценки по субшкале ACE-R «речевая активность» и по ТРЧ (p<0,05).

У больных, получавших лечение мемантином, показатель по шкале MMSE через 12 мес увеличился на 0,8 балла от исходного уровня. Средний показатель по шкале ACE-R за 6 мес увеличился с 53,8±5,1 до 57,1±4,3 балла (+3,3 балла). В следующие 26 нед (6 мес) общий показатель по ACE-R уменьшился в среднем на 1,3 балла и составил 55,8±4,2 балла. После назначения мемантина в период 3 мес отмечалось снижение показателей шкалы ACE-R в среднем на 0,7 балла, в основном за счет снижения оценки субшкалы «внимание и ориентация» с 8,7±1,7 (исходное значение) до 7,9±2,3 балла. По субшкале «память», наоборот, имела место более значимая положительная динамика на фоне лечения мемантином в сравнении с галантамином — за 6 мес лечения показатель увеличился в среднем на 2 балла (на фоне галантамина — на 1,2 балла) (p<0,05).

Таким образом, при присоединении акатинола мемантина к галантамину отмечена более существенная положительная динамика, чем на фоне монотерапии галантамином.

Независимо от характера проводимой терапии, у больных с развернутыми зрительными галлюцинациями выявлялось более значимое улучшение показателей по шкале ACE-R через 3 и 6 мес, чем у больных с отсутствием психотических нарушений или с изолированным экстракампильным синдромом (2,5±2,1 балла против 0,3±2,1 балла через 3 мес и 4,1±2,1 балла против 2,3±2,0 балла через 6 мес, p<0,05), без достоверно значимой разницы с учетом общего балла по шкале NPI-4. Отмечена также более значительная динамика показателей по шкале ACE-R через 6 мес у больных с выраженными вегетативными нарушениями (5,3±1,9 балла против 3,3±2,2 балла, p<0,05).

Как упоминалось выше, в течение периода наблюдения (12 мес) из исследования были исключены 8 (17,4%) больных, что было связано с побочными эффектами ИХЭ. У 5 (10,9%) пациентов потребовалось уменьшение средней суточной дозы ИХЭ: 3 (6,5%) больных отметили появление эпизодов брадикардии менее 50 уд/мин, 2 (4,4%) — учащение приступов стенокардии. При уменьшении дозы симптоматика купировалась и больные были переведены на комбинированную терапию ИХЭ и мемантином. У 3 (6,5%) больных ИХЭ были отменены из-за верифицированной на ЭКГ AV-блокады и развития брадиаритмии с частотой менее 50 уд/мин. У 24 (52,2%) больных в начале приема галантамина отмечались эпизоды тошноты, которые купировались без назначения дополнительных препаратов в течение 2 нед. При присоединении к лечению акатинола мемантина ни в одном случае не было выхода из исследования по причине его побочных эффектов.

Таким образом, в настоящем исследовании было показано, что на фоне длительной терапии мемантином и ИХЭ происходит уплощение траектории когнитивного снижения, стабилизация повседневной активности больных, их бытовой независимости.

В единственном долгосрочном исследовании, проведенном J. Grace и соавт. [12], при изучении эффективность ривастигмина выявили улучшение оценки когнитивных функций, уменьшение поведенческих и психотических нарушений (по шкале NPI-4). При более длительном лечении (84—96 нед) показатели по шкалам возвращались к исходному уровню [11, 12].

По полученным в настоящем исследовании данным, на фоне комбинированной терапии мемантином и галантамином отмечалась стойкая положительная динамика на протяжении 12 мес, без тенденции к значимому снижению показателей когнитивной сферы.

В 24-недельном открытом исследовании L. Maclean и соавт. [13], помимо высокого процента купирования психотических нарушений и улучшения балльной оценки по шкале NPI-4, была выявлена прямая корреляция динамики показателей по шкале MMSE и психотических нарушений. По данным настоящего исследования имелась зависимость выраженности психотических нарушений и динамики показателей когнитивной сферы на фоне лечения. Дополнительно наблюдалась более значимая корреляция выраженности зрительных галлюцинаций с более значимой динамикой оценки когнитивных функций как по шкале MMSE, так и по ACE-R. Кроме того, в настоящем исследовании впервые были получены данные, свидетельствующие, что выраженность вегетативных нарушений и сохранность функции памяти также являются значимыми предикторами эффективности антидементных препаратов.

По результатам двойного плацебо-контролируемого исследования по эффективности мемантина у больных с ДТЛ мягкой и умеренной степени [25] не было получено значимой динамики по показателям шкалы MMSE, шкалы качества жизни родственников, возможности пациента к самообслуживанию. Отмечено достоверное улучшение по шкале NPI-4 [25], что было подтверждено и в работах других авторов [26—28].

В настощем исследовании получены достоверные данные об эффективности мемантина в отношении улучшения показателей когнитивного статуса, особенно по субшкалам ACE-R: «внимание и ориентация» и «память». В сравнении с галантамином препарат мемантин оказал более значимое влияние на мнестическую функцию, при этом наибольший эффект был отмечен при исходных более выраженных мнестических нарушениях. Таким образом, ранняя комбинированная терапия ИХЭ и мемантином может быть наилучшим средством антидементной терапии у больных с ДТЛ. Но необходимо более крупное плацебо-контролируемое исследование, подтверждающее сделанные выводы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: hel_vas@mail.ru