Болезнь Ниманна—Пика типа С (БНП-С) — орфанное наследственное аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание, относящееся к классу лизосомных болезней накопления. Распространенность БНП-С в мире составляет около 1:120 000—1:150 000 живых новорожденных. Болезни свойственны разнообразные неврологические проявления, включая неуклюжесть, атаксию, дизартрию, дисфагию и снижение когнитивных функций. Болезнь характеризуется вариабельной скоростью прогрессирования. В терминальной фазе заболевания, пациенты, как правило, не способны самостоятельно двигаться и проглатывать пищу, у них грубо нарушены когнитивные функции. БНП-С является тяжелым инвалидизирующим заболеванием и оказывает эмоциональную и экономическую нагрузку на пациентов, их семью и общество [1, 2].

Болезнь Ниманна—Пика в 1961 г. была разделена А. Crocker на 4 типа (А, В, С, D). Ранее существовало мнение, что все фенотипы обусловлены изменениями в гене сфингомиелиназы. Гены NPC1 и NPC2 (мутации в которых вызывают БНП-С) были картированы в конце 90-х годов. В 95% случаев БНП-С вызвана мутациями в гене NPC1 (локус 18q11-q12), ответственного за синтез транспортного стирол-чувствительного белка клеточной мембраны. Примерно 5% случаев БНП 2-го типа обусловлена мутациями в гене NPC2 (локус 14q24), отвечающего за синтез лизосомального белка-транспортера холестерина. Дисбаланс метаболизма липидов и холестерина приводит к накоплению сфингомиелина и других фосфолипидов и холестерина в лизосомах органов-мишеней (ЦНС, ретикуло-эндотелиальная система) [3—6].

Клинические симптомы БНП-С разнообразны, они представляют собой сочетание неврологических, висцеральных, психиатрических и системных признаков, не являющихся специфичными для заболевания, манифестируют в разном возрасте и характеризуются различной скоростью прогрессирования, что представляет собой значительные сложности в диагностике [7—9]. В соответствии с возрастом дебюта было выделено несколько клинических форм БНП-С: ранние формы (неонатальная — манифестация до 3 мес; ранняя младенческая — от 3 мес до 2 лет; поздняя младенческая — от 2 до 6 лет), ювенильная форма (6—12 лет), взрослая форма (12 лет и старше) [2]. Неонатальная форма БНП-С характеризуется тяжелым течением, сопровождается внутриутробной водянкой плода, часто в первые недели жизни присоединяется холестатическая желтуха в сочетании с гепатоспленомегалией. Неврологические симптомы представлены гипотонией мышц и нарушением психомоторного развития. Течение заболевания крайне тяжелое, нередко с летальным исходом к 1-му году жизни. Для более поздних форм свойственно сочетание неврологических, психических и соматических нарушений, среди которых изолированная «деликатная» спленомегалия, как правило, случайно выявляемая при УЗИ, вертикальный супрануклеарный паралич взора, атаксия конечностей, дизартрия, дисфагия, пирамидная симптоматика (оживление глубоких и поверхностных рефлексов), периферическая полинейропатия, экстрапирамидные нарушения (тремор, дистонические гиперкинезы и др.), эпилептические приступы, геластическая катаплексия (приступы мышечной гипотонии, провоцируемые сильными эмоциональными реакциями) [1, 7]. Ниже приводим наблюдение.

Пациентка П., 11 лет, младшая дочь в неродственном браке здоровых родителей европейского происхождения. Сибс (брат 17 лет) клинически здоров. Родилась от 3-й беременности, протекавшей с отслойкой плаценты в 12 нед, хронической внутриутробной гипоксией плода. Роды на 41-й неделе, самопроизвольные, масса тела 3910 г, длина 51 см, оценка по шкале АПГАР — 8/9 баллов. Раннее развитие: самостоятельно пошла в 1 год. Фразовая речь с 2 лет. С 3—4 лет появились неуклюжесть, тремор в руках. В 7 лет возникли трудности в обучении, атаксия конечностей. Была проконсультирована в детском неврологическом центре с заключением: «синдромальная форма задержки развития, тремор».

В 7 лет была проконсультирована в Институте коррекционной педагогики, диагноз: «выраженная задержка психического развития; сенсомоторная алалия; дизартрия; экстрапирамидный синдром».

Кроме того, была направлена на консультацию врача-генетика с целью проведения дифференциальной диагностики с наследственными атаксиями и дегенеративными заболеваниями ЦНС. Был выполнен хромосомный микроматричный анализ, патогенного хромосомного дисбаланса выявлено не было, патогенные микроделеции и микродупликации размером более 50 000 п.н. не были обнаружены. Участки потери гетерозиготности, содержащие гены, связанные с феноменом импритинга, — отсутствовали. Протяженные участки потери гетерозиготности (>3 000 000 п.н.) — 0,11% (общепопуляционный уровень).

В течение последующего времени наблюдалось прогрессирующее снижение интеллекта, нарастание нарушений координации.

В 9 лет была проконсультирована клиническим психологом. Отмечены значительное снижение общего интеллектуального развития, низкий запас знаний и представлений об окружающей среде, бедный словарный запас, снижение объема внимания. В этом же возрасте развился первый приступ эпилепсии. Наблюдалась с диагнозом криптогенная эпилепсия, проводимая терапия была неэффективна. В возрасте 11 лет появились признаки дисфагии, патологическая поза левой ноги (ротация голеностопного сустава кнутри).

При консультации в Медико-генетическом научном центре в возрасте 11 лет была заподозрена БНП-С. При неврологическом осмотре соматический статус был без существенных особенностей. Называла свое имя, возраст с подсказкой. Периодически стереотипно подкашливала. Речь растянутая. Легкая гиперактивность. Поведение корригировалось после нескольких повторений. Глазные щели и зрачки равной величины, фотореакции живые, ограничение самопроизвольных движений глазных яблок вверх и при слежении за молоточком. Нистагма нет. Асимметрии лицевой мускулатуры нет. Язык по средней линии. Мышечный тонус был умеренно снижен в проксимальных отделах, дистальных отделах — дистоничный, в ногах — клонусы. Атетоидная установка кистей рук. Гиперкинезы в руках. Сухожильная гиперрефлексия. Грубый интенционный тремор. Поперхивалась во время еды.

Биохимическое исследование плазмы и сухих пятен крови пациентки: концентрация триола 33,4 нг/мл (норма 2,0—50 нг/мг), концентрация 7-кетохолестерина — 83,4 нг/мл (норма 10—75 нг/мг), активность хитотриозидазы — 51 нмоль/ч/мл (норма 2,5—100 нмоль/ч/мл).

Молекулярно-генетическое исследование: проведен полный анализ гена NPC1, методом прямого автоматического секвенирования проанализированы кодирующие экзоны гена 1—25 и прилегающие интронные участки. Выявлена описанная в базах данных мутация с.3070C>T (p.Pro1007Ala) в 20 экзоне гена в гетерозиготном состоянии и неописанная замена с.3148G>А (p.Asp1050Asn) в 21 экзоне гена в гетерозиготном состоянии. Проведен анализ патогенности замены c.3148G>A: базы MutationTaster, PolyPhen-2, PROVEAN, SIFT — патогенная замена. Проведено молекулярно-генетическое исследование крови родителей и брата пробанда: у матери мутация с.3148G>А в гетерозиготном состоянии (носитель), у отца — с.3070С>G в гетерозиготном состоянии (носитель), у брата — с.3070С>G в гетерозиготном состоянии (носитель).

Ночной видео-ЭЭГ-мониторинг: основная активность сформирована в пределах возрастной нормы, дезорганизована низкочастотными волнами (рис. 1-3).

Ультразвуковое исследование внутренних органов — умеренно выраженная спленомегалия.

На МРТ головного мозга, выполненной в возрасте 11 лет, выявляется диффузная церебральная атрофия, задержка миелинизации перивентрикулярного белого вещества задних отделов больших полушарий, отмечается отрицательная динамика по сравнению с предыдущими исследованиями (рис. 4).

Клинический диагноз: БНП-С (гликосфинголипидоз, лизосомная болезнь накопления липидов), поздняя младенческая форма, аутосомно-рецессивный тип наследования. Симптоматическая мультифокальная эпилепсия с ороалиментарными автоматизмами, вторично-генерализованными судорожными приступами, фокальными диалептическими приступами.

В данном наблюдении имело место постепенное начало заболевания при отсутствии грубых изменений головного мозга, неэффективность проводимой противоэпилептической терапии, выявленная «деликатная» спленомегалия, вертикальный супрануклеарный паралич взора. Сочетание задержки психомоторного развития, полиморфной неврологической симптоматики и соматических изменений в виде изолированной спленомегалии позволили предположить у пациентки БНП-С.

Сложность диагностики заболевания в более раннем возрасте заключается в трудностях объединения неспецифических клинических проявлений БНП-С, таких как задержка развития, эпилепсия, неуклюжесть, в единый симптомокомплекс одного заболевания.

В помощь практическим врачам для облегчения клинической диагностики БНП-С F. Wijburg и соавт. [10, 11] предложили балльный диагностический индекс вероятности БНП-С. Каждому симптому заболевания присваивается определенное количество баллов в зависимости от уровня риска. При общей сумме баллов <40 — диагноз БНП-С маловероятен, 40—69 — необходимо дополнительное обследование в центре БНП-С, ≥70 — необходимо направить пациента для проведения лабораторной диагностики на БНП-С. У данной пациентки индекс вероятности составил 88 баллов.

В настоящее время разработана патогенетическая субстрат-редуцирующая терапия для БНП-С. Единственным разрешенным в ряде стран лекарственным препаратом для лечения БНП-С является миглустат. Механизм действия субстрат-редуцирующей терапии — ингибирование фермента глюкозилцерамидсинтазы, отвечающего за первый этап синтеза большинства гликосфинголипидов (уменьшает их накопление в клетке). Своевременная диагностика заболевания и назначение специфической и симптоматической терапии увеличивают продолжительность жизни больных и улучшают ее качество. Пациенты должны получать субстрат-редуцирующую терапию пожизненно. Больной П., представленной в клиническом наблюдении, был назначен специализированный препарат сразу после подтверждения диагноза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.