Состояние недоношенности ассоциируется с сочетанным поражением ЦНС, бронхолегочной и сердечно-сосудистой систем и ретинопатией недоношенных (РН). РН — тяжелое вазопролиферативное заболевание, развивающееся преимущественно у глубоко недоношенных детей, которое продолжает занимать ведущее место в структуре детской инвалидности с раннего детства [1—4]. Несмотря на достижения современной неонатологии, более качественный мониторинг оксигенотерапии, она остается одной из актуальных проблем офтальмологии и педиатрии.

Поражение ЦНС относят к ведущим симптомокомплексам у недоношенных детей с РН на первом году жизни [5].

Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) и паренхиматозные кровоизлияния являются самым серьезным видом внутричерепных кровотечений (ВЧК). Общая частота ВЧК у недоношенных новорожденных неизвестна, поскольку она зависит от вида геморрагии и гестационного возраста новорожденного ребенка. Чем меньше гестация недоношенного ребенка, тем выше вероятность ВЧК. В.И. Гузева [6] указывает на частоту ВЖК у недоношенных от 15 до 50%. Кровоизлияния в мозжечок наблюдаются у 20% недоношенных детей, рожденных с очень низкой массой тела [6—9].

Известно, что одним из ведущих звеньев в патогенезе ВЧК у недоношенных новорожденных являются особенности строения сосудов. Особенностями сосудов герминального матрикса (ГМ) является высокая склонность к гипоксически-ишемическим повреждениям. В сосудах ГМ отсутствует мышечный слой, они имеют неправильную форму с выраженными областями просвета, дренажные вены относительно большого диаметра с тонкими стенками, что способствует легкому их разрыву. ГМ расположен между хвостатым ядром и эпендимой бокового желудочка. Большая его часть находится в каудоталамическом переходе сразу сзади отверстия Монро. Перечисленные особенности ГМ способствуют возникновению и распространению геморрагий у недоношенных детей. В.И. Гузева [6] связывает с кровоизлияниями из ГМ 90% всех ВЖК. ВЖК выявляются у 26% недоношенных с гестационным возрастом менее 32 нед и массой рождения менее 1500 г.

Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) — особая форма гипоксически-ишемического поражения вещества головного мозга, характерная для недоношенных детей. По данным разных авторов, она встречается в 4—10% случаев у недоношенных детей, рожденных до 33 нед гестации. Среди недоношенных детей, умерших на первой неделе жизни, выявляемость ПВЛ составляет 7%. У погибших после 7-дневного возраста на аутопсии ПВЛ выявляют в 75% случаев [10]. У детей, получающих аппаратную вентиляцию, частота развития ПВЛ может достигать 60%, в отличие от 6% случаев развития ПВЛ у невентилируемых детей [6].

Очаги ПВЛ чаще располагаются в зонах смежного кровообращения между передними, средними и задними мозговыми артериями. В перивентрикулярных областях боковых желудочков головного мозга нет концевых зон трех главных мозговых артерий, а смежная зона кровообращения образуется между небольшими вентрикулофугальными и вентрикулопетальными артериями. У недоношенных детей наблюдается недоразвитие вентрикулофугальных артерий, что способствует развитию ПВЛ. Во внутриутробном периоде артериальных анастомозов в коре головного мозга больше, чем в перивентрикулярной зоне [11]. Несовершенство механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения и незрелость сосудов у недоношенных приводят к ишемическому поражению белого вещества головного мозга в зонах смежного кровообращения. В области некротизированной ткани нередко происходят вторичные кровоизлияния, не являющиеся результатом прорыва крови из бокового желудочка в прилежащую паренхиму [12].

И.М. Мосин и соавт. [13] установили, что у 38% недоношенных детей с регрессом РН выявленная слепота была обусловлена ПВЛ, при этом они отметили недостаточный объем нейроофтальмологического обследования младенцев.

Y. Ozsurekci и соавт. [14], Е.И. Сидоренко, Г. В. Николаева [15] и другие авторы [16—18] выявили параллели между патогенезом ПВЛ и РН (неполное развитие и ингибирование васкуляризации белого вещества ЦНС и сетчатки; увеличение активных форм кислорода и азота на фоне недостаточности антиоксидантной системы; нарушение местной гемодинамики и ишемические изменения). К ишемическому повреждению развивающегося белого вещества и сетчатки приводят связанные с незрелостью нарушения ауторегуляции кровотока.

J. Steck и соавт. [19] в эксперименте доказали существование единых механизмов повреждения белого вещества развивающегося головного мозга и сетчатки.

Достижения современной неонатологии способствовали увеличению показателей выживания глубоко недоношенных детей с очень низкой (до 1500 г) и экстремально низкой (до 1000 г) массой тела. Это определило развитие новой волны заболеваемости РН у недоношенных детей во всем мире [1—3, 18, 20, 22].

Преждевременное рождение, переход из гипоксичной внутриутробной среды в относительно гипероксичную внешнюю, потеря материнских медиаторов постнатального роста приводят к задержке развития сосудов сетчатки, спазму и вазооблитерации существующих сосудов. Относительная гипероксия, усугубляемая дополнительной оксигенотерапией, способствует нарушению регуляции гипоксия-индуцированными факторами (HIF) факторов роста сосудов (в частности, эритропоэтина и фактора роста эндотелия сосудов — VEGF), снижает их экспрессию. Задержка нормального развития сосудов, спазм и вазооблитерация существующих сосудов — первая гипоксическая/ишемическая фаза патогенеза Р.Н. Нейронная сетчатка в этот период продолжает развиваться, усугубляя гипоксию [18, 20—22]. Во вторую, пролиферативную фазу патогенеза РН нарастающая гипоксия сетчатки на фоне растущих метаболических потребностей приводит к накоплению и транслокации индуцированного гипоксией фактора (HIF), транскрипции генов ангиогенеза, кодирующих VEGF, циклооксигеназу, эритропоэтин и ангиопоэтин 2 и повышенной выработке факторов роста сосудов, запускает патологическую вазопролиферацию [18, 20—22].

Цель офтальмологического мониторинга, который проводится недоношенным детям, заключается в выявлении перехода от первой фазы патогенеза РН ко второй, который сопровождается манифестацией заболевания. Для ранней, доклинической профилактики РН необходимо четко представлять механизмы развития первой, ишемической фазы РН у недоношенных детей.

По мнению А. Hellström [22], мероприятия по снижению риска РН у недоношенных детей будут способствовать снижению риска и сопутствующей неонатальной патологии (неврологической дисфункции, внутрижелудочковых кровоизлияний, бронхолегочной дисплазии, некротизирующего энтероколита). Сетчатка является частью ЦНС. Снижение факторов, нарушающих постнатальное развитие сетчатки, будет способствовать нормальному развитию ЦНС [22]. В свою очередь раннее выявление признаков гипоксического поражения ЦНС у недоношенных детей может быть критерием риска развития РН.

Цель настоящего исследования — изучение корреляции частоты и выраженности гипоксического поражения ЦНС с РН у глубоко недоношенных детей и улучшении ранней диагностики поражений структур головного мозга на основании данных клинического офтальмологического обследования.

Исследование проведено на базе отделения реанимации и интенсивной терапии филиала «Перинатальный центр» городской клинической больницы № 24 на протяжении 2006—2016 гг.

В основную выборку вошли 712 детей.

Критериями включения детей в исследование являлись гестационный возраст при рождении от 22 до 30 нед, масса тела от 450 г до 1500 г.

Офтальмологический мониторинг начинали с 29—30-й недели постконцептуального гестационного возраста у детей, рожденных до 27-й недели гестации, и в постнатальном возрасте — 1 мес у детей, рожденных на более поздних сроках гестации. Кратность офтальмологических осмотров определялась офтальмоскопической картиной глазного дна. Осмотры проводили в случае отсутствия патологических изменений каждые 2 нед. Показанием к более частому офтальмоскопическому обследованию (каждые 10 дней) было наличие широкой аваскулярной зоны или выявление признаков активности сосудов (увеличение калибра сосудов в динамике, полнокровие вен, извитой ход артерий, патологическое ветвление сосудов на границе с аваскулярной зоной). При развитии РН осмотры проводили через 7, 5 или 3 дня в зависимости от активности процесса.

В каждом случае был проведен анализ историй болезни, данных неврологического и нейросонографического обследования.

Нейросонографическое исследование проводили с первого дня жизни с кратностью 3, 5 или 7 сут (по показаниям) на аппаратах Esaote MyLab 70 (Италия) и Sonosite Micromax (США); использовали фазированные датчики Микроконвекс с частотой 5—11 МГц.

Исследование было одобрено комитетом по этике Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова.

Жизнеспособность недоношенного новорожденного ребенка в первую очередь определяется его гестационным возрастом и массой тела при рождении. С этими показателями связано и морфологическое состояние зрительного анализатора, степень завершенности васкуляризации сетчатки, риск развития Р.Н. Средний гестационный возраст детей, вошедших в исследуемую группу, составил 27,7±2 нед. Средняя масса тела составила 1045±256 г.

При первом офтальмологическом исследовании выявлялись признаки выраженной морфологической незрелости: низкая прозрачность оптических сред за счет выраженной опалесценции роговиц и эмбриональной сосудистой капсулы хрусталика; фон глазного дна серо-желтый; диск зрительного нерва бледно-серый, сосудистая воронка отсутствует; ретинальные сосуды значительно сужены. Было характерно наличие широких аваскулярных зон.

РН была выявлена в ходе офтальмологического мониторинга у 367 (51,5%) детей. В 255 случаях заболевание завершилось самопроизвольным регрессом. У 112 (15,7%) детей тяжелое течение заболевания требовало проведения лазеркоагуляции аваскулярных зон сетчатки.

РН, потребовавшая применения лазеркоагуляции, преимущественно развивалась у новорожденных с очень малой массой тела — менее 1000 г (763±138 грамм) морфологически незрелых и гестационным возрастом менее 27 нед (25,4±0,7). Течение Р.Н. с невысокой активностью и самопроизвольным регрессом отмечено у детей, рожденных на 26,5±1,2 неделе гестации с массой 905±224 г. У детей без РН средняя масса тела при рождении была больше и составила 1162±322 г, гестационный возраст 28,6±1,4 нед (p<0,05).

В клиническом диагнозе у всех обследованных детей фигурировали «гипоксически-ишемическое поражение ЦНС» или «церебральная ишемия II степени».

Признаки ВЖК были отмечены у 434 (61%) детей. У детей с развившейся РН при нейросонографическом исследовании ВЖК были выявлены в неонатальном периоде в 285 (77,6%) случаях.

Тяжелому течению РН, потребовавшему проведения лазеркоагуляции сетчатки, геморрагическое поражение ЦНС сопутствовало в 98% случаев.

ПВЛ сформировалась у 142 (20%) детей. В 2 раза чаще ПВЛ выявляли у недоношенных детей с РН с самопроизвольным регрессом (22,3%) и в 5 раз чаще — при РН с индуцированным регрессом (51,7%) по сравнению с недоношенными детьми без РН (10% случаев).

Таким образом, формирование ВЖК и ПВЛ было характерно для новорожденных детей группы РН и с высокой частотой выявлялось у детей с тяжелым, прогрессирующим течением РН (см. таблицу).

Отмечена взаимосвязь тяжести сформировавшегося в неонатальном периоде ВЖК и состояния глаз по итогам офтальмологического мониторинга. При прогрессирующем, тяжелом течении РН, потребовавшем проведения лазеркоагуляции сетчатки, чаще выявлялись ВЖК 3-й степени (55,3%). Для детей с РН, завершившейся самопроизвольным регрессом, больше были характерны ВЖК 2-й степени (43,5%).

Таким образом, частота выявления структурных гипоксических поражений ЦНС была выше у недоношенных детей с РН. РН с тяжелым течением, потребовавшая хирургического вмешательства, в 55,3% случаев развивалась на фоне ВЖК 3-й степени и в 51,7% случаев — на фоне ПВЛ.

У 70 детей при нейросонографическом исследовании было выявлено повышение эхогенности в проекции головки хвостатого ядра, расцененное по локализации и характеру как ишемия. Данная симптоматика регистрировалась с 14—15-го дня жизни. Нейросонографическая картина гиперэхогенности сохранялась до 2 мес, в 10% случаев в исходе происходило формирование многокамерной псевдокисты. По данным допплерографического исследования отмечен резистентный кровоток в передней мозговой, средней мозговой и базилярной артериях, допплерографический показатель индекса резистентности в большинстве случаев достигал 0,9—1,0. Средний гестационный возраст этих детей был 28,8±1,8 нед, масса тела при рождении составляла 1144±370 г. Отмечен высокий удельный вес развития РН в этих случаях — 54 (77%) ребенка. Тяжелое течение заболевания по типу задней агрессивной формы РН или РН с плюс-болезнью было у 27 (38,5%) детей.

Таким образом, у недоношенных детей исследуемой группы был отмечен высокий удельный вес перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС: ВЖК и ПВЛ. Частота развития ВЖК, ПВЛ и РН находилась в прямой зависимости от массы тела и гестационного возраста при рождении детей, т. е. от их морфологической зрелости. Значимо чаще эти изменения выявлялись у детей, рожденных с массой тела менее 1000 г (763±138 г) и гестационным возрастом менее 27 нед (25,4±0,7 нед) на момент рождения (p<0,05).

Выявление ВЖК 3-й степени у недоношенных детей относят к факторам риска развития РН [23]. Согласно полученным нами данным ВЖК 3-й степени и ПВЛ чаще встречались у детей с РН и обнаруживались в половине случаев развития тяжелых форм РН.

В наших предыдущих работах [14, 16] уже была показана связь развития ПВЛ и РН у недоношенных детей, особенно тяжелых форм РН и ВЖК 3-й степени. Проведенное на большом клиническом материале исследование подтвердило наши более ранние выводы.

Е.И. Сидоренко [24] доказал, что физиология ретинальных сосудов сходна с физиологией сосудов мозга, и для них характерна ауторегуляция кровотока подобно сосудам мозга. А.Я. Бунин [25], Е.И. Сидоренко [24], А.С. Никифоров, М.Р. Гусева [26] отметили сходство условий кровотока в сосудах головного мозга и глаза, единство механизмов регуляции гемодинамики. Установленная связь частоты и тяжести перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС (ВЖК, ПВЛ) с частотой развития и тяжестью течения РН у недоношенных детей подтверждает выдвинутую ранее концепцию о единстве механизмов нарушения гемодинамики в сосудах глаза и ЦНС [14—16].

Y. Ng и соавт. [27] отметили связь между ПВЛ и РН недоношенных и считают, что эпизод гипоперфузии, сопровождающийся церебральной ишемией, в том числе приводит и к усугублению ишемии сетчатки, увеличивая риск и тяжесть РН.

В сообщении A. Schlesinger и соавт. [28] описали выявляемые при сонографии у недоношенных новорожденных детей двусторонние гиперэхогенные очаги в области хвостатых ядер, которые авторы связывали с ишемией. В нашем исследовании подобная симптоматика была выявлена у 70 детей, у 77% из которых развилась РН, в том числе у 38,5% — в тяжелой форме. Учитывая, что первый офтальмологический осмотр проводится в постнатальном возрасте 3—6 нед, а ишемия головок хвостатых ядер диагностируется раньше, с 14-го дня жизни, данную симптоматику можно использовать для выделения группы высокого риска развития тяжелых форм РН.

Таким образом, выявление при проведении нейросонографии признаков ишемии головок хвостатых ядер позволяет уже в неонатальном периоде сформировать группу риска развития тяжелой РН и скорректировать тактику неонатологов и офтальмологов. Установленная зависимость тяжести РН от ВЖК и наличия лейкомаляции у глубоко недоношенных детей позволит прогнозировать зрительные и нейросоматические нарушения в раннем возрасте без применения сложных и дорогостоящих методик и обеспечивать более эффективную функциональную зрительную и социальную реабилитацию этой группы больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.