Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, начинающееся в среднем и пожилом возрасте. ДТЛ по распространенности занимает 2-е место среди всех причин деменции, обусловленных нейродегенеративными заболеваниями, уступая болезни Альцгеймера [1, 2]. Согласно результатам популяционных исследований, распространенность ДТЛ в общей популяции достигает 7,5%, увеличиваясь с возрастом, и составляет 25% всех случаев деменций [3-6].

Спектр клинических проявлений ДТЛ широк и включает когнитивные, нейропсихиатрические и двигательные нарушения, вегетативную дисфункцию, расстройства сна [7-11]. Нарушения в каждой из этих сфер должны быть выявлены и тщательно проанализированы, что важно как для диагностики, так и для планирования терапии.

Раннее развитие вегетативной дисфункции - одно из характерных проявлений ДТЛ, связанное с поражением вегетативных структур ствола головного мозга, боковых рогов спинного мозга, периферической вегетативной нервной системы. Вегетативная недостаточность в той или иной степени выявляется у всех больных, нередко предшествуя другим проявлениям заболевания [12-16]. В ряде исследований изучалось влияние вегетативных нарушений на качество жизни пациентов. Выраженная вегетативная дисфункция была связана с худшими показателями физической активности, повседневной деятельности, депрессии и качества жизни [17]. Наиболее часто встречающиеся вегетативные нарушения при ДТЛ: нейрокардиоваскулярная нестабильность с ортостатической гипотензией (ОГ) и склонностью к обморокам; нейрогенные нарушения мочеиспускания (учащенное императивное мочеиспускание, никтурия, в последующем частичная задержка или недержание мочи); дисфункция желудочно-кишечного тракта (гастропарез, запоры или диарея).

Нейрогенная кардиоваскулярная нестабильность характеризуется повышенной вариабельностью артериального давления (АД) и сердечного ритма, проявляется развитием эпизодов гипотензии и брадиаритмии [18]. ОГ диагностируется при снижении систолического АД на 20 мм рт.ст., диастолического - на 10 мм рт.ст. при смене положения тела из горизонтального в вертикальное [19]. Распространенность ее в общей популяции среди лиц старше 50 лет составляет 5%, среди лиц старше 70 лет - 30%. Частота О.Г. в патоморфологически подтвержденных случаях ДТЛ составляет 38-93% [20, 21]. ОГ приводит к частым падениям, обморокам, гипоперфузии головного мозга, тем самым усугубляя течение заболевания.

Частота обмороков при ДТЛ составляет 28% [22]. ОГ - вторая наиболее распространенная причина обмороков [23]. Другая их причина у больных с деменцией - синдром каротидного синуса, который встречается у 32% больных ДТЛ [18]. Распространенность кардиоингибиторного варианта данного синдрома составляет 32%, вазодепрессорного варианта - 26%. Причина его высокой распространенности при ДТЛ неизвестна. Предполагается, что он может быть связан с наличием телец Леви в ростральном и каудальном вентролатеральном отделах ствола мозга, нарушением проводящей системы сердца или отсутствием симпатического хронотропного кардиовагального рефлекса [24]. Падения являются частым симптомом ДТЛ [25] и согласно общепринятым критериям клинической диагностики ДТЛ относятся к признакам, поддерживающим диагноз [11].

Падения и обмороки на фоне ОГ приводят к сокращению физической активности, неуверенности при ходьбе, снижению повседневной деятельности и качества жизни как пациента, так и ухаживающего лица. Такие серьезные неблагоприятные последствия, как переломы, часто приводят к инвалидизации и смерти больных [26, 27]. ОГ ассоциирована со значительным увеличением риска ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и инсульта, является одной из причин дневной сонливости [28, 29].

Около 80% случаев ОГ протекают бессимптомно. К сожалению, ОГ часто своевременно не диагностируется и фактор риска повышения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности остается нераспознанным. Нейрогенная кардиоваскулярная нестабильность является фактором риска подкорковых ишемических поражений у больных ДТЛ. Вследствие нестабильности АД на фоне артериальной гипотензии возникает ишемическое повреждение белого вещества мозга, что коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений [24, 30, 31].

Кардиоваскулярная вегетативная дисфункция более выражена при ДТЛ, чем при болезни Паркинсона (БП), и, как правило, вызвана утратой постганглионарных симпатических нейронов, хотя дизавтономия у пациентов с ДТЛ может быть результатом поражения и преганглионарных волокон.

ДТЛ характеризуется наличием множественных телец Леви в корковых, подкорковых и периферических вегетативных нейронах. Тельца Леви - эозинофильные включения, основными компонентами которых являются фибриллярные агрегаты α-синуклеина и убиквитина [32, 33]. В головном мозге α-синуклеин присутствует и в норме, обеспечивая функционирование пресинаптических окончаний, однако при патологии происходит его избыточное накопление в клетке либо в силу избыточной продукции, либо из-за нарушения внутриклеточного метаболизма [34-37].

Развитие вегетативной дисфункции связано с поражением как центральных, так и периферических вегетативных структур [38]. У пациентов с ОГ скопления α-синуклеина обнаруживаются в ядре шва, голубоватом пятне, вентролатеральных отделах продолговатого мозга, ядрах блуждающего нерва. Существует связь между выраженностью патоморфологических изменений в симпатических ганглиях и прижизненно выявленной ОГ [39].

Развитие обмороков связано с гипоперфузией головного мозга. В результате повторных преходящих эпизодов умеренной ишемии в глубинных отделах белого вещества больших полушарий развиваются так называемые неполные инфаркты, характеризующиеся демиелинизацией, гибелью олигодендроцитов и аксональной дисфункцией. В развитии этих изменений важную роль могут играть нарушение функции нейроваскулярных единиц, дисфункция эндотелия и повреждение гематоэнцефалического барьера. Повышенный эндотелиальный экзоцитоз с выделением эндотелина-1 приводит к констрикции артерий у пожилых [40].

Роль вегетативного контроля мозгового кровообращения остается до конца не изученной. Состояние мозгового кровотока модулируется не только церебральной ауторегуляцией, но и вегетативной нервной системой и артериальным барорефлекторно-опосредованным контролем в большом круге кровообращения [41]. В ответ на симпатическую активацию наблюдается вазоконстрикция [42, 43]. Церебральные механизмы ауторегуляции способны компенсировать потребление кислорода [44], однако повторные эпизоды гипоперфузии приводят к истощению компенсаторных возможностей.

Описаны снижение скорости мозгового кровотока и плотности васкуляризации мозга в затылочной коре у пациентов с патоморфологически подтвержденным диагнозом ДТЛ, что связано с недостаточностью сосудистого эндотелиального фактора роста на фоне эндотелиальной дисфункции (рис. 1) [45]. При иммуногистохимическом исследовании было установлено, что α-синуклеин накапливается не только в нейронах, но и в эндотелиоцитах вблизи телец Вейбеля-Паладе, играющих важную роль в свертывании крови и являющихся специфическими маркерами ангиогенеза. Является ли дисфункция эндотелия вторичной по отношению к накоплению α-синуклеина, неизвестно. α-Синуклеин играет роль негативного регулятора экзоцитоза телец Вейбеля-Паладе в эндотелиоцитах [46]. Показано угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда избыточной экспрессией α-синуклеина, в связи с чем было высказано предположение, что патологический белок может играть определенную роль в регуляции высвобождения везикул и межклеточном транспорте веществ.

Данные о распространенности цереброваскулярной патологии у больных ДТЛ остаются скудными и противоречивыми. В 40% случаев ДТЛ нейродегенерация сопровождается сосудистыми изменениями вещества головного мозга. При ДТЛ большее распределение телец Леви отражает менее выраженное цереброваскулярное поражение [47], однако влияние сосудистых изменений на течение ДТЛ требует изучения.

Использование симпатической нейровизуализации сердца, исследование барорефлекторного рефлекса позволяют выявить вегетативную дисфункцию, предшествующую центральной нейродегенерации [48]. Применение сцинтиграфии миокарда со 123-метилйодбензилгуанидином (123-МИБГ) при ДТЛ привлекло внимание исследователей к участию телец Леви в нарушении сердечной деятельности. Тельца Леви были обнаружены в синоатриальном узле при микроскопическом и иммуногистохимическом исследованиях. Вероятно, эти изменения могут способствовать развитию аритмии и ИБС в результате вазоконстрикции [49].

Основными симптомами ОГ являются головокружение, обмороки, утомляемость, дневная сонливость. Выделяют 2 варианта ОГ - инициальный, при котором симптомы гипоперфузии головного мозга возникают сразу после перемены положения тела из горизонтального в вертикальное и длятся недолго, и отставленный вариант, когда симптомы возникают при длительном стоянии (более 3 мин). У всех больных можно выявить перманентные вегетативные проявления, на фоне которых возможно появление пароксизмальных нарушений. На ранних стадиях заболевания вегетативные нарушения могут носить субклинический характер и выявляться с помощью кардиоваскулярных проб и опросников.

Выделяют 4 степени тяжести ОГ [28]. ОГ 1-й степени характеризуется преимущественно бессимптомным течением. Отдельные ортостатические нарушения и редкие состояния могут отмечаться реже 1 раза в год (липотимическое, синкопальное состояние и/или необъяснимые падения). Подтверждается диагностическими тестами. Для О.Г. 2-й степени характерны спорадические симптомы в нормальных условиях, повторяющиеся более 1 раза в неделю, а также нерегулярные симптомы, возникающие в особых условиях (длительное стояние, постпрандиальное ухудшение, обезвоживание организма, утренние часы после пробуждения, перегревание, принятие душа, антигипертензивная терапия и употребление алкоголя). Возможно некоторое ограничение повседневной деятельности. При О.Г. 3-й степени ортостатические симптомы присутствуют постоянно, провоцируясь стоянием в течение менее 1 мин; могут возникать синкопальные состояния. Имеется значительное ограничение повседневной деятельности. ОГ 4-й степени характеризуется ежедневными персистирующими тяжелыми симптомами. Отмечаются частые обмороки, пациент прикован к постели или коляске.

ОГ часто сопутствуют гипертензия в положении лежа, ночная гипертензия и постпрандиальная гипотензия. Нарушение физиологического снижения АД во сне отмечено у 48% пациентов с БП и у 68% пациентов с мультисистемной атрофией [50]. Более высокий уровень ночной гипертензии был выявлен у 85% больных БП с явной ОГ или артериальной гипертензией в положении лежа. Нарушение симпатовагального баланса было основным предиктором изменения кровяного давления в ночное время [51, 52]. Апноэ сна может играть ключевую роль в дизрегуляции АД [53]. Нет убедительных данных о влиянии расстройств сна на изменения гемодинамики при ДТЛ.

У пациентов с вегетативной недостаточностью нарушение симпатической иннервации также является одной из причин постпрандиальной гипотензии, которая определяется как снижение систолического АД на 20 мм рт.ст. в течение 2 ч после еды [54]. Сведения о распространенности данного состояния при ДТЛ отсутствуют.

В связи с тем что ОГ в большинстве случаев протекает бессимптомно или с минимальной выраженностью симптомов, необходима ранняя ее диагностика для своевременной коррекции нарушений, предотвращения неблагоприятных последствий. Наиболее простым методом диагностики ОГ является ортостатическая проба. Проводят измерение АД в положении лежа (перед этим больной должен лежать не менее 10 мин), а затем после вставания (не ранее 3-й минуты). Падение систолического давления не менее чем на 20 мм рт.ст. и/или диастолического - не менее чем на 10 мм рт.ст. свидетельствует о наличии ОГ [19]. У пациентов с ДТЛ падение АД при стоянии сохраняется в течение длительного периода времени [20]. Концентрация норадреналина в плазме крови у больных ДТЛ также остается низкой [55, 56]. Для констатации тенденции к фиксированности пульса оценивают его изменения при глубоком дыхании, пробе Вальсальвы (натуживание), изменении положения тела, изометрической нагрузке. Тестирование целесообразно начинать с оценки дыхательной аритмии - самого простого и чувствительного теста на вегетативную недостаточность. У здоровых частота сердечных сокращений (ЧСС) увеличивается на вдохе и снижается на выдохе (дыхательная аритмия), что опосредуется преимущественно парасимпатическими влияниями. В процессе регистрации ЭКГ больному предлагают глубоко вздохнуть 6 раз за 1 мин, в норме разница между максимальной (вдох) и минимальной (выдох) ЧСС должна быть не менее 10. При вегетативной недостаточности дыхательная аритмия ослабляется или исчезает. У пациентов с ДТЛ использовали регистрацию вызванного кожного вегетативного потенциала (кожный симпатический ответ) и исследование вариабельности сердечного ритма с определением общей вариабельности ритма сердца, абсолютной мощности высокочастотной и низкочастотной составляющих спектра сердечного ритма. Чувствительность данных методов составила 85 и 90% соответственно [57].

В 2001 г. в Японии были впервые представлены результаты сцинтиграфии миокарда со 123-МИБГ при ДТЛ, отражающей состояние симпатической иннерваци миокарда [58]. 123-МИБГ - аналог норадреналина, связывается с адренергическими нервными окончаниями постганглионарных симпатических нейронов, иннервирующих сердечную мышцу. Метод показал значительное уменьшение поглощения радиоизотопа миокардом при ДТЛ по сравнению с контролем, что указывает на симпатическую денервацию сердца. Данный метод описан в качестве вспомогательного обследования в диагностике ДТЛ и относится к признакам, поддерживающим диагноз. Чувствительность его составляет 87%, а специфичность - 100%. Предполагается, что наряду с расстройством поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз сцинтиграфия миокарда со 123-МИБГ может быть использована для ранней диагностики ДТЛ [2, 59]. Тем не менее применение радиоизотопа, высокие эксплуатационные расходы и длительное время исследования не позволяют использовать его в качестве средства рутинной диагностики ДТЛ.

При исследовании ткани сердца и симпатических ганглиев у пациентов с ДТЛ была выявлена сохранность нейронов симпатических ганглиев у пациентов с денервацией сердца [60]. Исследователи пришли к выводу, что при ДТЛ поражаются постганглионарные симпатические волокна.

ОГ требует использования как медикаментозных, так и немедикаментозных методов коррекции. Медикаментозное лечение необходимо при 4-й степени ОГ, рекомендуется при 3-й, можно рассматривать при 2-й степени, и, как правило, не рекомендуется пациентам с легкими проявлениями [28]. В первую очередь следует использовать возможности немедикаментозной коррекции. Рекомендуется постепенная смена положения тела, приподнимание изголовья постели, бинтование нижних конечностей эластичным бинтом, ношение компрессионных чулок [61]. Брюшной бандаж также может быть полезен при легкой ортостатической дизрегуляции [62]. Распределение общего ежедневного потребления углеводов на несколько более мелких приемов пищи благотворно влияет на ортостатические симптомы [63]. Прием 500 мл воды увеличивает АД на 20-30 мм рт.ст. в течение часа, а иногда значительно усиливает вазопрессорный эффект других препаратов [64]. Также прибегают к увеличению потребления соли (не менее 10 г в день) и жидкости (более 2 л в день) [61, 64-67].

Для медикаментозной терапии ОГ прибегают к назначению флудрокортизона, кортикостероида с минералокортикоидной активностью (0,1-0,2 мг/сут), иногда в сочетании с α-адреномиметиком мидодрином (2,5-10 мг 3 раза в сутки). При этом следует контролировать АД в положении лежа, которое на фоне лечения может повышаться [61, 68].

Альтернативой флудрокортизону может быть ингибитор периферической холинэстеразы пиридостигмин (по 30-60 мг/сут), достоинством которого является отсутствие влияния на АД в положении лежа [69]. Однако комбинировать пиридостигмин с ривастигмином, галантамином и донепезилом следует крайне осторожно ввиду риска нежелательных периферических холинергических эффектов (тошнота, брадикардия и др.).

Базисная терапия ДТЛ включает назначение ингибиторов холинэстеразы. При исследовании препаратов данной группы у больных ДТЛ была установлена зависимость между их эффективностью и выраженностью вегетативных нарушений [70]. Однако необходимо учитывать, что у пациентов с нарушением симпатовагальной регуляции сердечного ритма ингибиторы холинэстеразы могут вызывать такие нежелательные побочные эффекты, как брадиаритмия и обмороки [71-74].

При кардиоингибиторном варианте синдрома каротидного синуса, вызывающем частые падения и обмороки, необходима установка искусственного водителя ритма. В тех случаях, когда из-за синдрома каротидного синуса затрудняется прием ингибиторов холинэстеразы, установка водителя ритма позволяет продолжить лечение. При вазодепрессорном варианте синдрома каротидного синуса препаратом выбора является флудрокортизон.

Нейрогенная ОГ оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов, может играть отрицательную роль в изменении компенсаторных механизмов кровообращения в головном мозге, способствуя прогрессированию болезни. Раннее выявление вегетативной дисфункции должно быть включено в скрининг пациентов для своевременной коррекции терапии и предупреждения осложнений.