Разработка критериев эффективности терапии больных с деменцией требует внедрения в повседневную практику психиатров и неврологов современных методов объективизации результатов лечебных воздействий. В связи с этим большую значимость в лечебно-диагностической деятельности приобретает использование различных тестов и шкал, позволяющих оценивать динамику когнитивных и поведенческих расстройств, свойственных больным с деменцией. Поскольку деменция, обусловленная болезнью Альцгеймера (БА), имеет неуклонно прогрессирующий характер, современные рекомендации и стандарты ее терапии требуют проведения весьма долгосрочного лечения. В этих условиях перед врачом стоит задача объективно оценить результаты первичного относительно непродолжительного (обычно 3-4-месячного) курса терапии, чтобы рекомендовать продолжение того же медикаментозного воздействия или изменения терапии в рамках утвержденного для данного патологического состояния стандарта.

В настоящее время ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) рассматриваются как препараты «первой линии» терапии БА [1, 2]. Четыре ингибитора АХЭ: такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин в настоящее время одобрены FDA (Food and Drug Administration, США) для лечения БА. Клинические исследования ингибиторов АХЭ второго поколения (донепезил, ривастигмин, галантамин) показали, что они являются более благоприятными как по клинической эффективности, так и по переносимости по сравнению с ингибиторами АХЭ первого поколения [3, 4].

Донепезил - производное пиперидина - высокоспецифичный обратимый ингибитор центральной АХЭ, обладающий высокой биодоступностью (100%). Пик его концентрации в плазме крови наступает через 3-4 ч после перорального приема. Период полувыведения составляет около 70 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки - на ночь. Донепезил имеет сравнительно небольшую активность в отношении периферической АХЭ и, как правило, хорошо переносится, а одноразовый прием способствует повышению приверженности терапии. Рекомендуемая доза для донепезила составляет 5 мг/сут в течение первых 4 нед, а затем повышается до 10 мг/день. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи. Донепезил выводится в неизменном виде почками и метаболизируется цитохромом Р450 в печени. Ввиду отсутствия гепатотоксичности применение препарата не требует проведения в процессе терапии исследований функций печени [5]. Длительность терапии в случае хорошей переносимости не ограничена и продолжается до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Уже в первых клинических испытаниях, проводившихся в конце 90-х годов прошлого века, были установлены дозозависимые эффекты донепезила и его хорошая переносимость [6, 7].

C. Courtney и соавт. [8] провели плацебо-контролируемое исследование донепезила (AD2000) у 566 пациентов с мягкой и умеренной БА (с или без цереброваскулярной патологии), показавшее значимый положительный эффект в отношении когнитивного функционирования и активности в повседневной жизни по сравнению с плацебо. Аналогичный терапевтический эффект был обнаружен и в других 16 рандомизированных исследованиях донепезила, включавших в общей сложности 4365 больных БА [9]. B. Winblad и соавт. [10] сравнили динамику когнитивного функционирования при долговременной (в течение 12 мес) терапии донепезилом у больных с мягкой и умеренной БА в плацебо-контролируемом исследовании. Был показан положительный эффект донепезила по сравнению с плацебо как в отношении улучшения общего состояния больных, так и по отношению к нарушению когнитивных функций. K. Rockwood и соавт. [11], выполнившие мультицентровое 52-недельное открытое исследование у больных с мягкой и умеренной стадией БА, определили мишени позитивного терапевтического действия донепезила в зависимости от оценки, сделанной врачом или опекуном больного. По оценке клинициста, терапевтическими мишенями донепезила являются когнитивные функции (85% из всех больных), функциональные возможности пациентов (68%), поведенческие нарушения (57%), социальное взаимодействие (52%) и досуг (20%). Лица, ухаживающие за больными, оценили как терапевтические мишени функциональную активность пациента (86%), его познавательные функции (83%), проведение досуга (76%), поведение (57%) и социальное взаимодействие (49%).

Длительное лечение донепезилом было оценено специалистами как безопасное и эффективное [12, 13]. Холин­ергические побочные эффекты (диарея, тошнота и рвота) наблюдались примерно у 20% пациентов, были временными и нетяжелыми [7]. Симптоматическая брадикардия - общее потенциальное нежелательное явление у пациентов, принимающих ингибиторы АХЭ [14]. Поскольку риск брадикардии может возрастать по мере увеличения дозы таких препаратов, рекомендуется мониторинг частоты пульса у больных с деменцией, получающих любые ингибиторы АХЭ.

Применение у больных БА заместительной холинергической терапии позитивно влияет на выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции и существенно уменьшает необходимость использования психотропных средств для коррекции этих состояний, а в ряде случаев позволяет полностью отказаться от приема психотропных средств [15]. В последнее десятилетие были опубликованы результаты серии открытых клинических исследований препарата, оценивавших влияние последнего на психотические и поведенческие нарушения у больных БА с умеренно выраженной деменцией. Целью 24-недельного открытого исследования Y. Barak и соавт. [16] была оценка влияния донепезила на поведенческие и психотические симптомы деменции у госпитализированных пациентов с БА. Причиной госпитализации послужило наличие бреда, галлюцинаций, апатии или агрессивного поведения. Во время исследования не разрешалось применение психотропных препаратов за исключением бензодиазепинов с коротким периодом полувыведения. Лечебный эффект оценивали по шкале NPI (Neuropsychiatric Inventory). К окончанию курса терапии было обнаружено достоверное улучшение по следующим показателям шкалы: бред, раздражительность и расторможенность. По мнению авторов, донепезил позитивно влияет на больных БА с поведенческими и психотическими симптомами деменции.

Изучение эффективности и безопасности донепезила при лечении БА проводилось и в России в рамках открытого клинического исследования в группе из 40 больных БА, с мягкой и умеренно выраженной деменцией [17]. Клиническая эффективность 3-месячного курса лечения была установлена с помощью оценки динамики когнитивного функционирования больных по шкалам MMSE и ADAS-cog, а также на основании общего клинического впечатления об эффекте терапии по оценке врача и лица, ухаживающего за больным.

В 2011 г. в Белорусском государственном научном центре «Психиатрия и наркология» и на кафедре психиат­рии и наркологии Гродненского государственного медицинского университета с участием сотрудников Научного центра психического здоровья РАМН было выполнено простое открытое клиническое исследование эффективности и безопасности применения донепезила (алзепил) на невыборочной группе из 33 пациентов с БА с мягкой и умеренно выраженной деменцией [18]. Клиническая эффективность 12-недельного курса лечения донепезилом оценивалась по когнитивным шкалам MMSE и ADAS-cog, шкале повседневной активности больных - DAD, а также общего клинического впечатления о характере изменений состояния больных - CIBIC-Plus. Значимое улучшение показателей когнитивного функционирования к окончанию курса терапии установлено как в целом, так и в подгруппах больных с умеренной и мягкой деменцией. У больных, получавших донепезил, значимо улучшились показатели успешности выполнения различных видов повседневной деятельности: умение пользоваться телефоном, бытовой техникой, поддержание контактов в обществе, сохранение или возобновление прежних увлечений (хобби). В соответствии с общим клиническим впечатлением (шкала CIBIC-Plus), выполненного независимым рейтером, положительный эффект на момент завершения исследования был отмечен у 87,9% от общего числа включенных в исследование, при этом у 45,5% улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное. Полученные данные хорошо согласуются с предыдущим отечественным и международным опытом применения донепезила для лечения больных с БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.

Цель настоящей работы - оценка результатов внедрения в лечебную практику психиатров и неврологов ряда широко использующихся в зарубежной психиатрии и неврологии тестов и шкал для оценки терапевтической динамики состояния больных с мягкой и умеренной деменцией, обусловленной БА на модели курса терапии ингибитором АХЭ - донепезилом.

В рамках настоящего исследования проводился анализ возможности использования врачами из различных регионов РФ шкал MMSE и CGIS, а также теста рисования часов для объективизации результатов оценки эффективности 3-месячного лечения БА с помощью донепезила (алзепил).

В программу включались амбулаторные больные в возрасте от 50 до 88 лет с диагнозом «возможной» или «вероятной» БА в соответствии с критериями NINCDS-ADRDA, имеющие уровень когнитивного снижения, соответствующий мягкой или умеренной деменции (исходная оценка по шкале MMSE в пределах 10-26 баллов), при отсутствии противопоказаний к приему препарата внутрь.

В соответствии с критериями диагностики БА у больных должны были отсутствовать физические недостатки, препятствующие выполнению пациентом всех требований, которые могли серьезно влиять на возможность оценки когнитивного функционирования (например, слепота, глухота, тяжелые нарушения речи и сенсомоторные нарушения и т.п.), тяжелая или нестабильная соматическая патология, другие клинически значимые неврологические или психические заболевания, текущий диагноз иного нейродегенеративного заболевания, кроме БА. Кроме того, пациенты не должны были принимать другие холинергические препараты как во время наблюдения, так и в течение 30 дней, предшествующих началу терапии донепезилом.

Для оценки терапевтической динамики когнитивного функционирования использовали краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE) и тест рисования часов, позволяющий оценить состояние оптико-пространственных функций больных, нарушения которых являются, наряду с мнестическими расстройствами, характерной особенностью больных БА. Эффективность терапии также оценивали по показателям клинического интервью, основанного на общем впечатлении о характере изменений состояния больных (шкала CGIS).

Статистический анализ данных проводили с применением пакета прикладных программ Statistica 6. Для описания выборочного распределения количественных признаков использовали медиану (Ме) и верхний (Q1) и нижний (Q3) квартили (интерквартильный размах). Для сопоставления двух групп по количественным признакам использовались непараметрические методы статистического анализа - критерий Вилкоксона для связанных групп. Группы сравнивали с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни (для сравнения показателей между двумя независимыми группами).

Демографические данные на больного (возраст, пол), диагноз, а также оценку по когнитивным шкалам и тестам (Шкала общего клинического впечатления - CGIS, MMSE и тест рисования часов) до начала и после окончания 3-месячного курса терапии регистрировали в специально разработанной анкете, заполнение которой было предложено неврологам и психиатрам в 36 городах семи Федеральных округов РФ (табл. 1).

Всего было представлено 892 анкеты на больных БА, неврологами было осмотрено 380 пациентов (128 - с мягкой и 252 - умеренной деменцией), а психиатрами - 512 больных (101 - с мягкой и 411 - умеренной деменцией). Для статистической обработки данных было отобрано 765 полностью заполненных анкет на больных, соответствовавших критериям включения/исключения.

Указанная группа пациентов (765 человек) состояла из 292 мужчин и 473 женщин с диагнозом БА, из них на стадии умеренной деменции было 515 (67,3%) больных, мягкой - 250 (32,7%). Медиана возраста включенных в программу больных составила 71 [66; 75] год. Распределение по возрасту представлено на рис. 1.

У большинства больных (449 человек, 58,8%) была диагностирована смешанная (альцгеймеровско-сосудистая) деменция при БА, 180 (23,6%) больным был поставлен диагноз деменции при БА с поздним началом, 135 (17,6%) - с ранним.

Шкала общего клинического впечатления о тяжести состояния CGIS проста в применении и основана на клиническом опыте использующего ее врача. Она состоит из двух субшкал, отражающих оценку тяжести состояния и общую степень его изменения по 7-балльной системе: 1 - значительное улучшение состояния, 2 - умеренное, 3 - минимальное, 4 - без изменений, 5 - минимальное ухудшение, 6 - значительное, 7 - очень значительное.

В соответствии с общим клиническим впечатлением о характере изменений по шкале CGIS положительный эффект на момент завершения исследования был отмечен у 77,6% от общего числа больных, при этом у 39,4% - улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное. У 13,7% пациентов изменений состояния не наблюдалось, а у 4,5% - оно ухудшилось (рис. 2).

Значимое улучшение когнитивного функционирования больных по шкале MMSE в процессе терапии было установлено как в общей группе, так и у пациентов с мягкой и умеренной деменцией (табл. 2).

Поскольку применявшиеся суточные дозировки препарата различались, мы проанализировали возможные дозозависимые эффекты терапии (по шкале MMSE). Большинство (534) больных принимали алзепил по 10 мг/сут, а 231 - по 5 мг/сут. При сравнении динамики когнитивного функционирования по разности суммарных среднегрупповых показателей по шкале MMSE (между 0 днем и окончанием терапии) было установлено, что при приеме более высокой терапевтической дозы алзепила (10 мг/сут) наблюдается более значимое улучшение когнитивных функций (рис. 3).

При оценке теста рисования часов к окончанию лечения также было установлено значимое улучшение медианы суммарного показателя по данному тесту (см. табл. 2). Если в общей группе и группе больных с умеренной деменцией медиана суммарного показателя улучшилась на 1 балл, то у больных с мягкой деменцией значимое улучшение составило 2 балла.

Настоящая работа посвящена анализу и интерпретации результатов использования врачами шкал MMSE и CGIS, а также теста рисования часов при оценке эффективности терапии деменции у пациентов с мягкой и умеренной БА. Шкала MMSE использовалась для оценки когнитивного функционирования как наиболее распространенный инструмент в повседневной практике для оценки пациентов с деменцией. Установлено значимое улучшение по шкале MMSE к моменту завершения терапии: в среднем 4 балла по сравнению с базовой оценкой. Эти данные хорошо согласуются с выводами других исследований. В частности, эффективность донепезила была подтверждена S. Rogers и соавт. [6] в более продолжительном (6 мес) большом мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании более чем у 900 больных с мягкой и умеренной БА. Авторы показали, что лечение донепезилом привело к достоверному улучшению когнитивных функций у большинства (80%) пациентов, тогда как аналогичный терапевтический эффект имел место только у 30% больных из «группы плацебо». Позднее M. Boada-Rovira и соавт. [19], обследовавшие 1113 пациентов с мягкой и умеренной БА (со средним исходным баллом по шкале MMSE - 18,7±5,2), получавших донепезил, установили значимое улучшение когнитивного функционирования по сравнению с исходными показателями (среднее улучшение по сравнению с базовой оценкой по шкале MMSE к 12-й неделе лечения составило 1,73±0,10), что послужило основанием для вывода о том, что лечение донепезилом приводит к статистически значимому улучшению в когнитивной сфере больного и социальном поведении.

Позднее S. Mehta и соавт. [20], исследовавшие эффективность донепезила у пациентов с мягкой и умеренной БА, обнаружили, что когнитивное функционирование (по шкале MMSE) улучшилось в среднем на 2,2±3,4 балла к концу 12-й недели. По отдельным показателям шкалы MMSE исследователи выявили тенденцию к значимому улучшению по таким пунктам шкалы, как ориентировка в месте и времени, внимание и счет, а также отсроченное воспроизведение.

Оценить воспроизводимость оценки терапевтической динамики состояния оптико-пространственных функций (по тесту рисования часов) оказалось затруднительно, поскольку нам не удалось обнаружить соответствующих оценочных данных в доступной литературе.

Одной из широко распространенных проблем при БА является несоблюдение предписанного лечения, которое становится препятствием для достижения эффективного результата. При терапии ингибиторами АХЭ необходимо правильно соблюдать режим дозирования препаратов, так как у этой группы лекарственных средств заметно выражен дозозависимый эффект, в связи с чем при отсутствии нежелательных явлений при лечении БА рекомендуется применять максимально эффективные дозы ингибиторов АХЭ. Проведенные ранее исследования [21, 22] показали более высокую эффективность донепезила в дозировке 10 мг/сут по сравнению с 5 мг/сут. Эти данные хорошо согласуются с полученными в настоящей программе результатами, которые подтверждают более значимое улучшение когнитивного функционирования при лечении пациентов с мягкой и умеренной БА донепезилом в дозе 10 мг/сут.

Таким образом, анализ результатов выполненной в разных регионах РФ программы внедрения в практику объективных методов оценки эффективности терапии деменции позволяет заключить, что предложенные методы оценки (шкала MMSE и CGIS) показали воспроизводимость их результатов в сравнении с полученными ранее в клинических исследованиях данными о клинических эффектах терапии донепезилом при мягкой и умеренной БА. Это позволяет рекомендовать такие шкалы в качестве объективных показателей эффекта терапии в клинической практике. Тест рисования часов может быть предложен в качестве дополнительной методики, позволяющей объективно оценить эффективность терапии по отношению к расстройствам оптико-пространственной деятельности, которые являются весьма характерным проявлением БА на стадии мягкой и умеренной деменции.