В последнее время было установлено, что развитие рассеянного склероза (РС) опосредуется лимфоцитами, которые обеспечивают аутоиммунный ответ на белки миелина в ЦНС. У пациентов с РС циркулирующие аутореактивные лимфоциты инфильтрируют ЦНС, вызывая воспаление, деструкцию миелина, повреждение ткани, вплоть до атрофии паренхимы головного мозга, что клинически соответствует прогрессирующей тяжелой инвалидности и неврологической дисфункции. Предполагается, что сигнальная функция сфингозин-1-фосфата (С1Ф) играет роль как иммунного, так и неврологического компонентов этого заболевания [1, 6, 9].

С1Ф представляет собой метаболит сфингомиелина - широко распространенного в клеточных мембранах сфинголипида. Сфинголипиды были открыты в 1874 г. при кристаллизации этаноловых экстрактов головного мозга. Изначально считали, что С1Ф - промежуточный метаболит, и их физиологическая роль была практически неизвестна до 90-х годов прошлого века, когда были обнаружены рецепторы С1Ф. Существует 5 рецепторов С1Ф (С1Ф_1-5), сопряженных с G-белками, которые запускают каскады внутриклеточных реакций.

Рецепторы С1Ф по-разному экспрессируются в тканях многих систем органов, включая иммунную, сердечно-сосудистую и ЦНС. В иммунной системе экспрессируются С1Ф₁, С1Ф₂, С1Ф₃ и С1Ф₄, при этом С1Ф₁ служит доминирующим подтипом на лимфоцитах. В сердечно-сосудистой системе экспрессируются С1Ф₁ и С1Ф₃, они могут регулировать сосудистый тонус и частоту сердечных сокращений. В ЦНС экспрессируются С1Ф₁, С1Ф₂, С1Ф₃ и С1Ф₅ [2, 3, 7].

В ходе иммунологического надзора нативные (непримированные) B- и T-лимфоциты регулярно циркулируют между кровью и лимфатической системой через лимфатические узлы в «поисках» чужеродных антигенов. Градиент концентрации С1Ф между лимфатическими узлами и биологическими жидкостями регулирует этот процесс путем взаимодействия между С1Ф и рецепторами С1Ф₁, экспрессируемыми на лимфоцитах [2, 3, 7, 19, 27, 29]. После активации и клональной экспансии лимфоцитов в лимфатических узлах экспрессия поверхностного рецептора С1Ф₁ повышается, позволяя клеткам отвечать на градиент С1Ф и покидать лимфатические узлы [2, 7, 9, 19, 27]. Предполагается, что взаимодействие С1Ф со своим рецептором 1-го типа (С1Ф₁) инициирует выход лимфоцитов путем преодоления задерживающих сигналов, передаваемых через рецепторы CCR7 (хемокиновые рецепторы), которые экспрессируются на B-клетках, нативных Т-лимфоцитах и центральных Т-клетках памяти [8]. Эффекторные Т-клетки памяти, не экспрессирующие рецепторы CCR7, регулярно не рециркулируют через лимфатические узлы, в связи с чем их выход может быть не связан с рецептором С1Ф₁ [2, 3, 7].

В ЦНС рецепторы С1Ф экспрессируются на нейронах, астроцитах, олигодендроцитах и клетках микроглии [2, 3, 7, 11]. В настоящее время эффекты С1Ф в ЦНС до конца не изучены, отчасти из-за сложности процессов, в которых он участвует. Однако данные, полученные в исследованиях на животных и in vitro, свидетельствуют о том, что С1Ф влияет на следующие функции в ЦНС: регуляцию роста аксонов, миграцию нейронных клеток-предшественниц в направлении повреждения ЦНС, а также функции нейронов [11, 15, 23, 25, 30]; пролиферацию и миграцию астроцитов, астроглиоз (аберрантную пролиферацию астроцитов) и коммуникацию астроцитов с другими клетками ЦНС [23]; регуляцию продолжительности жизни, роста, процесс образования отростков и функцию олигодендроцитов, а также модуляцию миелинизации после повреждения in vitro [22-24]; регуляцию числа микроглиальных клеток и их активацию, включая экспрессию и высвобождение провоспалительных цитокинов и оксида азота [10, 12]; регуляцию целостности гематоэнцефалического барьера.

Нарушения сигнальной функции С1Ф, опосредованные его специфическими рецепторами, по всей вероятности, участвуют в патологических изменениях в ЦНС, характерных для РС, что доказывается следующими данными: у пациентов с РС по сравнению с лицами контрольной группы отмечается нарушение метаболизма сфинголипидов [4]. У них повышается уровень С1Ф в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), что коррелирует с клиническим ухудшением [14]; как и у людей, повышение уровня С1Ф в ЦСЖ наблюдается при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) - модели РС на животных [17], а также в моделях спинальной травмы [15]; в модели ЭАЭ С1Ф регулирует целостность гематоэнцефалического барьера и функцию олигодендроцитов [7, 23]; астроглиоз служит типичным признаком РС. Недавно было выявлено выраженное увеличение экспрессии рецепторов С1Ф₁ и С1Ф₃ на реактивных астроцитах в активных и хронических неактивных очагах при РС, что свидетельствует о роли этих рецепторов в астроглиозе и РС. В моделях на животных С1Ф индуцирует пролиферацию глиальных клеток и астроглиоз; С1Ф стимулирует астроглиоз при ЭАЭ и в модели болезни Сандгоффа (наследственная патология липидного обмена) через рецепторы С1Ф₁ и С1Ф₃ [5, 14, 17].

Учитывая сказанное, можно предположить, что модуляторы С1Ф-системы обладают высокой эффективностью в отношении терапии РС. В настоящее время в стадии клинических исследований находится несколько модуляторов С1Ф-лиазы, сфингозинкиназ С1Ф и рецепторов С1Ф. Наиболее изученный модулятор рецепторов С1Ф - финголимод. Его применяли в большинстве исследований модуляторов рецепторов С1Ф, проведенных до настоящего времени. Финголимод - это структурный аналог эндогенного сфингозина - первый представитель нового класса лекарственных препаратов под названием «модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата».

В организме человека финголимод подвергается фосфорилированию при участии сфингозинкиназы-2. Биологически активный компонент - финголимода фосфат - обладает разным сродством к рецепторам С1Ф₁, С1Ф₃, С1Ф₄ и С1Ф₅, из них максимальным сродством - к С1Ф₁ и С1Ф₅ [4].

Ингибирование С1Ф₁-рецепторов на Т- или B-лимфоцитах делает эти клетки нечувствительными к градиенту концентрации С1Ф между лимфатическими узлами и биологическими жидкостями и тем самым обеспечивает опосредованную рецепторами CCR7 задержку циркулирующих лимфоцитов в лимфатических узлах [19, 20, 27, 29].

Модулятор рецепторов С1Ф финголимод подавляет С1Ф₁-рецепторы [2, 3]. В моделях на животных и у пациентов с РС ингибирование С1Ф₁ финголимодом приводит к селективной задержке в лимфатических узлах клеток, экспрессирующих рецепторы CCR7 - циркулирующих B-лимфоцитов, нативных Т-лимфоцитов и центральных Т-клеток памяти, практически не влияя на эффекторные Т-клетки памяти, которые не экспрессируют CCR7 (рис. 1) [20].

Таким образом, ингибирование рецепторов С1Ф₁ финголимодом при РС снижает рециркуляцию аутореактивных центральных Т-клеток памяти и инфильтрацию ими ЦНС, в которой они вызывают повреждение [2, 7, 22]. Эффект подавления С1Ф₁-рецепторов на циркулирующих лимфоцитах финголимодом носит полностью обратимый характер, поскольку лимфоциты не разрушаются и экспрессия С1Ф₁ может восстанавливаться после прекращения терапии.

В периферических тканях рецепторы С1Ф экспрессируются на различных клетках, включая эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов, гладкомышечные клетки бронхов и миоциты предсердий [9]. Таким образом, модуляторы рецепторов С1Ф потенциально влияют на функции дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Показано, что они вызывают транзиторное снижение частоты сердечных сокращений в начале терапии по причине кратковременной активации калиевых каналов, сопряженных с G-белками, в миоцитах предсердий через рецепторы С1Ф₁ и С1Ф₃ до их интернализации/десенситизации, а также влияют на сокращения гладких мышц в дыхательных путях и, таким образом, дозозависимо действуют на функции легких [12].

Финголимод способен проникать через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где экспрессируются рецепторы С1Ф, и обнаруживается в ЦНС после приема внутрь. Модуляция рецепторов С1Ф под действием финголимода высокоэффективна во множестве ЭАЭ-моделей РС, независимо от стадии заболевания (рис. 2).

Эти изменения могут быть результатом прямых положительных эффектов финголимода на клетки ЦНС и опосредуются рецепторами С1Ф₁ и С1Ф₅.

В исследованиях in vitro было обнаружено, что модуляция рецепторов С1Ф оказывает зависимые от времени, дозы и стадии заболевания эффекты на пролиферацию олигодендроцитов человека и процесс их роста, а также усиливает экспрессию нейропротективных факторов роста в нейронах [22-24].

В исследовании на многоклеточной модели головного мозга было показано, что модуляция рецепторов С1Ф усиливает ремиелинизацию и удлинение отростков олигодендроцитов после демиелинизирующего воздействия, свидетельствуя о том, что эффекты на клетки ЦНС не зависят от циркулирующих лимфоцитов [24].

В модели РС на животных финголимод снижал демиелинизацию и активацию микроглии в ЦНС в пределах интактного гематоэнцефалического барьера, указывая на независимость этих эффектов от лимфоцитарной инфильтрации.

Удаление рецепторов С1Ф₁ и С1Ф₅ на клетках ЦНС приводит к модификации течения болезни в ЭАЭ-моделях и делает мышей с ЭАЭ рефрактерными к финголимоду [5].

Удаление рецепторов С1Ф₁ на клетках ЦНС или терапия финголимодом снижает астроглиоз, демиелинизацию и потерю аксонов в ЭАЭ-моделях [17].

Несмотря на то что эффект модуляции рецепторов С1Ф₁ на циркуляцию лимфоцитов ожидается одинаковым для всех модуляторов рецепторов С1Ф, за исключением финголимода, их эффекты на ЦНС и другие системы органов пока не установлены. Более того, эффекты модуляции рецепторов С1Ф в ЦНС и сердечно-сосудистой системе могут варьировать в зависимости от относительной экспрессии подтипов отдельных рецепторов в этих системах и относительного сродства различных модуляторов к подтипам рецепторов С1Ф [12].

Учитывая описанные выше эффекты, финголимод как первый пероральный представитель нового класса иммуномодуляторов является высокоэффективым препаратом для лечения пациентов с ремиттирующей формой РС. Эффективность финголимода доказана в ряде многоцентровых рандомизированных как плацебо-контролируемых, так и сравнительных исследований. В проведенном масштабном контролируемом исследовании TRANSFORMS финголимод в дозе 0,5 мг в сутки существенно снижал (на 52%) частоту рецидивов РС по сравнению с интерфероном бета-1а внутримышечно на протяжении 12-месячного периода терапии, а также значительно снижал количество активных очагов РС на МРТ, уменьшая признаки воспалительной активности в ЦНС [13]. В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании FREEDOMS финголимод в дозе 0,5 мг в сутки продемонстрировал высокую эффективность в отношении снижения частоты рецидивов [28]. Это позволило в 2010 г. FDA разрешить препарат гилениа (финголимод) в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки к применению на территории США для лечения ремиттирующего РС. В сентябре 2010 г. гилениа одобрен к применению в Российской Федерации, а в феврале 2011 г. - как препарат второго выбора в Европейском Союзе.