Мозговая гемодинамика и церебральный перфузионный резерв у больных сахарным диабетом 1-го типа

Сахарный диабет (СД) сопровождается развитием осложнений со стороны глаз, нервной системы, сердца, почек и других внутренних органов. Среди причин, приводящих к развитию этих осложнений, большое значение имеют нарушения микроциркуляции. В экспериментальных и клинических исследованиях показано значение сосудистых расстройств в развитии функциональных и морфологических изменений в этих органах и то, что микроциркуляторные нарушения могут предшествовать появлению клинических симптомов [1-3].

Одной из ведущих причин неблагоприятного исхода СД 1-го типа (СД1) являются сосудистые заболевания сердца и головного мозга. Частота церебральных сосудистых осложнений у лиц молодого возраста с СД1 достигает 3,7-7,6 случая на 1000 больных в год [4-6], что в 5,5-6,0 раза превышает частоту аналогичных осложнений в популяции в целом. При СД отмечается более раннее, чем в популяции в целом, развитие артериальной гипертензии, изменений сосудистой стенки, системы гемостаза. Уже на ранних стадиях СД1 в молодом и даже детском возрасте отмечено утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) внутренней сонной артерии и показана его связь с развитием сосудистых, в том числе церебральных, осложнений [7-9]. У больных СД1 выявлено также изменение мозгового кровотока и цереброваскулярной реактивности [10, 11].

Морфологические особенности строения сосудов головного мозга и сетчатой оболочки, а также гломерулярного аппарата почек предполагают возможность сочетанного развития и прогрессирования сосудистых нарушений в этих органах-мишенях [12]. Так, в ряде исследований [13-15] у лиц среднего и старшего возраста с сосудистыми факторами риска при отсутствии диабета отмечена связь между состоянием сосудов головного мозга, сетчатой оболочки и почек. При СД1 и СД2 описаны кардиоренальный, кардиоретинальный и ретино-ренальный синдромы [16, 17]. Имеются также указания, что церебральные сосудистые осложнения при СД могут отражать генерализованную сосудистую дисфункцию и сочетаться с изменениями в сетчатой оболочке и в почках [12, 18].

Целью настоящего исследования было изучение в динамике особенностей церебральной гемодинамики и церебрального перфузионного резерва у пациентов с СД1 и сопоставление полученных результатов с выраженностью диабетической ретино- и нефропатии и с контрольной группой.

В исследование были включено 65 человек. Из них 50 (24 мужчины и 26 женщин) - больные СД1 (основная группа) и 15 (5 мужчин и 10 женщин) - группа контроля (здоровые добровольцы). Средний возраст пациентов с СД1 составил 28,1±5,6 года (от 18 до 40 лет), а длительность заболевания 18,2±5,8 года. В контрольной группе средний возраст составил 26,0±2,3 года (21-38 года).

В исследование не включали больных СД1, у которых имелись терминальная почечная недостаточность, терминальная стадия диабетической ретинопатии (ДР), тяжелая сопутствующая патология, заболевания центральной нервной системы, системные сосудистые заболевания, а также пациенты, у которых проводилось лечение диализом.

Группа с СД1 классифицировалась на основании наличия и выраженности нефропатии, ретинопатии, состояния и компенсации углеводного обмена. При анализе группы по наличию нефропатии установлено, что у 18 (36,0%) пациентов наблюдалась нормоальбуминурия (ХБП 0 ст.), у 10 (20,0%) - ХБП 1 ст., у 10 (20,0%) - ХБП 2 ст., у 12 (24,0%) - ХБП 3 ст. ДР была у 36 человек, в том числе у 15 (30,0%) - непролиферативная ДР, у 8 (16,0%) - препролиферативная ДР, у 13 (26,0%) - пролиферативная стадия ДР. Не имели признаков поражения сетчатки 14 (28,0%) пациентов. У 79,5% больных углеводный обмен был декомпенсирован (уровень гликированного гемоглобина более 7,5%), у 12,8% - субкомпенсирован (уровень гликированного гемоглобина 7,1-7,5%), у 7,7% - компенсирован (уровень гликированного гемоглобина до 7,0%).

В протокол исследования были включены сбор анамнестических данных, физикальное обследование, в том числе оценка неврологического статуса; данные лабораторного исследования (биохимический анализ крови и мочи). Состояние сетчатой оболочки оценивалось прямым офтальмоскопическим обследованием глазного дна. КИМ в проксимальном отделе внутренней сонной артерии (ВСА) изучался на аппарате Sonos 5500 фирмы «Agilent Technologies» (США). Транскраниальная допплерография проводилась на аппарате Ангиодин («БИОСС», Россия) с использованием датчика 2 МГц. Транстемпоральным доступом в средней мозговой артерии (СМА) справа определялись систолическая скорость кровотока (S, см/с), конечная диастолическая скорость (D, см/с), средняя скорость кровотока в точке локации (M, см/c). Индекс сопротивления (RI) рассчитывался по формуле: IR=(S-D)/S. Пульсационный индекс (PI), отражающий уровень сопротивления пиально-капиллярной системы (ее упруго-эластические свойства), рассчитывался согласно формуле: PI=(S-D)/M. Индексы PI и RI позволяют косвенно судить о величине периферического сосудистого сопротивления. Кроме того, определяли индекс Стюарта (SD) - отношение систолической и диастолической скоростей: SD=S/D; индекс спектрального расширения (SB), который отражает турбулентность потока крови, рассчитывался по формуле: SB=0,9 (1-A/S)·100%, где A - скорость максимальной амплитуды. Указанные параметры фиксировались дважды: до и сразу после компрессии ипсилатеральной общей сонной артерии (ОСА) на 5 с. С целью определения величины вазодилататорного резерва и составления представления о состоянии тонуса резистивных сосудов пиально-капиллярной сети был рассчитан показатель церебрального перфузионного резерва (ЦПР): ЦПР=(S2-S1)·100/S1, где S1 - пиковая систолическая скорость кровотока до компрессии ОСА, S2 - пиковая систолическая скорость кровотока первого-второго пиков допплерограммы после прекращения компрессии ОСА.

У всех пациентов до включения в исследование было получено информированное согласие.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программы SPSS 17.0. Проверку параметров на нормальность распределения проводили по Колмогорову-Смирнову. Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовались t-критерий и критерий Манна-Уитни, по качественным признакам - критерий χ² с расчетом отношения шансов и 95% доверительного интервала (ДИ). Для сравнения более чем двух несвязанных групп проводились анализ переменной (ANOVA) и тест Крускала-Уоллиса. Ранговый коэффициент Спирмена (r) применялся для корреляционного анализа. Критический уровень значимости (p) для проверки статистических гипотез при сравнении статистических показателей принимался менее 0,05.

Фоновые параметры кровотока в СМА до компрессии ипсилатеральной ОСА не различались между группами (табл. 1).

Для оценки влияния сопутствующих осложнений на фоновые показатели мозгового кровотока сначала был проведен сравнительный анализ между группами с диабетической нефропатией (ДН+) и без нефропатии (ДН-), а затем между группами с ДР и без ретинопатии (ДР+ и ДР- соответственно). Изучение фоновых показателей мозгового кровотока с учетом наличия или отсутствия нефропатии и сравнения их с контрольной группой показало тенденцию от контрольной группы к подгруппе ДН- и далее к подгруппе ДН+ к достоверному уменьшению скорости кровотока в диастолу (43,6±9,5, 40,7±7,8 и 38,2±11,5 см/с соответственно, р=0,059) и к повышению RI (0,52±0,08, 0,57±0,13 и 0,61±0,22 соответственно, р=0,052). При исследовании связи между ретинопатией и показателями интракраниального мозгового кровотока установлено, что в подгруппе с отсутствием изменений на глазном дне отмечалось увеличение систолической скорости кровотока как по сравнению с контрольной группой, так и с подгруппой с проявлениями ретинопатии (99,1±9,1, 87,3±14,5 и 81,0±13,4 см/с соответственно, p=0,029). Необходимо отметить, что наличие или отсутствие нефропатии не влияло на указанные выше особенности кровотока. Кроме того, у этих же пациентов отмечалась тенденция к повышению диастолической скорости кровотока (45,8±8,1 см/с) по сравнению с подгруппой ДР+ и контрольной группой (37,6±10,6 и 40,1±6,5 см/с, p<0,12). Ранее связь между показателями мозгового кровотока, измеренными на основании однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), наличием и степенью ретинопатии была отмечена J. Kastrup и соавт. [19].

После кратковременного пережатия ОСА в обеих группах отмечалось изменение параметров кровотока. В основной группе наблюдалось статистически значимое увеличение только систолической, диастолической и средней скорости кровотока, а RI и PI не менялись (табл. 2).

При изучении влияния нефропатии на показатели мозгового кровотока было установлено, что в обеих подгруппах (DН+ и DН-) изменения мозгового кровотока после компрессионного теста достоверно отличались от аналогичных показателей в контрольной группе (табл. 5).

На основании изменений скоростных параметров кровотока в СМА до и после компрессии ОСА был рассчитан показатель ЦПР. В основной группе он составил 10,4±7,9, а в контрольной - 20,2±4,6 (р=0,008), кроме того, в основной группе у 27 из 43 обследованных отмечалось снижение ЦПР, в то время как в контрольной группе этого не наблюдалось: χ²=4,39, р=0,036, SD=2,15, 95% ДИ=1,31-3,53.

При анализе влияния нефропатии на состояние ЦПР отмечены различия в величине ЦПР в зависимости от наличия или отсутствия нефропатии.

В подгруппе ДН+ показатели перфузионного резерва составили 6,2±3,8, в то время как в подгруппе ДН- - 13,0±8,6 (р=0,0021). Кроме того, в подгруппе ДН+ было меньше пациентов с показателями ЦПР≥15: χ²=3,29, р=0,067, SD=0,64, 95% ДИ=0,41-1,00. Уменьшение перфузионного резерва у пациентов с СД1 с микроальбуминурией или протеинурией наблюдали также G. Kozera и соавт. [11]. Связь между ретинопатией и ЦПР зависела от степени ретинопатии и становилась более выраженной по мере нарастания изменений на глазном дне (r>0,21, p<0,073).

При изучении связи между состоянием КИМ, наличием диабетической нефропатии и ретинопатии и величиной ЦПР установлено, что толщина КИМ в обеих группах была в пределах нормы, но в контрольной группе она была меньше, чем в основной - 0,45±0,08 и 0,63±0,09 мм соответственно (р=0,0012). В основной группе по мере развития и нарастания ДН и ДР отмечалось увеличение толщины КИМ (r>0,26, p<0,037), однако связи между толщиной КИМ и ЦПР не наблюдалось, что может быть связано с тем, что у всех больных толщина КИМ была в пределах нормы.

В проведенном исследовании показано изменение интракраниального мозгового кровотока и ЦПР у больных СД1. Кроме того, выявлена ассоциация между ретино- и нефропатией и состоянием кровотока в сосудах головного мозга и ЦПР, что может отражать системность поражения микроциркуляторного звена при этом заболевании. В то же время связь между состоянием сосудов глазного дна и интракраниального микроциркуляторного русла более четко прослеживается у больных с длительным течением СД и недостаточным контролем уровня глюкозы. На ранних стадиях СД связь между изменениями сосудов глазного дна и микроциркуляторной системой головного мозга менее выражена, что позволяет говорить о наличии определенного порогового уровня, который, по всей видимости, определяется продолжительностью и степенью компенсации СД. После достижения этого уровня патологические процессы в сосудах головного мозга, почек и сетчатой оболочки начинают протекать более синхронно [20]. Также одной из причин отсутствия параллелизма между изменениями в сосудах сетчатой оболочки и головного мозга на ранних этапах заболевания могут быть различия в утилизации глюкозы в микроциркуляторном русле [21, 22]. Так, J. Tang и соавт. [22] на ранних стадиях СД у экспериментальных животных отмечали увеличение концентрации глюкозы в эндотелии капилляров сетчатой оболочки при сохранении нормального уровня глюкозы в эндотелии микроциркуляторной системы головного мозга. При более длительном течении заболевания эти различия постепенно нивелировались. Кроме того, утрата перицитов преимущественно вокруг капилляров сетчатой оболочки по сравнению с капиллярами головного мозга может оказывать дополнительное влияние на снижение ауторегуляторных возможностей сосудов сетчатки, особенно на ранних этапах заболевания [12]. Согласно результатам настоящего исследования, снижение ауторегуляторной способности сосудов головного мозга начинает отмечаться у больных СД1 через 5 и более лет после начала заболевания, сочетается с ретино- и нефропатией и является проявлением генерализованной сосудистой дисфункции. В основе этих изменений лежит сочетанное нарушение метаболических и миогенных механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения, что может являться предпосылкой к формированию сосудистой мозговой недостаточности.

Большое значение в прогнозировании риска развития сосудистых осложнений имеет состояние сосудистого русла, в частности толщина КИМ.

В проведенном исследовании толщина КИМ была в пределах нормы, но одновременно достоверно больше в основной, чем в контрольной группе. Увеличение толщины КИМ у больных СД1 было отмечено ранее в исследованиях Distiller и соавт. [23] и S. Krishnan и K. Short [24]. В то же время достоверной связи между толщиной КИМ и состоянием ЦПР в настоящем исследовании не установлено, что может быть связано с тем, что толщина КИМ в основной группе была в пределах нормы - 0,63±0,09 мм. G. Kozera и соавт. [11] у больных СД1 молодого возраста также не обнаружили влияния толщины КИМ, которая была в пределах нормы, на параметры цереброваскулярной реактивности. В то же время, несмотря на отсутствие статистически установленной связи между толщиной КИМ и параметрами ЦПР, толщина КИМ в основной группе укладывается в значения, превышающие 75-й процентиль для пациентов со средним возрастом 28,3±5,7 года [25]. Согласно метаанализу, проведенному Lorenz и соавт. [26], значения толщины КИМ >75-го процентиля свидетельствуют об увеличении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациента данного пола и возраста и поражения органов-мишеней вследствие генерализованой сосудистой дисфункции.

Таким образом, проведенное исследование показало, что у больных СД1 сочетанно страдают сосуды сетчатой оболочки, почек и головного мозга.

В то же время на ранних этапах заболевания связь между степенью вовлечения сосудов головного мозга, сетчатой оболочки и почек менее выражена. Более сильная корреляция между поражением сосудов сетчатой оболочки, почек и головного мозга начинает наблюдаться при продолжительности заболевания свыше 5 лет, а также при недостаточном контроле уровня глюкозы.