Влияние возбудимости моторной коры на течение симптоматической фокальной эпилепсии

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы и значимой медико-социальной проблемой [2, 3, 14]. Она представляет группу гетерогенных заболеваний, в патогенезе которых важную роль играет баланс между возбуждающими и тормозящими системами головного мозга. Немаловажная роль при этом отводится возбудимости коры головного мозга. При генерализованной эпилепсии (ГЭ) считается доказанным факт корковой гипервозбудимости, при симптоматической фокальной эпилепсии (СФЭ) речь идет о повышении корковой возбудимости в эпилептическом очаге [1, 4, 5]. Степень возбудимости нейронов коры головного мозга вне эпилептического очага до сих пор является предметом дискуссии.

Одним из новых неинвазивных нейрофизиологических методов, позволяющих оценить баланс коркового торможения и возбуждения, является транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС). В эпидемиологии имеется уже достаточно большой опыт ее применения [7, 20]. Среди характеристик одноимпульсной ТМС наиболее часто используется порог вызванного моторного ответа [6]. Порог ВМО - наименьшая сила воздействия магнитным полем, которая вызывает минимальный ВМО (обычно 50-100 мкВ) в мышце-мишени за 5 последовательных разрядов и более [6, 19]. Большинство исследователей [9, 10, 12, 17, 22] рассматривают порог ВМО как физиологический коррелят возбудимости моторной коры.

Целью настоящего исследования было изучение степени возбудимости моторной коры головного мозга методом ТМС и ее влияния на течение СФЭ.

Критериями включения пациентов в исследование были наличие фокальной эпилепсии с парциальными припадками со вторичной генерализацией или без нее, возраст старше 15 лет, отсутствие другого (помимо эпилепсии) текущего неврологического заболевания, тяжелых соматических и психических заболеваний, кардиального стимулятора, а также беременности.

Наблюдали 3 группы обследованных. Основную группу составили пациенты с СФЭ - 31 человек в возрасте от 15 до 65 лет (средний - 31,3 года). Средняя продолжительность болезни 9,7 года (от 1 года до 28 лет). Пациентов с вновь выявленной эпилепсией было 12 человек, 3 из них начали лечение. Противоэпилептическую терапию стандартными противоэпилептическими препаратами - ПЭП (вальпроаты, карбамазепин, ламотриджин, топирамат) получали 22 пациента.

Группу сравнения составили пациенты с ГЭ (идиопатической) - 9 человек в возрасте от 17 до 32 лет (средний - 22 года). Средняя длительность заболевания была 6,7 года (от 1 года до 20 лет). Пациентов с вновь выявленной эпилепсией было 5 человек. Длительное лечение ПЭП получали 6 больных (депакин, топамакс, этосуксемид).

Контрольную группу составили 12 здоровых, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой. Никто из здоровых испытуемых не имел в анамнезе неврологических заболеваний, никто не употреблял каких-либо медикаментозных веществ в месячный период до проведения ТМС. Всем пациентам и здоровым давались инструкции воздержаться от приема алкоголя, кофе, крепкого чая в течение 24 ч, предшествующих исследованию.

Методы обследования: клинико-неврологический осмотр, ТМС, электроэнцефалография, МРТ или КТ головного мозга.

ТМС проводилась магнитным стимулятором Magstim model 200 с максимальной интенсивностью магнитного потока 2,2 Тл с использованием плоской катушки диаметром 150 мм. Использовалась корковая и спинальная стимуляция одиночными импульсами. Были проанализированы все параметры ТМС, снятые с двух полушарий: латентность, длительность, амплитуда и порог ВМО, время центрального моторного проведения (ВЦМП).

Согласно Международной классификации припадков, у пациентов с СФЭ имелись следующие их типы: 1) фокальные припадки без вторичной генерализации - у 6 (19%) человек; 2) припадки с фокальным началом и вторичной генерализацией - у 25 (80%). Фокальный моторный компонент в картине припадка был представлен у 10 (32%) пациентов. Наличие моторных припадков в дальнейшем анализе позволило оценивать корковую возбудимость в зоне эпилептического очага и вне его.

Пациентов с 1 и более припадком в месяц было 14 (45%), реже 1 припадка в месяц - у 17 (55%), что соответствует обычному течению СФЭ.

Таким образом, выборка больных в нашем исследовании по соотношению больных с ГЭ и СФЭ, по типу и частоте эпилептических припадков соответствовала российскому популяционному срезу [3].

Типичные для больных ГЭ (в патогенезе которой значительную роль играют наследственные факторы) клинические признаки повышенной кортиковой возбудимости ожидаемо встречались чаще, чем у больных СФЭ. В нашей выборке у пациентов с ГЭ достоверно чаще встречалась физиологическая стартл-реакция, они имели более молодой возраст и отягощенную по эпилепсии наследственность. По такому клиническому показателю, как сочетание эпилептических и неэпилептических (панические атаки, мигрень, пароксизмальная тахикардия, обмороки) пароксизмов достоверно группы больных не отличались (среди больных ГЭ - 3 (33%), среди больных СФЭ - 14 (45%). Пациенты с СФЭ имели косвенные клинические признаки повышенной корковой возбудимости: активные жалобы на физиологические миоклонии засыпания, симптомы нервно-мышечной возбудимости (тест Хвостека), что позволяет нам предполагать избыточную корковую возбудимость за пределами эпилептического фокуса.

Как в момент проведения ТМС, так и в ближайшие после исследования сутки не наблюдалось каких-либо нежелательных явлений, в том числе эпилептических припадков, ни у здоровых испытуемых, ни у больных эпилепсией, что подтверждает безопасность использования одноимпульсной ТМС у больных эпилепсией и здоровых [7, 20].

Из всех показателей ТМС достоверные и наиболее значимые для дальнейшего анализа отличия получены только по порогу ВМО.

При сравнении групп больных ГЭ и здоровых было установлено, что у больных порог ВМО оказался значительно ниже как слева 34,4±5,8, так и справа 33,9±4,2 (p<0,0001),что соответствует данным литературы.

В табл. 1

Как видно из таблицы, пороги ВМО у больных СФЭ достоверно ниже, чем у здоровых лиц. При сравнении порогов ВМО в группах больных СФЭ и ГЭ достоверных отличий получено не было, хотя по данным литературы [17, 18], у больных ГЭ выявляют более низкие пороги ВМО, чем у здоровых и больных СФЭ. Возможно, это обусловлено особенностями исследуемой выборки, в которую наряду с пациентами, получающими терапию, были включены пациенты, не принимающие ПЭП на момент обследования.

С целью изучения влияния противоэпилептической терапии на порог ВМО больные СФЭ были разделены на подгруппы больных, не получающих терапию и получающих ПЭП, их показатели ТМС сравнили отдельно с показателями контрольной группы. При этом были получены следующие результаты: 1. Выявлены достоверные отличия порогов ВМО в подгруппе больных СФЭ без лечения (пороги оказались ниже) и здоровых (р<0,004). 2. Были найдены достоверные отличия порогов ВМО в подгруппах пациентов с СФЭ на лечении и без - у первых порог ВМО оказался выше (р<0,01). 3. Отличий между подгруппой пациентов с СФЭ, получающих терапию, и группой здоровых по порогам ВМО не получено (табл. 2).

Полученные результаты свидетельствуют, что у лиц с фокальной эпилепсией, не получающих лечение, снижен порог ВМО. ПЭП существенно моделируют возбудимость коры головного мозга у лиц с СФЭ, что подтверждает ранее полученные данные о влиянии ПЭП на здоровый мозг и мозг больных эпилепсией [8-12, 15, 16]. Согласно полученным данным и данным литературы, у больных эпилепсией прослеживается эффект противоэпилептической терапии: она снижает корковую возбудимость.

Исходя из средних показателей разброса индивидуальных значений у всех обследованных мы определили порог ВМО в 40% как границу между нормальными и сниженными значениями. В группе здоровых этот разброс составлял 40-50% (средние значения 44,5% слева, 45,8% справа), т.е. все здоровые лица имели порог ВМО выше 40%. Среднее значение порога ВМО у больных СФЭ в общей группе оказалось равным 39,2% слева и 37,9% справа (достоверной межполушарной асимметрии не выявлено). При этом разброс значений порогов ВМО был 25-50%. Разделив пациентов с СФЭ на пациентов с низким и нормальным порогом, мы попытались выявить клинико-нейрофизиологические особенности пациентов с низкими порогами ВМО. Для этого больные СФЭ были разделены на больных с низкими порогами (меньшими или равными 40%) и с нормальными порогами (более 40%). Была выявлена корреляция низкого порога с некоторыми клиническими признаками (по коэффициенту корреляции Кендалла): с физиологическими миоклониями засыпания (τ = –0,32, р<0,011), фебрильными судорогами в анамнезе( τ =–0,28, р<0,04), выявляемой клинически суммарной повышенной нервно-мышечной возбудимостью (физиологические миоклонии засыпания, физиологическая стартл-реакция, положительный тест Хвостека): τ =–0,24, р<0,05), которые традиционно считаются маркерами нервно-мышечной возбудимости.

Достоверных отличий в подгруппе с низкими и нормальными порогами по возрасту, длительности и возрасту дебюта заболевания найдено не было. Отличия получены по частоте припадков за год: в подгруппе с низкими порогами ВМО (порог ≤40%) припадки случались в 2 раза чаще (10,08±6,0 припадков в год), чем в группе с нормальными порогами ВМО (5,16± 4,6, р<0,03). Из этого можно сделать вывод, что на уровень порога ВМО влияет частота припадков.

При помощи четырехпольных таблиц была проанализирована частота встречаемости некоторых клинических признаков в группах больных СФЭ с низкими и нормальными порогами ВМО. Были получены следующие данные: в группе с низкими порогами ВМО достоверно чаще встречались пациенты, не достигшие 21 года, среди них преобладали пациенты с вторичной генерализацией в картине припадка и с учащением припадков в анамнезе.

При сопоставлении изменений в ЭЭГ и уровня порога ВМО получены следующие данные: в группе с низкими порогами ВМО все пациенты имели эпиактивность в ЭЭГ (фокальные и/или генерализованные эпифеномены в межприступной ЭЭГ), и у всех пациентов регистрировался ответ на гипервентиляцию при записи ЭЭГ.

Таким образом, в подгруппе больных с СФЭ с низким порогом ВМО достоверно чаще встречаются клинические и нейрофизиологические признаки повышенной корковой возбудимости. В целом полученные результаты свидетельствуют об ассоциации низкого порога ВМО с более тяжелым течением эпилепсии.

С целью изучения нейрональной возбудимости вне локализации эпилептического фокуса больные СФЭ были разделены на пациентов с моторным компонентом в картине эпилептического приступа (подгруппа с эпилептическим фокусом в моторной коре) и пациентов с другими видами приступов (подгруппа с эпилептическим фокусом вне моторной коры). При этом в первой подгруппе слева очаг располагался в 6 случаях, справа в 3, в 1 случае сторона не была идентифицирована. В этих подгруппах не получено достоверных различий ни по одному параметру ТМС. Пороги ВМО в подгруппах не отличались, что позволило предположить относительную независимость возбудимости моторной коры от расположения эпилептического фокуса. Разделение пациентов с СФЭ по локализации эпилептического очага в моторной коре и вне ее показало, что число пациентов с низким порогом ВМО в подгруппе больных с очагом в моторной коре достоверно больше, чем в подгруппе с очагом вне моторной коры (p<0,02).

Полученные результаты в совокупности с данными литературы позволяют рассматривать порог ВМО как нейрофизиологический маркер корковой возбудимости.

Группу больных СФЭ отличает низкий порог ВМО по сравнению со здоровыми. В литературе [13, 16, 21] приводятся разноречивые данные относительно значений порога ВМО у больных фокальной эпилепсией. Возможно, низкие пороги ВМО у больных СФЭ обусловлены особенностями обследованной нами выборки, где число больных, не получающих лечения ПЭП, составляло 39%. Согласно полученным данным, у пациентов, не получающих лечение, пороги ВМО были ниже, чем у больных, получающих противоэпилептическую терапию. Это полностью соответствует данным литературы [8, 10, 11, 22]. У здоровых и получающих ПЭП больных ГЭ порог ВМО повышается. В литературе существует мало работ, исследующих пациентов с СФЭ, не получающих ПЭП. Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют нам рассматривать порог ВМО как предиктор прогноза течения эпилепсии.

Снижение порогов ВМО наблюдалось у пациентов с СФЭ, имеющих в клинической картине заболевания следующие признаки эпилептической активности: в картине припадка вторичная генерализация; учащение приступов за год, предшествующий исследованию; эпифеномены в ЭЭГ; ответ на гипервентиляцию при записи ЭЭГ.

В группе больных СФЭ с низкими порогами (40% и ниже) припадки случались в 2 раза чаще, чем в группе с нормальными порогами.

Было показано, что число пациентов с низким порогом ВМО в подгруппе больных с очагом в моторной коре достоверно выше, чем в подгруппе с очагом вне моторной коры. Локализация эпилептического очага в моторной коре не дает различий в порогах ВМО у больных СФЭ с моторным компонентом в картине приступа и с другими припадками.

Таким образом, порог ВМО может рассматриваться как нейрофизиологический коррелят нейрональной возбудимости у пациентов с СФЭ, независимо от расположения эпилептического фокуса по отношению к моторной коре.

В формировании корковой возбудимости участвуют наследственные факторы. У больных СФЭ и ГЭ нами были выявлены некоторые клинические признаки, косвенно характеризующие повышенную корковую возбудимость, такие как наследственность, отягощенная по неэпилептическим пароксизмам, сочетание эпилептических и неэпилептических пароксизмов, физиологические миоклонии засыпания, повышенная нервно-мышечная возбудимость (положительный тест Хвостека), фебрильные судороги в анамнезе; среди пациентов с низким порогом ВМО преобладают молодые люди (пациенты до 21 года включительно). Данные клинические маркеры одинаково часто встречались у больных ГЭ и СФЭ, что свидетельствует о возможных общих наследуемых механизмах формирования эпилептогенеза. В свою очередь повышение возбудимости может быть предрасполагающим фактором для развития СФЭ.

Порог ВМО является динамической величиной и характеризует корковую возбудимость. В формировании и изменении порога ВМО участвуют наследственные факторы. Так, влияние наследственности подтверждается на примере ГЭ, в патогенетических механизмах которой основную роль играют наследственно детерминированные изменения физиологических мембран и связанные с этим изменения возбудимости нейронов [5, 8].

Корковая возбудимость представляет характеристику мозга, в формировании которой участвуют функциональное состояние головного мозга и активность эпилептического очага, что позволяет предполагать двунаправленные взаимовлияния между корковой возбудимостью и активностью эпилепсии [1]. У больных СФЭ эпилептический очаг изменяет деятельность других отделов головного мозга, и связано это, по-видимому, с изначально имеющимися, возможно, генетически заложенными особенностями нейронов коры и синаптической реорганизацией [13].

В заключение еще раз подчеркнем, что ТМС является безопасным методом исследования (вероятность вызвать припадок при проведении магнитной стимуляции очень мала), точным, безболезненным, технически простым в исполнении. Возможно сопоставлять данные ТМС с параметрами ЭЭГ, что является ценным дополнением в арсенале обследований больных с эпилепсией.