Результаты первых выполненных по принципам доказательной медицины исследований в области бальнеотерапии стали появляться в международных рецензируемых изданиях в конце 1980-х гг. По современным стандартам надежная оценка эффективности методов лечения и профилактики заболеваний может быть получена только в ходе рандомизированных контролируемых исследований — наиболее доказательных и объективных [1]. При правильной организации они обеспечивают наилучшие доказательства эффективности и сводят к минимуму вероятность возникновения рисков систематических смещений (ошибок) [2]. «Золотым стандартом» является проспективное рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование. Однако при проведении исследований в области бальнеотерапии возможны определенные сложности, в той или иной мере свойственные любым нефармакологическим исследованиям [3, 4]. В частности, поскольку бальнеофакторы чаще используются в комплексе процедур, тяжело определить эффективность одного фактора. Также маскирование (ослепление) в нефармакологическом исследовании со стороны пациента, а иногда и врача затруднено, особенно при комплексном воздействии. В связи со сложностью, а порой и невозможностью организации плацебо-контролируемого исследования создание контрольной группы также представляет проблему. Эти особенности должны учитываться при организации и проведении бальнеологических исследований.

Цель данного обзора — осветить имеющиеся на сегодняшний день требования к планированию и проведению научного исследования в области бальнеотерапии, анализу его результатов и их публикации с использованием современной методологии и с учетом вышеперечисленных особенностей.

Важнейшим этапом любого исследования является этап планирования. Выбор надлежащего дизайна составляет основу качественных исследований. Ошибки на стадии планирования могут оказать значительное негативное влияние на достоверность конечных результатов.

Прежде всего при планировании исследования важно рассчитать размер выборки, выбрать группу сравнения, определить способ рандомизации и вид ослепления, первичные конечные точки.

Расчет размера выборки — это расчет минимального числа участников, которое требуется для определения эффекта с определенным уровнем уверенности в том, что наб-людаемая разница между вмешательством и контролем не случайна. Расчет размера выборки на стадии планирования крайне важен для повышения качества исследования, потому что в работах с небольшим размером выборки может быть сделан ошибочный вывод об отсутствии различий между группами, когда разница просто могла не достигнуть статистической значимости из-за недостаточного количества наблюдений (ложноотрицательный результат или ошибка второго рода) [5].

Расчет объема выборки осуществляется с помощью специальных формул и таблиц, которые приводятся в учебниках по медицинской статистике, а также с использованием специализированных пакетов статистических компьютерных программ.

При выборе формулы для расчета объема выборки учитывают дизайн исследования и тип изучаемых переменных.

Одним из важнейших критериев расчета объема выборки является уровень статистической значимости α (вероятность обнаружить отличия, которых на самом деле нет), для клинических исследований рекомендуют выбирать значение α, равное 5%. Учитывается также необходимая мощность исследования (вероятность обнаружить статистически значимые различия), обычно она фиксируется на уровне 80—90% [6].

Для расчета объема выборки также необходимо определить размер эффекта, имеющего минимальное клиническое значение, знать величину стандартного отклонения (данные об этих показателях берутся из результатов ранее опубликованных исследований по изучаемой проблеме или из самостоятельно проведенного пилотного исследования), а также поправку на ожидаемые потери участников при наб-людении.

Правильный расчет размера выборки позволяет избежать неэффективного использования финансовых, трудовых и организационных затрат; рекомендуется производить расчет объема выборки в тесном сотрудничестве с биостатистиком.

Создание контрольной группы представляет проблему для исследований в области бальнеотерапии, потому что в них использование плацебо технически затруднено, а иногда и невозможно (особенно при комплексном и тем более курортном лечении). Пациенты, узнав о том, что они попали при рандомизации в группу сравнения, зачастую чувствуют себя разочарованными, что может сказаться на субъективной оценке ими своего состояния, повышается вероятность их отказа от участия в исследовании, что отражается на качестве статистического анализа. Поэтому часто можно встретить использование протоколов с отсроченным лечением, при которых результаты бальнеотерапии в группе сравнения не учитываются, его роль — облегчить принятие протокола пациентом этой группы. Сравнение с общепринятым методом лечения (например, физические тренировки) также может использоваться для контроля.

На снижение числа досрочно выбывших из исследования пациентов направлено использование рандомизации Зелена [7]. При этом дизайне от пациентов скрывают информацию о существовании других групп, а информированное согласие (для каждой группы свое) подписывается после рандомизации. Из-за этого некоторые исследователи сталкивались со сложностями при получении одобрения этическими комитетами, тем не менее все больше исследователей используют такой дизайн [8].

Это оптимальный научный метод получения гомогенных групп, позволяющий максимально избежать рисков систематических смещений (ошибок). Рандомизация проводится с целью осуществить подбор групп, сопоставимых не только по возрасту, полу, сопутствующим заболеваниям, но и по другим признакам, значение которых может быть неизвестно исследователям.

Качественная рандомизация на практике зависит от 2 взаимосвязанных аспектов — корректной генерации последовательности распределения (например, с помощью компьютерной программы или таблицы случайных чисел) и сокрытия этой последовательности до момента рандомизации [9]. Последовательность не должна быть известна или предсказуема для исследователей, распределяющих участников по группам. Незнание исследователем факта того, в какую именно группу попадет участник до момента распределения, называется «сокрытие распределения». Соблюдение этого условия позволяет предотвратить осознанное или неосознанное влияние исследователей на распределение участников в группы вмешательства. На сегодняшний день это одна из наиболее важных составляющих правильной рандомизации. Переоценка лечебного эффекта в исследованиях без сокрытия распределения может достигать 40% [10].

Обеспечить эффективное сокрытие распределения можно разными способами, наиболее доступным и простым является применение непрозрачных запечатанных конвертов [11, 12].

Существуют разные виды рандомизации, чаще всего применяют простую и блоковую, а также стратифицированную [13].

Простая рандомизация основана на одиночной последовательности случайного распределения. Этот метод аналогичен подбрасыванию монеты; чаще всего используется компьютерная программа — генератор случайной последовательности.

Блоковая рандомизация позволяет избежать разницы в численности пациентов в группах в любой момент исследования. Для блока размером 4 будет существовать 6 вариантов распределения:

1) A B B A;

2) A B A B;

3) A A B B;

4) B A A B;

5) B A B A;

6) B B A A.

Однако у этого способа есть недостаток: если исследователь знает размер блока, он может предугадывать некоторые последовательности (каждую четвертую в данном случае). Для исключения элемента предсказуемости (сохранения сокрытия распределения) используют либо большие блоки (минимум по 6 пациентов), либо блоки разной величины.

Стратифицированная рандомизация используется для обеспечения сбалансированности групп по прогностически важным характеристикам, например таким, как возраст, тяжесть заболевания, курение, наличие осложнений. Стратификация достигается проведением раздельной рандомизации: создают подгруппы по признакам и рандомизируют блоками внутри подгрупп. В мультицентровых исследованиях стратификация проводится по центрам.

Стратификация повышает мощность небольших рандомизированных исследований (уменьшает вероятность возникновения ложноотрицательного результата, т. е. ошибки второго рода) [14].

В фармакологических исследованиях используется двойной слепой метод, когда исследователи и испытуемые не знают, препарат или плацебо назначены пациенту; плацебо, которое получает контрольная группа, не должно отличаться по внешнему виду и вкусу от препарата, который исследуется. В бальнеологии ослепление сложнее организовать, чем в фармакологических исследованиях. Невозможность в полной мере осуществить процедуру ослепления должна быть компенсирована качественной рандомизацией.

Оценка результатов лечения независимым экспертом (ослепление оценки исхода) является другим существенным показателем методологического качества исследования [14].

Протокол исследования должен предусматривать первичную конечную точку, соответствующую его цели, и вторичные конечные точки, предоставляющие дополнительную клиническую информацию [14]. Конечные точки могут быть жесткими и мягкими, а также комбинированными.

В настоящее время продолжается дискуссия о выборе между объективными (основанными на функциональной оценке, например расстояние, пройденное пациентом с остеоартозом за 6 мин) и субъективными (основанными на оценке самим пациентом уровня боли, функ-ционального статуса) конечными точками [15]. Для оценки исходов в бальнеологии очень часто применяются различные шкалы и опросники. Они должны быть валидированными для повышения качества измерения и облегчения сравнения с аналогичными исследованиями. В исследованиях показано, что использование ранее не описанных в литературе шкал является источником систематических ошибок [16].

Таким образом, на этапах планирования бальнеологического исследования нужно учитывать вышеперечисленные аспекты методологии, а во время его проведения необходимо строго придерживаться разработанного дизайна.

В целях анализа методологического качества публикаций в области бальнеотерапии за последние 5 лет нами проведен поиск по базе данных Medline (PubMed) с использованием ключевых слов «balneotherapy» и «spa-therapy». Рассматривались публикации в период c января 2013 г. по апрель 2018 г. Найдено 32 публикации, из них 21 (65%) идентифицирована нами как рандомизированное контролируемое исследование. В полных версиях статей мы проанализировали, как описаны в публикации процедура рандомизации, способ генерации случайной последовательности и механизм сокрытия распределения.

В 10 (47%) исследованиях описан способ генерации случайной последовательности (в 9 использованы компьютерные программы, в 1 — лотерея). В остальных нет данных о способе генерации случайной последовательности. Процедура рандомизации подробно описана в 8 (38%) исследованиях: 3 стратифицированы по центрам, 2 — по заболеванию, в 2 используют рандомизацию Зелена, в 2 рандомизируют блоками.

В 7 (33%) исследованиях уделено внимание описанию процесса сокрытия распределения (в 1 применяются непрозрачные запечатанные конверты, в 4 — централизованная рандомизация; в этих исследованиях мы сочли процедуру сокрытия распределения корректной). Остальные исследования не содержат информации об использованном способе сокрытия распределения.

Таким образом, из приведенных выше данных видно, что не все авторы уделяют необходимое внимание процессу рандомизации и что методологическое качество бальнео-логических исследований может быть значительно улучшено.

Статистика в медицине является одним из инструментов анализа экспериментальных данных и клинических наб-людений, а также языком, с помощью которого сообщаются полученные математические результаты [17]. Некорректное использование статистического анализа может привести к неправильным результатам и выводам.

Редакции многих журналов предпринимают меры для повышения качества статистического анализа, разрабатывая рекомендации для авторов, принимая в штат специалистов по статистике и стараясь повысить уровень экспертной оценки публикуемых работ. Несмотря на эти усилия, в большом проценте научных работ статистический анализ проводится с ошибками [18].

Основные требования к статистическому анализу:

— использование параметрических методов должно быть оправдано (при их применении предварительно необходимо доказать, что распределение в выборках является нормальным);

— уровень значимости определяется с точностью до третьего десятичного разряда, а не в виде неравенства (р<0,05 или р>0,05);

— для всех показателей оценки исходов в целях характеристики их точности необходимо привести доверительный интервал. Для основных исходов должны быть рассчитаны размер эффекта лечения, который определяется различием между исходами в группах сравнения, и его до-верительный интервал;

— проводимые статистические процедуры должны быть описаны ясно, корректно и подробно.

Важный критерий качества статистического анализа — включение данных обо всех участниках в окончательный анализ в составе тех групп, в которые они были рандомизированы, независимо от того, закончили ли они лечение и получили ли его вообще (анализ «intention to treat» — «анализ по намерению лечить») [19]. Такой анализ предотвращает появление систематической ошибки, связанной с неслучайным выбыванием участников из исследования, в результате чего может нарушиться исходная однородность групп, достигнутая при рандомизации, что отразится на достоверности результатов.

Важнейший этап научного исследования — публикация его результатов, он является такой же важной частью исследования, как сбор данных и их анализ. К сожалению, часто данные в публикациях представлены неполно, что затрудняет критическую оценку и интерпретацию результатов. Если в публикации отсутствует информация по тем разделам дизайна, в которых вероятность возникновения рисков смещений максимальна (рандомизация, сокрытие распределения, ослепление), то мы не можем исключить возможность появления систематических ошибок в результатах исследования [2]. Отмечено, что самыми частыми недостатками в публикациях являются недостаточно подробное описание протокола, неполное описание процедуры рандомизации и использования сокрытия распределения и отсутствие данных о проведении intention-to-treat-анализа (подробного отчета об анализе данных всех пациентов в соответствии с исходным распределением) [14].

Многие исследователи для подготовки публикации используют CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) — Единый стандарт представления результатов рандомизированных контролируемых исследований, разработанный в 1996 г. и признанный редакционными коллективами многих медицинских журналов [20]. В 2008 г. появилась версия CONSORT для представления результатов нефармакологических исследований [21], в 2017 г. — ее пересмотр с добавлениями по мультицентровым исследованиям [22]. CONSORT постоянно обновляется, сопровождается разъяснениями и уточнениями [14]. Он включает в себя контрольный список (чек-лист) — перечень вопросов, которые должны быть отражены в публикации, и потоковую диаграмму — схему проведения исследования, которая отражает динамику распределения участников на всех этапах от набора до включения в анализ. Все чаще в современных публикациях встречаются такие диаграммы.

Для обобщения и анализа публикаций результатов исследований используются систематические обзоры. Они представляют собой научные исследования, включающие поиск, критическую оценку и объективный синтез данных [1]. На их основе может проводиться метаанализ — статистический анализ объединенных результатов отдельных клинических исследований. Большинство систематических обзоров, посвященных бальнеотерапии, оце-нивают эффективность ее применения в реабилитации пациентов с заболеваниями костно-мышечной системы (остеоартроз, ревматоидный артрит, фибромиалгия, дорсопатия) [23, 24].

В обзор включают, как правило, только рандомизированные исследования определенного уровня. Для оценки методологического качества исследования используют различные шкалы и чек-листы [5]. Наиболее часто в бальнео-терапии используют следующие шкалы:

— шкала Jadad — одна из самых распространенных — оценивает наличие рандомизации, ослепления и описания выбывания пациентов, состоит всего из 5 пунктов [25]. По мнению экспертов, она слишком большое значение уделяет ослеплению; такие шкалы, как Delphy-list и PEDro лучше приспособлены для оценки качества нефармакологических исследований, основываются на оценке наличия сокрытия распределения, качества статистического анализа, адекватности анализа исходов [26, 27];

— чек-лист SPAC — разработан специально для бальнеологических исследований. Это контрольный список из 19 пунктов, максимальное внимание уделяющий описанию места проведения исследования (курорта), квалификации персонала, условиям проведения процедуры [28];

— чек-лист Clear NPT — разработан специально для оценки качества нефармакологических исследований; оценивает правильность рандомизации, наличие сокрытия распределения, ослепления, анализ исходов, статистический анализ [29]. В последнем систематическом обзоре эффективности бальнеотерапии и пелоидотерапии у пациентов с гонартрозом [30] по этому чек-листу проведена оценка качества 32 исследований. После анализа работ авторами сделан следующий вывод: методы бальнеотерапии, используемые в Европе и на Ближнем Востоке, могут уменьшать интенсивность боли и улучшать функциональные возможности у пациентов с гонартрозом. Информация о влиянии на качество жизни и количество принимаемых лекарств в этих исследованиях противоречива. Положительные изменения могут сохраняться на срок от 3 до 6 мес и иногда до 9 мес.

Иной принцип лежит в основе методики анализа, разработанной организацией Кокрейн, занимающейся критической оценкой и синтезом результатов рандомизированных контролируемых исследований [31]. Эта методика оценивает риски возникновения смещений (систематических ошибок), которые могут возникать при некорректной генерации случайной последовательности, отсутствии сокрытия распределения, ослепления, при некорректной интерпретации и неполном описании результатов. С использованием этой методики составлены Кокрейновские систематические обзоры эффективности бальнеотерапии при ревматоидном артрите и остеоартрозе [32, 33].

Авторы систематических обзоров часто отмечают большую гетерогенность исследований, недостаток работ на больших выборках, несовершенства дизайна и статистического анализа, пробелы в представлении информации. Все это зачастую мешает сделать однозначный вывод об эффективности изучаемого метода. Однако если какие-то аспекты дизайна исследования могут быть улучшены путем более тщательного планирования, а качество публикации — путем более подробного описания, то такие проблемы, как выбор контрольной группы, проведение двойного слепого исследования, стандартизация процедур, довольно сложно разрешить в исследованиях, проводимых в области бальнеотерапии.

Тем не менее в последние годы наблюдается улучшение качества исследований; большим достижением является включение методов бальнеотерапии в рекомендации, основанные на доказательствах, например рекомендации Международного научного общества по изучению оcтео-артроза (OARSI), по нехирургическому лечению гон-артроза [34].

Шкалы для оценки методологического качества исследований, как и рекомендации CONSORT, могут быть использованы на этапе планирования исследования для повышения его методологического качества, однако большинство из этих документов не переведено на русский язык, а также не имеет широкого распространения в нашем научном сообществе [35]. Разработка русскоязычных аналогов или адаптация существующих шкал является важным шагом для повышения качества отечественных исследований.

Таким образом, при планировании и проведении научных исследований в области бальнеотерапии важно учитывать современную методологию их организации, а пуб-ликация полученных результатов должна соответствовать общепринятым мировым стандартам. Это позволит значительно повысить качество бальнеологических исследований, а также обеспечит возможность публикации получаемых результатов в ведущих научных, в том числе международных, журналах и включения их в систематические обзоры и клинические рекомендации, основанные на доказательности.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сведения об авторах

*Персиянова-Дуброва Анна Леонидовна, к.м.н., с.н.с. лаб. кардиологической реабилитации [Anna L. Persiyanova-Dubrova, PhD, Senior Researcher, Department of Cardiac rehabilitation]; адрес: Россия Москва, 101990, Петроверигский переулок , д. 10, [address: 10, Petroverigskiy Lane, 101990, Moscow, Russia]; https://orcid.https://doi.org//0000-0002-8508-5327; eLibrary SPIN: 2134-9520; e-mail: anna.persianova@gmail.com

Бадалов Назим Гаджиевич, д.м.н., профессор, гл. н.с. отдела физиотерапии и рефлексотерапии [Nazim G. Badalov, PhD, Professor, Leading Researcher, Physiotherapy and Acupuncture Department]; адрес: Россия, Москва 121099, улица Новый Арбат, д.32, [address: 32 New Arbat street, 121099 Moscow,Russia]; https://orcid.org/0000-0002-1407-3038; eLibrary SPIN: 2264-4351; e-mail: bng57@yandex.ru

Кавуненко Дарья Владимировна, ординатор [Daria V. Kavunenko, resident]; e-mail: dariakav@mail.ru