Введение
Боль в горле является одной из самых частых жалоб, она занимает четвертое место среди всех причин обращения к врачу первичного звена [1]. Чаще всего боль в горле обусловлена инфекционно-воспалительными заболеваниями и является проявлением острого фарингита или тонзиллофарингита [2]. Разработка средств, которые устраняли бы не только основную жалобу пациента, но и изначальную причину ее возникновения, является крайне актуальной [3].
Препаратами выбора для снижения боли в горле могут быть нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), одним из представителей которых является флурбипрофен — неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). В клинических исследованиях показана эффективность и безопасность применения таблеток для рассасывания с флурбипрофеном 8,75 мг в терапии инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей, сопровождающихся болью в горле [4]. Так, при изучении эффективности применения различных доз флурбипрофена (8,75 мг, n=129; 12,5 мг, n=43) по сравнению с плацебо показано, что средство статистически значимо превосходило плацебо по силе купирования боли в горле, выраженность которой снижалась спустя 15 мин после приема препарата с сохранением эффекта не менее 2 ч. Кроме того, при многократном приеме флурбипрофена данный симптоматический эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения (4 дня) [5]. Схожие данные получены еще одной группой авторов. Показано, что многократный прием флурбипрофена связан со статистически значимым снижением выраженности таких симптомов, как боль в горле (59%), затруднение при глотании (45%) и отечность (44%), по сравнению с плацебо [6].
Что касается борьбы с причиной возникновения боли в горле, то ввиду подавляющей инфекционной составляющей наиболее рационально было бы обратить внимание на антисептические средства. В этом плане средством выбора может выступать цетилпиридиния хлорид [7]. Согласно имеющимся данным, он обладает широким спектром антимикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, эффективен против грибов, амеб и мембранных вирусов (в том числе гриппа, парагриппа и герпеса) [8, 9]. В ряде публикаций показано, что цетилпиридиния хлорид обладает высокой активностью в отношении бактерий, грибов и вирусов, а также бактериальных и грибковых биопленок [10, 11].
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность комбинированного местного лекарственного средства с флурбипрофеном и цетилпиридиния хлоридом у пациентов с болью в горле, вызванной инфекциями верхних дыхательный путей.
Материал и методы
Проведено проспективное многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в параллельных группах по протоколу №ОТС-МХР-0119 (разрешение Министерства здравоохранения РФ РКИ №167 от 05.04.19). Исследование одобрено Советом по этике при Министерстве здравоохранения Российской Федерации. Спонсор исследования — АО «Отисифарм».
На этапе скрининга включен 271 взрослый пациент (в возрасте от 18 до 60 лет) с установленным диагнозом острого фарингита или острого тонзиллита и основной жалобой на боль в горле, которая вызвана вирусными инфекциями верхних дыхательных путей. Участники рандомизированы в две группы в соотношении 1:1. Пациенты 1-й группы получали лекарственный препарат флурбипрофен 8,75 мг + цетилпиридиния хлорид 1,00 мг (таблетки для рассасывания МАКСИКОЛД ЛОР ТАБС ДВОЙНОЕ ДЕЙСТВИЕ), пациенты 2-й группы получали монокомпонентный препарат цетилпиридиния хлорида 1,2 мг (лекарственные пастилки Септолете Нео) (см. рисунок) [12]. Пациенты обеих групп получали по 1 таблетке для рассасывания / лекарственной пастилке 5 раз в день (каждые 3 ч) в течение 3 сут. Критериями включения являлись: выраженность боли 60 мм и более по шкале оценки интенсивности боли в горле (STPIS, визуально-аналоговая шкала, на которой отметке 0 мм соответствует «отсутствие боли в горле», а 100 мм — «сильная боль») до начала терапии; объективное подтверждение врачом тонзиллофарингита с показателем 5 баллов и более по шкале оценки тонзиллофарингита (ТРА). К критериям невключения в исследование помимо противопоказаний, отраженных в инструкции по медицинскому применению изучаемых лекарственных средств, отнесены следующие факты: отягощенный аллергологический анамнез; наличие нарушений свертывания крови и геморрагического диатеза; неконтролируемая астма или ее приступы в течение 8 нед до включения в исследование; наличие признаков дыхания через рот или кашля; тяжелые заболевания дыхательных путей; наличие пленок или налета на миндалинах, положительный результат экспресс-теста для определения антигенов стрептококка и получение более 8 баллов по шкале оценки тонзиллофарингита, необходимость назначения системной антибиотикотерапии и повышенная температура тела (более 38,5°C), что являлось показанием к приему жаропонижающих средств; длительное применение НПВП, антигистаминных средств, пероральных анальгетиков или местных анестетиков ввиду хронического заболевания (в том числе за 12 ч до включения в исследование); применение средств от боли в горле в течение 1 ч до включения в исследование; злоупотребление или зависимость от психоактивных веществ / алкоголя в анамнезе.
Рис. Блок-схема распределения пациентов в ходе клинического исследования (согласно CONSORT 2010 [12]).
Пациенты рандомизированы методом блоковой рандомизации при 1-м визите путем присвоения специфического трехзначного номера. Исследование включало в себя 3 визита; информация о процедурах в рамках этих визитов представлена в табл. 1. В течение проводимой терапии для оценки безопасности регистрировались нежелательные явления / серьезные нежелательные явления (НЯ/СНЯ).
Таблица 1. Данные об оценке эффективности и безопасности лечения в группах
| Визиты | Визит 1-й | Визит 2-й | Визит 3-й (телефонный звонок) | |
| Периоды | Скрининг | Период лечения | Период последующего наблюдения | |
| Процедуры/дни | 1 | 1 | 4 | 6±1 |
| Получение информированного добровольного согласия | + | — | — | — |
| Сбор анамнеза | + | — | — | — |
| Оценка жизненно важных показателей (АД, ЧСС, ЧДД, температура тела) | + | + | + | — |
| Оценка по шкале RADT | + | — | — | — |
| Оценка по шкале STPIS | + | + | — | — |
| Оценка по шкале TPA | + | — | + | — |
| Оценка по шкале STPR | — | + | — | — |
| Оценка эффективности лечения исследователем по шкале от 0 до 4 | — | + | + | — |
| Оценка эффективности лечения пациентом по шкале от 0 до 4 | — | + | + | — |
| Регистрация сопутствующего лечения | + | + | + | + |
| Регистрация НЯ/СНЯ | — | + | + | + |
Примечание. АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ЧДД — частота дыхательных движений; RADT — мазок для проведения экспресс-теста для определения антигенов стрептококка (при подозрении на стрептококковый тонзиллит); STPIS — шкала интенсивности боли в горле; TPA — шкала оценки тонзиллофарингита; STPR — 7-балльная шкала облечения боли; НЯ/СНЯ — нежелательные явления / серьезные нежелательные явления.
Авторами выдвинуты две гипотезы: основная состоит в доказательстве превосходства изучаемой комбинации по сравнению с препаратом цетилпиридиния хлорид 1,2 мг в форме лекарственных пастилок в отношении обезболивающего действия в первые 2 ч после первого применения. Дополнительная гипотеза также подразумевает доказательство неменьшей эффективности изучаемого комбинированного препарата по сравнению с монокомпонентным средством по частоте отсутствия гиперемии глотки на 4-й день после начала лечения.
Что касается критериев эффективности терапии, то к первичным отнесены значение величины площади под кривыми снижения интенсивности боли в горле на протяжении 2 ч (STPIS AUC0—2 ч) после приема первой дозы препарата при 1-м визите; частота отсутствия гиперемии глотки на 4-е сутки после начала лечения относительно исходного уровня. Ко вторичным критериям эффективности терапии отнесли динамику снижения индекса ТРА (шкала оценки тонзиллофарингита) через 3 сут лечения относительно исходного уровня при 1-м визите; разницу между исходным значением STPIS (шкала интенсивности боли в горле), STPR (7-балльная шкала облечения боли) спустя 1 ч и 2 ч после применения препарата при 1-м визите; общую оценку эффективности терапии исследователем и пациентом через 2 ч после приема первой дозы препарата при 1-м и 2-м визитах.
Результаты
После скрининга в исследование включены 266 пациентов с установленным диагнозом острого фарингита или острого тонзиллита вирусной этиологии, которые рандомизированы в две группы: в 1-ю группу (n=133; 67 мужчин и 66 женщин, средний возраст 37,8±10,4 года) включены пациенты, которые получали комбинированный препарат флурбипрофен 8,75 мг и цетилпиридиния хлорид 1,00 мг в форме таблеток для рассасывания; во 2-ю группу (n=133; 60 мужчин и 73 женщины, средний возраст 37,3±10,5 года) включены пациенты, которые получали цетилпиридиния хлорид 1,2 мг в форме лекарственных пастилок. Все пациентки имели отрицательный тест на беременность.
Все рандомизированные в исследование пациенты имели подтвержденный диагноз острого фарингита или острого тонзиллита вирусной этиологии и отрицательные результаты экспресс-теста на определение антигенов стрептококка (RADT) на этапе скрининга. Отклонения жизненно важных показателей (частота сердечных сокращений, электрокардиография, общий анализ крови, аксиллярная температура) не обнаружены, хронические заболевания, способные повлиять на результаты исследования, не выявлены.
Статистически значимое снижение боли в горле в первые 2 ч наблюдалось у пациентов 1-й группы, что проявлялось в первую очередь снижением значения STPIS AUC0—2 ч, которая была статистически значимо меньше у пациентов 1-й группы (p=0,003), при этом разница средних между группами составила –0,508 балла в час (табл. 2).
Таблица 2. Результаты оценки эффективности по критерию снижения интенсивности боли в горле на протяжении 2 ч (площадь под кривой, STPIS AUC0—2 ч) после приема первой дозы препарата при 1-м визите (день 1-й)
| Группа | Значение STPIS AUC0—2 ч | Разница средних между группами и 95% односторонний доверительный интервал (ДИ) для разности средних | Сравнение значений между группами, p |
| 1-я группа (n=133) | –4,674±1,51 | –0,508 (–∞;–0,203) | 0,003 (t-критерий Стьюдента) |
| 2-я группа (n=133) | –4,166±1,499 |
Примечание. p — уровень статистической значимости наступления события.
Отсутствие гиперемии глотки чаще регистрировалось у пациентов 1-й группы — 85%, у пациентов 2-й группы — 65,4% (табл. 3).
Таблица 3. Результаты оценки эффективности по данным частоты отсутствия гиперемии глотки (нулевое значение по подшкале гиперемии шкалы оценки тонзиллофарингита) при 2-м визите (день 4-й после начала терапии)
| Группа | Частота отсутствия гиперемии глотки | Разница долей между группами и 95% односторонний ДИ для разности пропорций | Сравнение частот между группами, p |
| 1-я группа (n=133) | 113/133 (85%) | 0,195 (0,103; 1) | <0,001 (критерий χ2 Пирсона) |
| 2-я группа (n=133) | 87/133 (65,4%) |
Примечание. p — уровень статистической значимости наступления события.
При анализе вторичных критериев эффективности лечения отмечено снижение проявлений тонзиллофарингита (индекс TPA) через 3 дня после начала терапии относительно исходного уровня у пациентов обеих групп (p=0,003). Среднее значение индекса TPA у пациентов 1-й группы составило 0,669 балла, 2-й группы — 1,218 балла.
Что касается изменений интенсивности боли в горле (по шкале STPIS), то спустя 60 мин после применения препарата при 1-м визите также выявлена статистически значимая разница между группами пациентов (p=0,011): в 1-й группе разница составила в среднем –26,241 балла, во 2-й группе — –23,361 балла. Схожие результаты получены и при оценке данного показателя спустя 120 мин: разница вновь оказалась статистически значимой (p=0,003): в группе терапии исследуемым препаратом значение составило –39,684 балла, в группе препарата сравнения — –35,233 балла (табл. 4).
Таблица 4. Динамика снижения интенсивности боли в горле (средние значения в баллах) после приема первой дозы препарата
| Время измерения, мин | 1-я группа (n=133) | 2-я группа (n=133) |
| Через 0 мин | 0 | 0 |
| Через 30 мин | –1,443 | –1,305 |
| Через 60 мин | –2,624 | –2,336 |
| Через 120±5 мин | –3,968 | –3,523 |
При оценке динамики ослабления боли в горле по шкале STPR после приема первой дозы препарата при 1-м визите выявлены статистически значимые различия между группами через 60 мин после первого приема препарата (U-критерия Манна—Уитни, p=0,032): у пациентов 1-й группы среднее значение составило 2,835 балла, у пациентов 2-й группы — 2,556 балла.
Результаты анализа частоты ответов на терапию по шкале облегчения боли (STPR) представлены в табл. 5.
Таблица 5. Анализ частоты возможных ответов на терапию в значениях оценки по 7-балльной шкале облегчения боли (STPR) на протяжении всего исследования
| Характеристика | Визит 1-й | |||
| исходный уровень (до начала лечения) | после начала лечения | |||
| через 30 мин после приема первой дозы препарата | через 60 мин после приема первой дозы препарата | через 120±5 мин после приема первой дозы препарата | ||
| 1-я группа (n=133) | ||||
| Количество наблюдений, n | 133 | 133 | 133 | 133 |
| Нет облегчения, n (%) | 121 (91) | 1 (0,8) | 0 (0) | 1 (0,8) |
| Незначительное облегчение, n (%) | 10 (7,5) | 23 (17,3) | 15 (11,3) | 16 (12) |
| Слабое облегчение, n (%) | 2 (1,5) | 60 (45,1) | 32 (24,1) | 22 (16,5) |
| Умеренное облегчение, n (%) | 0 (0) | 39 (29,3) | 50 (37,6) | 38 (28,6) |
| Значительное облегчение, n (%) | 0 (0) | 10 (7,5) | 32 (24,1) | 29 (21,8) |
| Почти полное облегчение, n (%) | 0 (0) | 0 (0) | 4 (3) | 27 (20,3) |
| Полное облегчение, n (%) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
| 2-я группа (n=133) | ||||
| Количество наблюдений, n | 133 | 133 | 133 | 133 |
| Нет облегчения, n (%) | 123 (92,5) | 3 (2,3) | 2 (1,5) | 1 (0,8) |
| Незначительное облегчение, n (%) | 10 (7,5) | 32 (24,1) | 18 (13,5) | 13 (9,8) |
| Слабое облегчение, n (%) | 0 (0) | 53 (39,8) | 45 (33,8) | 36 (27,1) |
| Умеренное облегчение, n (%) | 0 (0) | 31 (23,3) | 41 (30,8) | 30 (22,6) |
| Значительное облегчение, n (%) | 0 (0) | 13 (9,8) | 26 (19,5) | 29 (21,8) |
| Почти полное облегчение, n (%) | 0 (0) | 1 (0,8) | 1 (0,8) | 24 (18) |
| Полное облегчение, n (%) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
| Сравнение частот между группами | ||||
| Критерий | Точный критерий Фишера | |||
| p | p=0,621 | p=0,398 | p=0,181 | p=0,403 |
В отношении оценки общей эффективности терапии исследователем через 2 ч после приема первой дозы препарата при 1-м визите и через 3 дня при 2-м визите выявлена разница между группами лечения через 2 ч после первого приема препаратов (p=0,007, 1-я группа — 1,94 балла, 2-я группа — 1,722 балла) и на 3-и сутки лечения (p=0,038, 1-я группа — 2,008 балла, 2-я группа — 1,842 балла). При субъективной оценке этих показателей пациентами установлена статистически значимая разница между группами терапии через 2 ч после первого приема препаратов (p=0,013): у пациентов 1-й группы среднее значение составило 2,075 балла, у пациентов 2-й группы — 1,865 балла.
Частота возможных ответов на терапию по оценке исследователем и пациентами представлена в табл. 6.
Таблица 6. Частота возможных ответов в оценке эффективности терапии на протяжении всего исследования
| Характеристика | Оценка, данная врачом | Оценка, данная пациентом | ||
| визит 1-й (день 1-й, через 120 мин после приема первой дозы препарата) | визит 2-й (день 4-й) | визит 1-й (день 1-й, через 120 мин после приема первой дозы препарата) | визит 2-й (день 4-й) | |
| 1-я группа (n=133) | ||||
| Количество наблюдений, n | 133 | 133 | 133 | 133 |
| Отсутствие эффекта, n (%) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,8) | 0 (0) |
| Удовлетворительная (незначительное купирование симптомов), n (%) | 29 (21,8) | 20 (15) | 18 (13,5) | 14 (10,5) |
| Хорошая (значительное купирование симптомов), n (%) | 83 (62,4) | 92 (69,2) | 84 (63,2) | 89 (66,9) |
| Отличная (полное купирование симптомов), n (%) | 21 (15,8) | 21 (15,8) | 30 (22,6) | 30 (22,6) |
| 2-я группа (n=133) | ||||
| Количество наблюдений, n | 133 | 133 | 133 | 133 |
| Отсутствие эффекта, n (%) | 2 (1,5) | 2 (1,5) | 1 (0,8) | 0 (0) |
| Удовлетворительная (незначительное купирование симптомов), n (%) | 50 (37,6) | 40 (30,1) | 47 (35,3) | 33 (24,8) |
| Хорошая (значительное купирование симптомов), n (%) | 64 (48,1) | 68 (51,1) | 54 (40,6) | 69 (51,9) |
| Отличная (полное купирование симптомов), n (%) | 17 (12,8) | 23 (17,3) | 31 (23,3) | 31 (23,3) |
| Сравнение частот между группами | ||||
| Критерий | Точный критерий Фишера | |||
| p | p=0,011 | p=0,004 | p<0,001 | p=0,006 |
В ходе проведения исследования также оценивали уровень безопасности по частоте развития НЯ/СНЯ. В течение всего периода исследования зарегистрировано 27 НЯ у 23 пациентов. Зарегистрированные НЯ представляли собой нарушения со стороны нервной системы (головная боль, сонливость), дыхательной системы (заложенность носа), органов грудной клетки и средостения, желудочно-кишечные нарушения (сухость во рту, диарея, тошнота), общие нарушения (слабость) и реакции в месте введения, а также не связанные с терапией нарушения со стороны сердца (обострение гипертонической болезни), проходили самостоятельно, без каких-либо лечебных мероприятий. Головная боль, сонливость, слабость, вероятно, связаны с проявлениями инфекций верхних дыхательных путей. В течение всего периода мониторинга жизненно важных показателей, оценки состояния пациентов по результатам физикального осмотра не выявлена статистически значимая отрицательная динамика исследуемых параметров. При сравнении количества пациентов с НЯ между группами не выявлены различия (p>0,05), на основании чего можно сделать вывод о сходном профиле безопасности исследуемых препаратов.
Обсуждение
Полученные результаты проведенного клинического исследования свидетельствуют о высокой эффективности комбинации флурбипрофена и цетилпиридиния хлорида при лечении пациентов с болью в горле. Так, применение изучаемого средства связано с более выраженным уменьшением боли в горле в течение 2 ч после приема препарата по сравнению с монопрепаратом цетилпиридиния хлорида. У пациентов 1-й группы отмечена более заметная динамика уменьшения гиперемии глотки. Кроме того, при анализе эффективности согласно общепринятым шкалам оценки проявления тонзиллофарингита установлена высокая эффективность изучаемой комбинации препаратов. Необходимо отметить, что сами пациенты отмечали бóльшую действенность изучаемого средства по сравнению с монокомпонентным препаратом.
Заключение
Применение лекарственного средства на основе комбинации флурбипрофена и цетилпиридиния хлорида по результатам проведенного исследования сопровождалось быстрым и выраженным снижением боли в горле и уменьшением гиперемии глотки. Эффективность комбинированного средства превосходила эффективность монокомпонентного препарата на основе цетилпиридиния хлорида. Кроме того, комбинация флурбипрофена и цетилпиридиния хлорида не приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений по сравнению с монотерапией цетилпиридинием хлоридом и характеризовалась благоприятным профилем безопасности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Гоник М.И.
Сбор и обработка материала — Галустян А.Н., Седавных И.С.
Статистический анализ данных — Галустян А.Н., Седавных И.С.
Написание текста и редактирование — Галустян А.Н., Седавных И.С.
Благодарности. Выражаем благодарность Л.В. Щегловой за участие в проведении клинического исследования.
Конфликт интересов: Гоник М.И. — сотрудник АО «Отисифарм», остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.