Число здоровых детей среди родившихся недоношенными не превышает 10—25%. Процент же тяжелых неврологических отклонений у детей, родившихся недоношенными (инвалидность с детства — детский церебральный паралич, слепота, глухота, умственная отсталость), составляет от 12 до 32%. Такой высокий процент определяется не только изначально тяжелым соматическим состоянием новорожденных, но и необходимостью назначения в 95,7% антибиотиков аминогликозидного ряда, обладающих потенциально ототоксическим действием [1]. Частота назначения амикацина недоношенным детям может доходить до 30,1%, нетилмицина (нетромицина) — до 21,3%, ванкомицина — до 14,2% [2]. Ключевым фактором в выборе противомикробной терапии в момент пребывания ребенка после родов в отделении интенсивной терапии является чувствительность микрофлоры к антибиотикам. Чаще других препаратами выбора являются гентамицин и амикацин.

Непрохождение скринингового аудиологического теста у недоношенных детей, принимавших ототоксические антибиотики, по данным различных авторов, колеблется от 8 до 22% [3, 4]. Значительный разброс в результатах может быть связан как с разницей в выборках, сроках первичного аудиологического обследования, принятых в различных стационарах мира, так и с использованием различных антибактериальных препаратов.

В литературе отсутствуют сведения о динамике слуховой функции недоношенных детей, получавших ототоксические антибиотики, по сравнению с детьми, не имеющими в анамнезе данных о приеме ототоксических антибиотиков в течение первого года жизни.

Исходя из вышеизложенного, в настоящем исследовании была поставлена цель изучения состояния слуховой функции у недоношенных детей в течение первого года жизни после приема в неонатальном периоде различных ототоксических антибиотиков.

В слепое исследование были включены 232 ребенка, проходивших лечение на втором этапе выхаживания в отделении филиала № 1 ГКБ № 24 в 2013—2015 гг. Терапия патологических состояний проводилась согласно принятым в неонатологической практике стандартам.

В зависимости от получаемого антибиотика дети были распределены в четыре группы: 1-я группа — недоношенные дети, получавшие последовательно ванкомицин и амикацин (В+А) — 76 детей; 2-я группа — недоношенные дети, получавшие последовательно ванкомицин и гентамицин (В+Г) — 74 ребенка; 3-я группа — недоношенные дети, получавшие ванкомицин (В) — 60 детей; 4-я группа — недоношенные дети, не получавших терапию ототоксическими антибиотиками (К) — 22 ребенка. В исследование не включались дети, родители которых имели тугоухость или глухоту различного генеза, дети с генетическими заболеваниями, патологией твердого и/или мягкого неба.

Применялись следующие дозировки: для амикацина у детей при рождении с массой тела менее 1200 г — 7,5 мг/кг в сутки, с массой тела 1200—2000 г — 15 мг/кг 2 раза в сутки; для гентамицина у детей с массой тела менее 1200 г — 2,5 мг/кг в сутки, с массой тела 1200—2000 г — 5 мг/кг 2 раза в сутки; для ванкомицина с массой тела менее 1200 г —15 мг/кг в сутки, с массой тела 1200—2000 г 30 мг/кг 2 раза в сутки [5].

В предыдущих исследованиях Е.С. Гарбарук [6] и Ю.С. Ишанова [7] показали зависимость состояния слуховой функции от возраста гестации в течение первого полугодия жизни недоношенного ребенка. В связи с этим все дети были распределены по срокам гестации на три подгруппы:

— подгруппа, А — дети, рожденные до 31-й недели беременности;

— подгруппа Б — дети, рожденные на 31—34-й неделях беременности;

— подгруппа В — дети, рожденные на 35—36-й неделях беременности.

Как видно из табл. 1, с

Обследование детей проводилось только после осмотра оториноларингологом, наличия тимпанограммы типа, А на частоте зондирующего тона 1000 Гц («GSI Tympstar», США). Аудиологическое обследование проводилось у всех детей в 3, 6 и 12 мес жизни методом вызванной отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения (ПИОАЭ) и регистрации коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП) на приборе Eclipse («Interacoustics», Дания). Запись ПИОАЭ осуществлялась на частотах F₂ (1, 2, 4, 6 кГц) и L₂=55 дБ. Соотношение частот F₂/F₁=1,22. В качестве стимула при регистрации КСВП использовали широкополосные акустические щелчки, предъявляемые с частотой следования 39,1 в секунду. Звуковосприятие оценивали по пороговому значению V пика КСВП. Порогом регистрации считали наименьшую интенсивность стимула (дБ УЗД), при которой визуализировался V пик. Исследование проводили в состоянии естественного сна ребенка. Методика проведения аудиологического обследования была стандартной.

При проведении ПИОАЭ ответ был получен не всегда. Результаты исследования в зависимости от возраста гестации и срока обследования представлены в табл. 2.

— для подгруппы А:

3 мес — В+Г→В→В+А; 6 мес — В→В+Г→В+А; 12 мес — В→В+Г→В+А;

— для подгруппы Б:

3мес — В+Г→В=В+А; 6 мес — В+Г→В→В+А; 12 мес — В+Г→В;

— для подгруппы В:

3 мес — В→В+Г→В+А; 6 мес — В→В+Г→В+А; 12 мес —тест прошли все.

Таким образом, наименее токсичным оказалось введение ванкомицина + амикацина.

Оценка функциональной активности улитки по показателю мощности ответа в обеих подгруппах контрольной группы (4-я) выявила увеличение этого показателя в течение первого полугодия жизни (табл. 3).

В опытных группах, как видно из табл. 3 и 4, прием антибиотиков оказывал влияние как на мощность акустического ответа улитки, так и на темп его прироста. Темп формирования (прироста) акустического ответа рассчитывался как отношение мощности ответа текущего к предыдущему, при этом исходный показатель мощности определял величину его прироста. Так, в подгруппе Б 1-й группы (ванкомицин+амикацин) в 3 мес зарегистрировано более заметное увеличение мощности ответа по сравнению с контрольной группой. В дальнейшем в этой же подгруппе произошло достоверное снижение темпа прироста и показатель мощности в 6 мес уже не отличался от контроля. И наоборот, у детей подгруппы В 3-й группы (ванкомицин) зарегистрированное по сравнению с контролем снижение мощности в 3 мес сопровождалось увеличением показателя прироста мощности в интервале от 3 до 6 мес. В связи с этим показатель мощности практически не отличался в 6 мес от показателя в группе контроля. Аналогичный результат влияния ванкомицина+гентамицина наблюдали у детей подгруппы Б, у которых снижение мощности ответа в 6 мес привело к повышению ее прироста в интервале от 6 до 12 мес. Следовательно, выявленное снижение мощности под действием антибиотиков в дальнейшем было скомпенсировано увеличением прироста амплитуды ответа.

Иная ситуация была зарегистрирована во всех группах у детей с возрастом гестации до 31-й недели (подгруппа А). В этой подгруппе мощность ответа статистически значимо не менялась в течение всего срока наблюдения и показатели коэффициента прироста были минимальными, что позволяет судить о незаконченности к 1-му году жизни формирования ответа у детей данной группы. В подгруппе Б у детей, принимавших ванкомицин+амикацин и ванкомицин+ гентамицин, прирост мощности ответа не закончился в 6 мес, а продолжался до 12 мес жизни. После приема ванкомицина прирост мощности ответа закончился, как и в контрольной группе, к 6 мес жизни. В подгруппе В во всех группах мощность ответа сформировалась уже к 6 мес жизни.

Таким образом, применяемые антибиотики могли временно затормозить естественный процесс формирования акустического ответа для подгрупп с гестационным возрастом более 31 нед и нарушали процесс формирования акустического ответа у детей с гестационным возрастом менее 31 нед. Различий в степени ототоксического воздействия в разных группах выявить не удалось.

Так как основным показателем слуховой функции является объективное определение порогов звуковосприятия, то у всех детей проводили запись КСВП и оценку слуховой функции по воспроизведению V пика (табл. 5).

Как видно из данных, приведенных в табл. 5, пороги появления V пика в контрольной группе достоверно (р=0,026) снижались до 6 мес жизни, а далее существенно не менялись. В опытных группах в основном наблюдалось отсутствие должного снижения пороговых величин. Исключение составили: в 1-й группе — дети подгруппы А, во 2-й и в 3-й группах — дети подгруппы В. Эти факты свидетельствуют о том, что вводимые антибиотики влияют на течение физиологического созревания слуховой функции. Для сравнительной оценки степени выраженности ототоксического эффекта отдельных антибиотиков были сопоставлены пороговые значения в разных группах у детей одного и того же гестационного возраста. В результате в 3 мес жизни введение только ванкомицина+гентамицина привело к достоверному повышению порогов у детей с возрастом гестации старше 35 нед. В 6 мес жизни введение каждого антибиотика в разных гестационных подгруппах сопровождалось повышением порогов. В 12 мес жизни повышение порогов было отмечено у детей подгрупп Б и В, принимавших ванкомицин+амикацин.

Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод, что применение антибиотиков в неонатальном периоде может приводить к нарушению слуховой функции в течение всего первого года жизни. К 1 году вероятность нарушения слуха возможна у детей, принимавших ванкомицин+амикацин. Наблюдаемые различия в токсичности антибиотиков по результатам ПИОАЭ и КСВП свидетельствуют о том, что мишенями разных антибиотиков могут быть разные структуры, на что необходимо обращать внимание.

Сравнительный анализ влияния раннего применения ототокcических антибиотиков по данным ПИОАЭ показал, что в годовалом возрасте наименьшие токсические проявления для всех подгрупп наблюдались после введения ванкомицина+амикацина. У детей, рожденных до 31-й недели беременности, наиболее токсичным оказалось введение ванкомицина, у детей, рожденных на 31—34-й неделях беременности — ванкомицина+гентамицина, у детей, рожденных на 35—36-й неделях беременности негативного влияния не получено.

Ранний прием антибиотиков оказывал негативное влияние как на мощность акустического ответа улитки, так и на темп его формирования. Нарастание мощности ответа, как и скорость прироста у детей группы контроля, зависело от срока гестации и стабилизировались к 6 мес жизни.

В опытных подгруппах с гестационным возрастом более 31 нед применение ототоксических антибиотиков временно тормозило естественный процесс формирования отоакустического ответа. Отмечаемое временное снижение мощности ответа в дальнейшем было скомпенсировано увеличением темпа прироста амплитуды отоакустического ответа. У детей с возрастом гестации до 31-й недели прием антибиотиков вызывал задержку формирования мощности отоакустического ответа и продолжался после 6-месячного возраста.

На основании отсутствия в опытных группах, по данным КСВП, должного снижения пороговых величин в течение первого полугодия жизни можно говорить об отрицательном влиянии раннего применения ототоксических антибиотиков на течение физиологических процессов созревания слуховой функции. Самым негативным, по данным КСВП, оказалось введение ванкомицина+амикацина, поэтому вероятно ожидать повышение порогов слуховосприятия в годовалом возрасте у детей, принимавших эту комбинацию антибиотиков.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: i-dyak@mail.ru; orcid: http://orcid.org/0000-0002-6602-1600