Ассоциация тяжелого течения респираторного папилломатоза с определенными HLA-DQ аллелями

Рецидивирующий респираторный папилломатоз (РРП) является доброкачественным новообразованием гортани, индуцированным преимущественно вирусом папилломы человека (ВПЧ) типов 6 и 11, однако встречаются и типы 16, 18 [1, 2].

За рубежом предложено разделять рецидивирующий папилломатоз гортани на «агрессивный» и «неагрессивный». Папилломатоз гортани определяется как агрессивный у пациентов, которым проведено 10 и более операций по удалению папиллом или более 3 операций в год, или при распространении процесса на подголосовой отдел гортани [3].

Считается, что дети с папилломатозом гортани (ПГ) инфицируются вирусом папилломы человека от матери. Существует предположение о трех путях передачи инфекции:

1. Периконцептуальная передача (с помощью зараженного сперматозоида). Выявлено наличие ДНК ВПЧ в сперматозоидах у 8-64% здоровых мужчин [4].

2. Перинатальный путь (в течение беременности). В амниотической жидкости и пуповинной крови распространенность ВПЧ варьирует от 15 до 65% и от 0 до 13,5% соответственно [5].

3. Перинатальная передача (во время и сразу после родов). R. Rombaldi и соавт. [6] обнаружили, что перинатальная передача ДНК ВПЧ от матери к плоду происходит в 24,5% во время прохождения ребенка по родовым путям.

Однако инфицирование ребенка вскоре после рождения, если его мать не является носителем ВПЧ, возможна через поцелуи отца, братьев, сестер и через инфицированные игрушки [5].

Несмотря на высокую частоту инфицирования ВПЧ, папилломатоз дыхательных путей развивается не у всех. Частота встречаемости ПГ в популяции - 2 на 100 000 среди взрослых и 4 на 100 000 среди детей, причем в случаях папилломатоза взрослых несколько чаще болеют мужчины, а среди детей склонность к нему у обоих полов одинакова [7].

Таким образом, присутствия специфического вируса недостаточно для возникновения П.Г. Для развития заболевания необходимы механизмы «активации» вируса.

Известно, что клеточный иммунитет играет важную роль в контроле ВПЧ-опосредованных заболеваний. Т-клетки распознают белки на поверхности вируса в соответствии со специфической последовательностью малых пептидов, представленной HLA-системой (Human Leukocyte Antigens - антигены человека).

HLA - главный комплекс генов тканевой (гисто-) совместимости человека (cиноним: MHC - major histocompatibility complex) компактно расположен на 6-й хромосоме человека.

Существует два класса HLA-системы. К первому классу относят молекулы типов HLA-A, -B, -C, которые находятся на поверхности любых клеток. Ко второму классу относят молекулы HLA-DQ, -DP, -DR. Антигены второго класса находятся на клетках иммунной системы (лимфоциты и макрофаги) и участвуют в активации иммунитета. HLA-типирование проводят для оценки риска развития ряда заболеваний, связанных с известной генетической предрасположенностью, например артрит, сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит.

Поскольку гены HLA II класса отличаются генетическим полиморфизмом, предполагают, что иммунологическая чувствительность к инфекции ВПЧ генетически предопределена. Ген DQ регулирует антиген-специфическое подавление или активацию Т-хелперов или Т-супресоров.

Цель - определить полиморфизм генов HLADQA1 и DQB1 у больных с РРП.

В исследовании участвовали 21 человек с РРП без злокачественной трансформации, из них 6 мужчин и 15 женщин в возрасте от 18 до 47 лет (17 человек с ювенильной формой и 4 - со взрослой формой РРП).

У 7 человек заболевание протекало в «агрессивной форме», с частыми оперативными вмешательствами, большой распространенностью процесса в над- и подголосовом отделах гортани. У остальных 14 человек заболевание РРП имело «неагрессивное» течение.

У всех больных ткань папиллом исследовалась на наличие ВПЧ путем полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью специфических праймеров. Все пациенты были ВПЧ-позитивными.

Типирование генов DQA1 и DQB1 гистосовместимости человека (HLA) II класса у всех обследованных проводили методом мультипраймерной ПЦР. Исследование генетических полиморфизмов HLA-DQA1 (8 полиморфизмов: 0101, 0102, 0103, 0201, 0301, 0401, 0501, 0601), HLA-DQB1 (12 полиморфизмов: 0201, 0301, 0302, 0303, 0304, 0305, 0401/2, 0501, 0502/4, 0503, 0601, 0602−8) осуществляли с применением коммерческих наборов для HLA-типирования фирмы «ДНК-технология» (Москва).

В популяции могут наблюдаться 34 гаплотипа в локусах одной хромосомы при сочетании различных аллелей DQA1 и DQB1. У обследованных больных с РРП встречались с разной частотой только 7 гаплотипов, расположенных на двух хромосомах (см. таблицу). У 21 пациента были проанализированы 42 гаплотипа молекул DQ в системе HLA на 6-й хромосоме.

Обращает на себя внимание, что у больных с РРП наиболее часто встречаемыми гаплотипами были DQ 7,5, кодируемый аллелями DQA1 *0505 и DQB1 *0301, и DQ 2.5, кодируемый аллелями DQA1 *0501 и DQB1 *0201, которые наблюдались в 57,1 и 52,4% соответственно. В предыдущих наших исследованиях аллель DQB1 *0301 у больных РРП наблюдалась чаще (в 77,8%), что, возможно, было связано с тяжелым течением заболевания у первых обследованных пациентов [8]. В работе E. Song и соавт. [9] было показано, что наличие у пациентов с РРП аллели DQB1 *0301 в значительной степени предрасполагало к тяжелому течению заболевания. V. Bonagura и соавт. [10] при РРП в популяции кавказцев выявили ассоциацию HLA-DQB1 *0201 и DQB1 *0202 аллелей с более тяжелым течением болезни, предполагая, что эти аллели могут регулировать тяжесть заболевания [10, 11]. В нашем исследовании не все носители аллелей HLA-DQB1 *0201 и DQB1 *0202 были с тяжелым течением заболевания [12].

При анализе генетических полиморфизмов HLA-DQA1 и HLA-DQB1 у пациентов с РРП, протекающем в «агрессивной» форме, было выявлено, что у всех больных наблюдалась комбинация двух одинаковых гаплотипов DQ 2,5 и DQ 7,5, которые кодируются аллелями DQA1 *0502, DQB1*0201 и DQA1 *0505, DQB1 *0301. Эта комбинация гаплотипов у лиц с «неагрессивной» формой РРП отсутствовала.

Все больные с «агрессивным» течением заболевания были с ювенильной формой РРП, манифестация которого произошла в период от 3 до 9 лет. В данной группе были 6 женщин и 1 мужчина. Больные не были носителями трахеостомы, но у 3 пациентов количество операций по удалению папиллом гортани составляло от 23 до 30, в зрелом возрасте частота таких вмешательств на гортани уменьшилась до 1 раза в год. У данной группы пациентов в тканях папиллом обнаруживался 6/11 тип ВПЧ. У 4 пациентов количество перенесенных операций превышало 100, все эти больные были трахеотомированы в детстве, а попытки их декануляции не увенчались успехом. В зрелом возрасте частота оперативных вмешательств у данных больных составляла от 2 до 3 раз в год. В тканях папиллом у данной группы пациентов помимо 6/11 типов ВПЧ обнаруживался тип 16 ВПЧ, что, возможно, усугубляло течение заболевания. Всего носителями ВПЧ 16-го типа были 6 из 21 больного с РРП. У 2 наблюдаемых больных наличие ВПЧ 16-го типа без комбинации гаплотипов DQ 2,5 и DQ 7,5 не приводило к «агрессивному» течению заболевания.

Таким образом, при выявлении гаплотипов DQ 2,5 и DQ 7,5 у больных с РРП может прогнозироваться «агрессивное» течение заболевания. Однако на тяжесть его течения оказывало влияние и носительство ВПЧ 16-го типа в комбинации с данными гаплотипами.

Известно, что повышенный риск рака шейки матки (при обнаружении ВПЧ 16-го типа) связан с гаплотипом DQ 7,5, кодируемым аллелями DQA1 *0505, DQB1 *0301 [13].

Возможно, гаплотип DQ 7,5 HLA-системы, выявленный при раке шейки матки и папилломатозе гортани, является одним из механизмов «активации» вирус-индуцированных заболеваний.

Понимание механизмов, с помощью которых HLA-DQ-гаплотипы могут моделировать тяжесть болезни, дает важную информацию, необходимую для оптимизации профилактической и лечебной тактики при вирус-индуцированных заболеваниях.

Конфликт интересов отсутствует.