В настоящее время вирусным инфекциям придается особое значение в связи с их широким распространением, а также опасностью негативного воздействия на развитие плода, исход беременности и последуюшее здоровье ребенка [1, 2].
Особую актуальность проблема ларингеальной, оральной и генитальной папилломавирусной инфекции у детей приобрела в последнее десятилетие в связи с увеличением числа инфицированных взрослых. Передача вирусов папилломы человека (ВПЧ) возможна при генитальных контактах (непосредственно во время коитуса), контактах кожа-к-коже, мануально-генитальных контактах, орально и анально-генитальных, а также вертикально и горизонтально от инфицированной матери ребенку [3, 4]. Однозначно определить путь передачи инфекции в каждом конкретном случае крайне затруднительно. О.А. Биткина с соавторами считают, что вирус способен сохранять жизнеспособность даже на поверхности бытовых объектов, что не исключает его передачу подобным образом [5].
Предполагается, что в возрасте до 24 мес основным путем передачи ВПЧ-инфекции является интранатальное инфицирование во время прохождения ребенка через естественные родовые пути. В возрасте старше 2 лет вероятны как вертикальный путь передачи от матери плоду, но с более длительным инкубационным периодом, так и горизонтальный — от родителей или других членов семьи. Для детей в возрасте старше 8 лет, особенно с сочетанным поражением аногенитальной зоны и орально-ларингеальными папилломами, необходимо предусматривать вероятность сексуальной агрессии как одного из путей передачи ВПЧ-инфекции [6].
Российские оториноларингологи считают, что в инфицировании детей все же преобладает вертикальный путь передачи [7—10]. Однако на сегодняшний день нет достоверной информации, как часто перинатальная ВПЧ-инфекция прогрессирует у детей до развития клинических признаков ларингеальных или оральных поражений. При наличии у матерей цервикальной ВПЧ-инфекции у 4—87% новорожденных определяется ДНК ВПЧ в соскобах из полости рта [6, 11]. По результатам провеленных исследований, вирус обнаружен в амниотических водах у 15,4—23,1% беременных, а также в назофарингеальных смывах новорожденных [12—16]. Исследование, проведенное R. Rombaldi и соавт., было направлено на изучение вероятности трансплацентарной передачи папилломавирусов от матери плоду. В 23,3% соскобов из материнской и плодовых поверхностей плаценты вирусы были верифицированы, однако с учетом того, что все дети были рождены через естественные родовые пути и плацента проходила через родовой канал, не исключено контактное инфицирование плаценты. Поэтому результаты этого исследования не являются убедительным доказательством гематогенной трансмиссии ВПЧ-инфекции [цит. по 16, 17]. Некоторые авторы отмечают, что ДНК ВПЧ не определяется в ворсинах хориона [13, 18—20]. По мнению зарубежных исследователей, ВПЧ может передаваться в антенатальном периоде и кесарево сечение полностью не защищает новорожденных от вертикальной передачи вируса [16, 21]. В исследовании C. Tseng и соавт. [22] различия в частоте инфицирования детей, рожденных через естественные родовые пути и путем операции кесарева сечения, были статистически значимыми и составили 51,4 и 27,3% соответствснно. Это позволило сделать вывод, что вероятность инфицирования папилломавирусами выше у детей, рожденных через естественные родовые пути, чем оперативным путем.
По нашим данным, кумулятивная частота трансмиссии вируса папилломы человека от матери к ребенку во время беременности и родов составила 53,3%, причем при родах через естественные родовые пути данный показатель достигал 64,5%. Также было выявлено, что факторами высокого риска вертикальной трансмиссии ВПЧ-инфекции являются роды через естественные пути (р=0,0002), наличие нескольких генотипов (р=0,01) и высокая вирусная нагрузка в половых путях матери (р=0,003). Уровни вирусной нагрузки, выше которых возрастает риск вертикальной передачи, составили 4,8 lg на 100 000 клеток при родах через естественные родовые пути и 4,84 lg на 100 000 клеток независимо от метода родоразрешения [23].
Дискутабельным и малоизученным остается вопрос о возможности передачи ВПЧ через материнское молоко. По данным К. Yoshida и соавт. [24], ВПЧ в грудном молоке был обнаружен в 2 из 80 образцов (2,5%), однако в ротовой полости детей, получавших это молоко, он не был выявлен ни у одного ребенка. Результаты исследования подтверждают лишь возможность передачи ВПЧ-инфекции через материнское молоко. Однако возникает другой вопрос: каким образом вирус попадает в грудное молоко? Известно, что в состав последнего входят как эпителиальные клетки, так и клетки иммунной системы. Согласно общепринятому мнению, ВПЧ поражает эпителиальные клетки и размножается на участках перехода на кожу или слизистые оболочки, не приводя к виремии. Возможная подсказка лежит в исследовании de Villiers с соавт. [27], в котором ВПЧ был обнаружен в образцах рака молочных протоков соска, а эти опухоли имели типичные гистологические признаки ВПЧ-индуцированных опухолей человека. Данное исследование подтверждает точку зрения о патогенном механизме передачи ВПЧ ретроградным способом через сосок, ареолы, млечные каналы во время сексуального контакта.
Важным вопросом, находящимся в поле зрения ученых, является частота персистенции ВПЧ-инфекции, приобретенной в антенатальном и интранатальном периодах от матери, а также оценка роли отца и других членов семьи в инфицировании ребенка. Когортное исследование, проведенное финскими исследователями, продемонстрировало, что в 29% случаев ВПЧ-инфекция была выявлена у всех членов семьи (отец, мать и ребенок), в 26% случаев выявлены папилломавирусы у матери и ребенка, в 11% — позитивными оказались отец и ребенок и в 8% случаев папилломавирусы выявлены только у ребенка. Генитальная папилломавирусная инфекция у родителей определялась в 13—25% случаев, оральная — варьировала от 8 до 34%. У новорожденных детей ДНК ВПЧ выявляли в 15% в генитальной области, в 10% — в полости рта сразу после родов. Рост инфицирования достигал пика 18 и 22% соответственно к 6 мес, тогда как к 24 мес наблюдалось снижение инфицирования до 10%. Таким образом, генитальная ВПЧ-инфекция у матери является фактором риска для оральной и ларингеальной локализации папиллом у новорожденных детей, в то время как оральная локализация инфекции у матери является фактором риска для генитальной ВПЧ-инфекции у детей в возрасте от 0 до 6 мес. Возраст 6 мес в данном исследовании оказался критическим для приобретения или элиминации ВПЧ-инфекции. Этот возрастной период для детей является особенным, так как собственная иммунная система еще не созрела, а циркулирующие материнские антитела уже исчезли [6, 25]. Выявление механизмов передачи ВПЧ между членами семьи представляет большой интерес, но в настоящее время не получено однозначных ответов на этот вопрос [6, 11, 26]. В обсуждаемом исследовании ВПЧ-статус периодически определялся в соскобах из клинически неизмененной слизистой оболочки полости рта в течение 2 лет. Уровень длительной персистенции ВПЧ варьировал от 10 до 67%: у матерей — 8—34%, у отцов — 14—29% [6, 26]. Оральная резервация вирусов у матери и отца может быть потенциальным ресурсом для передачи ВПЧ детям, так же как и очаги генитальной папилломавирусной инфекции [6, 25].
В исследовании, проводимом нами, частота персистенции ВПЧ в ротоглотке детей, рожденных от матерей с генитальной папилломавирусной инфекцией, в возрасте 6 мес составила 12% (12/100), в возрасте 12 мес — 4,2% (2/48). У одного инфицированного ребенка был диагностирован ювенильный респираторный папилломатоз (ЮРП), у остальных детей клинических проявлений заболевания не установлено. Необходимо отметить, что более чем у половины инфицированных детей в возрасте 6 мес при их рождении вирус в аспиратах из верхних дыхательных путей не выявлен. Данный факт подтверждает значимость роли постнатального инфицирования.
Частота инфицированности верхних дыхательных путей ВПЧ у детей остается недостаточно изученной, на что указывают данные литературы по этому вопросу. По данным D. Velyvyte и соавт. [27], ДНК ВПЧ обнаружена в 23,1% биоптатов миндалин у лиц без клинических признаков респираторного папилломатоза, по данным D. Chen [28] — в 6,1% биоптатов. В исследовании J. Szvdlowski и соавт. [29], обследовавших соскобы из слизистой оболочки глотки 201 здорового ребенка в возрасте от 3 до 10 лет, ВПЧ диагностировали в 28,8% наблюдений, тогда как К. Ribeiro и соавт. [30] при ПЦР-исследовании биоптатов удаленных миндалин 100 детей в возрасте от 2 до 13 лет ни в одном случае папилломавирусы не обнаружили. Ю.Л. Солдатский и соавт. [31] выявили ДНК ВПЧ различных типов в соскобе слизистой оболочки задней стенки глотки и в биоптате глоточной и/или небных миндалин у 42,1% детей без клинических признаков ювенильного респираторного папилломатоза. Научно доказано, что одного присутствия вируса недостаточно для развития болезни, так как он длительно может персистировать в латентной форме [10].
Как правило, провоцирующим фактором в развитии клинических проявлений ЮРП могут быть иммуносупрессирующие воздействия или состояния физиологического иммунодефицита: сопутствующая вирусно-бактериальная инфекция, травма, стрессовая ситуация, беременность, способствующие реактивации ВПЧ и трансформации латентной инфекции в манифестную [32].
Распространенность респираторного папилломатоза (РП) в различных странах остается недостаточно изученной. При исследовании данной патологии в Дании (охвачено осмотром около 50% населения) установлено, что частота папилломатоза гортани составляет 3,84 наблюдения на 100 000 населения в целом; у детей — 3,62, взрослых — 3,94 на 100 000 [32, 33]. В США ежегодно регистрируют около 2500 новых случаев РП у детей (0,6—4,3 на 100 000) и 3600 случаев у взрослых (1,6—3,8 на 100 000) [32, 34]. Причем с 1979 по 2009 г. частота новых случаев возросла с 0,4 до 3,21 на 100 000 среди лиц государственного медобслуживания и 1,98 на 100 000 среди частного [35]. Отечественная статистика данными о частоте распространенности РП не располагает. Согласно данным белорусских исследователей, частота новых случаев ЮРП в Республике Беларусь за последнее десятилетие возросла в несколько раз, причем большинство из пациентов неоднократно проходят стационарное лечение (в течение года — от 2 до 7 раз) [36].
Папилломатозом гортани лица обоих полов страдают с одинаковой частотой. РП может возникать как в детском, так и во взрослом возрасте: в литературе приводятся сведения о врожденном папилломатозе гортани [36] и о возникновении заболевания в возрасте 84 лет [31, 33]. По данным Ю.Л. Солдатского и соавт. [31], более чем у 75% больных симптомы возникают до 5-летнего возраста, а пик заболеваемости приходится на детей первого (22,8%) и второго (23,6%) годов жизни.
В настоящее время существуют работы, посвященные связи риска развития папилломатоза гортани у детей с особенностями материнских факторов. В исследовании K. Shah и соавт. [37] показано, что для детей с ЮРП характерна триада таких материнских факторов, как первые вагинальные роды и возраст матери до 20 лет. В. Wiatrak и соавт. [38] отмечают низкую частоту заболеваемости папилломатозом гортани у детей, рожденных путем операции кесарева сечения. В нескольких зарубежных исследованиях продемонстрировано, что до 60% матерей детей, больных ЮРП, имели генитальные папилломы, а по данным M. Silvergberg и соавт. [39], наличие генитальных папиллом у женщин во время беременности повышает риск развития РП у рожденных ими детей в 200 раз. Таким образом, вышеперечисленные исследования также подтверждают теорию о роли перинатальной передачи вируса в развитии ЮРП.
Имеется мнение, что активации вируса и развитию РП у ребенка может способствовать дисфункция иммунной системы [7, 8, 12, 40]. Однако полностью механизм активации ВПЧ до настоящего времени не изучен, хотя известно, что важную роль в этом процессе играет клеточное звено иммунитета. Отмечено снижение абсолютного числа Т- и В-лимфоцитов, уменьшение процентного содержания Т-лимфоцитов (в основном за счет Т-супрессоров) при одновременном увеличении относительного содержания В-лимфоцитов [32, 41]. Изменения со стороны факторов гуморального иммунитета наиболее выражены у детей с распространенной формой заболевания: у больных в возрасте до 6 лет отмечается снижение уровня IgG и IgA, а у пациентов старшего возраста наряду со снижением IgG выявлено повышение уровня IgM [42].
Учитывая важную роль иммунной системы, многие авторы придают значение генетическим и иммунологическим факторам риска как в развитии РП, так и в определении прогноза тяжести заболевания. В исследовании, включающем 2296 случаев ЮРП, факторами риска развития данной патологии были наличие конкретных аллелей человеческого лейкоцитарного антигена II и иммунные факторы ответа, а предикторами тяжести заболевания — 11-й генотип вируса и более молодой возраст дебюта ЮРП. Однако многие авторы сходятся на том, что только фактор наличия генитальных кондилом у матерей всегда связан с развитием папилломатоза гортани у детей. Все изучаемые генетические и иммунологические факторы, лежащие в основе развития и клинического течения ЮРП, являются трудно управляемыми, поэтому предотвращение развития папилломатоза наружных половых органов у женщин детородного возраста может снизить риск развития этого тяжелого заболевания у рожденных ими детей [43].
Существует предположение, что иммунизация квадривалентной вакциной беременной женщины, которая имеет кондиломы или ВПЧ 6 и 11, приведет к выработке высокой концентрации нейтрализующих антител к вышеперечисленным генотипам, и эти антитела, переданные новорожденному, скорее всего будут защищать ребенка против развития ЮРП. Однако из-за низкой заболеваемости в группе риска детей довольно проблематично проверить эффективность материнской иммунизации для профилактики ЮРП [44]. Кроме того, несмотря на отсутствие данных, свидетельствующих о нежелательных воздействиях на беременность или на плод, адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения вакцины во время гестации не проводилось, что может стать еще одним препятствием для использования данного метода у беременных пациенток.
Другим открытым вопросом в отношении персистенции папилломавирусов в верхних дыхательных путях является значение генотипа. По мнению подавляющего большинства ученых, основное этиологическое значение имеет инфицирование низкоонкогенными 6-м и 11-м генотипами вируса. Однако, учитывая широкое распространение других генотипов, в том числе и высокоонкогенных, не изучено, насколько опасна персистенция данных вирусов, имеющих доказанный высокий канцерогенный потенциал, в отношении не только ЮРП, но и онкологических заболеваний рото- и гортаноглотки у детей.
Несмотря на невысокую частоту ЮРП, рассматриваемая проблема имеет огромные масштабы физического, психологического и экономического бремени, что подтверждают следующие цифры. По данным канадских ученых, 243 пациента с ЮРП для контроля симптомов заболевания были подвержены 3021 хирургической процедуре. Кроме того, инвазивный характер ЮРП имеет сложные последствия для здоровья и благополучия детей, а также их семей. Родители часто имеют труднопреодолимое чувство вины, а дети, как правило, становятся жертвами грубых комментариев и физических посягательств со стороны других детей [35].
Таким образом, приведенные в обзоре литературы сведения указывают, что, несмотря на доказанную этиологическую причастность 6-го и 11-го генотипов ВПЧ к возникновению ЮРП, патогенетические механизмы развития указанного патологического процесса изучены недостаточно. В связи с этим установленные дополнительные сведения и знания о повышенном риске развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний верхних дыхательных путей у детей, рожденных от женщин с генитальной папилломавирусной инфекцией, требуют активного взаимодействия специалистов различного профиля, что является основанием для более полноценного выявления, лечения и профилактики указанной патологии у различных категорий пациентов.